✖


Jump to content

Эндорфины

Чтобы узнать о других значениях, см. Эндорфины (значения) .

Химическая структура эндорфина
Физическая активность и физические упражнения высвобождают больше всего эндорфинов.
Какао-порошок помогает большинству съедобных веществ вырабатывать эндорфины в организме человека.

Эндорфины (полученные из эндогенного морфина ) [1] [2] [3] — это пептиды, вырабатываемые в мозге, которые блокируют восприятие боли и повышают чувство благополучия. Они производятся и хранятся в гипофизе головного мозга. Эндорфины — это эндогенные обезболивающие, которые часто вырабатываются в мозге и мозговом веществе надпочечников во время физических упражнений или оргазма и подавляют боль, мышечные спазмы и снимают стресс. [4] [5] [6] [7]

История

[ редактировать ]

Опиоидные пептиды в мозге были впервые обнаружены в 1973 году исследователями из Абердинского университета Джоном Хьюзом и Гансом Костерлицем . Они выделили « энкефалины » (от греческого εγκέφαλος , головной мозг ) из свиньи мозга , идентифицированные как мет-энкефалин и лей-энкефалин. [8] [9] [10] [11] Это произошло после открытия рецептора, который, как предполагалось, оказывает обезболивающее обезболивающее действие морфина и других опиоидов, что привело Костерлица и Хьюза к открытию эндогенных опиоидных лигандов. [11] Исследования в это время были сосредоточены на поиске обезболивающего, которое не вызывало бы привыкания или риска передозировки, как морфин . [11] [12]

Раби Симантов и Соломон Х. Снайдер выделили морфиноподобные пептиды из мозга теленка . [13] Эрик Дж. Саймон , независимо открывший опиоидные рецепторы, позже назвал эти пептиды эндорфинами. [14] По сути, этот термин приписывался любому пептиду, демонстрирующему морфиноподобную активность. [15] В 1976 году Чо Хао Ли и Дэвид Чунг зарегистрировали последовательности α-, β- и γ-эндорфина, выделенные из гипофиза верблюда, на предмет их опиоидной активности. [16] [17] Ли определил, что β-эндорфин оказывает сильное обезболивающее действие. [18] Вильгельм Фельдберг и Дерек Джордж Смит в 1977 году подтвердили это, обнаружив, что β-эндорфин более эффективен, чем морфин. Они также подтвердили, что его эффекты были устранены налоксоном , антагонистом опиоидов . [19]

Впоследствии исследования провели различие между энкефалинами, эндорфинами и эндогенно вырабатываемым морфином. [20] [21] который не является пептидом . Опиоидные пептиды классифицируются на основе их пропептида-предшественника: все эндорфины синтезируются из предшественника проопиомеланокортина (POMC), кодируемого проэнкефалином А, и динорфинов, кодируемых прединорфином. [12] [22]

Этимология

[ редактировать ]

Слово эндорфин происходит от ἔνδον / греческого : éndon, означающего «внутри» ( эндогенный , ἐνδογενής / греческого : эндогенес , «исходящий изнутри»), а морфин — от Морфея ( древнегреческого : Μορφεύς , латинизированного : Морфей ), бога сны в греческой мифологии. Таким образом, эндорфин — это сокращение от «эндо(генный) (мо)рфин» (морфин — старое написание морфина).

Типы

[ редактировать ]

Класс эндорфинов состоит из трех эндогенных опиоидных пептидов: α-эндорфина , β-эндорфина и γ-эндорфина . [23] Все эндорфины синтезируются из белка-предшественника, проопиомеланокортина, и все они содержат мотив Met-энкефалин на своем N-конце: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met. [12] α-эндорфин и γ-эндорфин образуются в результате протеолитического расщепления β-эндорфина между остатками Thr(16)-Leu(17) и Leu(17)-Phe(18) соответственно. [24] α-эндорфин имеет самую короткую последовательность, а β-эндорфин имеет самую длинную последовательность.

α-эндорфин и γ-эндорфин в основном обнаруживаются в передней и промежуточной доле гипофиза. [25] Хотя β-эндорфин изучается на предмет его опиоидной активности, α-эндорфин и γ-эндорфин не обладают сродством к опиатным рецепторам и, следовательно, не влияют на организм так же, как β-эндорфин. Некоторые исследования охарактеризовали активность альфа-эндорфина как сходную с активностью психостимуляторов, а активность γ-эндорфина с активностью нейролептиков отдельно. [25]

Имя Последовательность Ссылка
α-эндорфин Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-OH [26] [12]
β-эндорфин Тир-Гли-Гли-Фе-Мет-Тр-Сер-Глу-Лис-Сер-Глн-Тр-Про-Лей-Вал-Тр-Лей-Фе-Лис-Асн-Ала-Иле-Иле-Лис-Асн- Ала-Тир-Лис-Лис-Гли-Глю [27] [28]
γ-эндорфин Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH [26] [12]

Синтез

[ редактировать ]

Предшественники эндорфинов производятся в основном в гипофизе . [29] [30] [31] Все три типа эндорфинов являются фрагментами белка-предшественника проопиомеланокортина (POMC). В транс-сети Гольджи POMC связывается с мембраносвязанным белком карбоксипептидазой E (CPE). [32] CPE облегчает транспорт POMC в незрелые почкующиеся везикулы. [33] У млекопитающих пропептид конвертаза 1 (PC1) расщепляет ПОМК на адренокортикотропин (АКТГ) и бета-липотропин (β-ЛФГ). [32] β-ЛПГ, гормон гипофиза с небольшой опиатной активностью, затем постоянно фрагментируется на различные пептиды, включая α-эндорфин, β-эндорфин и γ-эндорфин. [28] [34] [35] Пептидная конвертаза 2 (PC2) отвечает за расщепление β-ЛФГ на β-эндорфин и γ-липотропин. [12] Образование α-эндорфина и γ-эндорфина происходит в результате протеолитического расщепления β-эндорфина. [24]

Регулирование

[ редактировать ]

норадреналин Было показано, что увеличивает выработку эндорфинов в воспалительных тканях, что приводит к обезболивающему эффекту ; [36] Считается, что стимуляция симпатических нервов электроакупунктурой является причиной ее обезболивающего эффекта. [37]

Механизм действия

[ редактировать ]

Эндорфины высвобождаются гипофизом, обычно в ответ на боль, и могут действовать как на центральную нервную систему (ЦНС), так и на периферическую нервную систему (ПНС). В ПНС β-эндорфин является основным эндорфином, выделяемым гипофизом . Эндорфины ингибируют передачу болевых сигналов, связываясь с мю-рецепторами периферических нервов, которые блокируют высвобождение ими нейромедиатора вещества Р. Механизм в ЦНС аналогичен, но работает путем блокирования другого нейромедиатора: гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). В свою очередь, ингибирование ГАМК увеличивает выработку и высвобождение дофамина — нейромедиатора, связанного с обучением с вознаграждением. [27] [38]

Функции

[ редактировать ]

Эндорфины играют важную роль в тормозной реакции организма на боль. Исследования показали, что медитация тренированных людей может быть использована для запуска выброса эндорфина. [39] [ не удалось пройти проверку ] Смех также может стимулировать выработку эндорфина и повышать болевой порог . [40]

Выработку эндорфина можно запустить с помощью энергичных аэробных упражнений . Предполагается, что высвобождение β-эндорфина способствует явлению, известному как « кайф бегуна ». [41] [42] Однако несколько исследований подтвердили гипотезу о том, что эйфория бегуна обусловлена ​​выбросом эндоканнабиноидов, а не эндорфинов. [43] Эндорфины могут способствовать положительному эффекту физических упражнений при тревоге и депрессии . [44] Тот же феномен может также играть роль в зависимости от физических упражнений . Регулярные интенсивные физические упражнения могут привести к тому, что мозг подавляет выработку эндорфинов в периоды отдыха для поддержания гомеостаза , заставляя человека тренироваться более интенсивно, чтобы получить то же ощущение. [45]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Стефано Г.Б., Птачек Р., Кужелова Х., Крем Р.М. (1515). «Эндогенный морфин: современный обзор 2011 г.» (PDF) . Фолиа биологическая . 58 (2): 49–56. ПМИД   22578954 . Положительное эволюционное давление, по-видимому, сохранило способность синтезировать химически аутентичный морфин, хотя и в гомеопатических концентрациях, во всех типах животных. ... Очевидно, случайное обнаружение чувствительного к опиатным алкалоидам и нечувствительного к опиоидным пептидам подтипа опиатных рецепторов ц3, экспрессируемого иммуноцитами беспозвоночных, моноцитами крови человека, клеточными линиями макрофагов и гранулоцитами крови человека, предоставило убедительные доказательства автономной роли эндогенных морфин как биологически важная клеточная сигнальная молекула (Stefano et al., 1993; Cruciani et al., 1994; Stefano and Scharrer, 1994; Makman et al., 1995). ... Лейкоциты человека обладают способностью производить и выделять морфин.
  2. ^ «Мю-рецептор» . Руководство IUPHAR/BPS по ФАРМАКОЛОГИИ . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. 15 марта 2017 года . Проверено 28 декабря 2017 г. Комментарии: β-эндорфин является наиболее эффективным эндогенным лигандом... Морфин возникает эндогенно.
  3. ^ Поакнапо С., Шмидт Дж., Брандш М., Дрегер Б., Зенк М.Х. (сентябрь 2004 г.). «Эндогенное образование морфина в клетках человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (39): 14091–14096. Бибкод : 2004PNAS..10114091P . дои : 10.1073/pnas.0405430101 . ПМК   521124 . ПМИД   15383669 .
  4. ^ Пилоцци А., Карро С., Хуан Х (декабрь 2020 г.). «Роль β-эндорфина в стрессе, поведении, нейровоспалении и энергетическом метаболизме мозга» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (1): 338. doi : 10.3390/ijms22010338 . ПМЦ   7796446 . ПМИД   33396962 .
  5. ^ Хоулетт Т.А., Томлин С., Нгафунг Л., Рис Л.Х., Буллен Б.А., Скринар Г.С., МакАртур Дж.В. (июнь 1984 г.). «Высвобождение бета-эндорфина и мет-энкефалина во время тренировки у нормальных женщин: реакция на тренировку» . Британский медицинский журнал . 288 (6435): 1950–1952. дои : 10.1136/bmj.288.6435.1950 . ПМЦ   1442192 . ПМИД   6329401 .
  6. ^ Гольдфарб А.Х., Джамуртас А.З. (июль 1997 г.). «Реакция бета-эндорфина на физические упражнения. Обновление». Спортивная медицина . 24 (1): 8–16. дои : 10.2165/00007256-199724010-00002 . ПМИД   9257407 . S2CID   72824962 .
  7. ^ «Эндорфины: что это такое и как их повысить» . Кливлендская клиника . Проверено 25 марта 2023 г.
  8. ^ «Открыта роль эндорфинов» . PBS Online: Научная одиссея: люди и открытия . Система общественного вещания. 1 января 1998 года . Проверено 15 октября 2008 г.
  9. ^ Хьюз Дж., Смит Т.В., Костерлиц Х.В., Фотергилл Л.А., Морган Б.А., Моррис Х.Р. (декабрь 1975 г.). «Идентификация двух родственных пентапептидов головного мозга с мощной активностью агонистов опиатов». Природа . 258 (5536): 577–580. Бибкод : 1975Natur.258..577H . дои : 10.1038/258577a0 . ПМИД   1207728 . S2CID   95411 .
  10. ^ Березнюк И., Фрикер Л.Д. (2011). «Эндогенные опиоиды». В Пастернак Г.В. (ред.). Опиатные рецепторы . Рецепторы. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. стр. 93–120. дои : 10.1007/978-1-60761-993-2_5 . ISBN  978-1-60761-993-2 .
  11. ^ Jump up to: а б с Корбетт А.Д., Хендерсон Дж., Макнайт А.Т., Патерсон С.Дж. (январь 2006 г.). «75 лет исследований опиоидов: захватывающие, но тщетные поиски Святого Грааля» . Британский журнал фармакологии . 147 (Приложение 1): С153–С162. дои : 10.1038/sj.bjp.0706435 . ПМЦ   1760732 . ПМИД   16402099 .
  12. ^ Jump up to: а б с д и ж Первс Д., Фицпатрик Д., Августин Дж.Дж. (2018). Нейронаука (6-е изд.). Нью-Йорк: Сандерленд. ISBN  9781605353807 . OCLC   990257568 .
  13. ^ Симантов Р., Снайдер Ш. (июль 1976 г.). «Морфиноподобные пептиды в мозге млекопитающих: выделение, выяснение структуры и взаимодействие с опиатным рецептором» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (7): 2515–2519. Бибкод : 1976PNAS...73.2515S . дои : 10.1073/pnas.73.7.2515 . ПМК   430630 . ПМИД   1065904 .
  14. ^ Гольдштейн А., Лоури П.Дж. (сентябрь 1975 г.). «Влияние опиатного антагониста налоксона на температуру тела у крыс». Науки о жизни . 17 (6): 927–931. дои : 10.1016/0024-3205(75)90445-2 . ПМИД   1195988 .
  15. ^ Маклафлин П.Дж., Загон И.С. (2013). «Опиоидные пептиды, полученные из ПОМК». Справочник биологически активных пептидов . Эльзевир. стр. 1592–1595. дои : 10.1016/b978-0-12-385095-9.00217-7 . ISBN  978-0-12-385095-9 .
  16. ^ Ли Ч., Чунг Д. (апрель 1976 г.). «Выделение и структура унтриаконтапептида с опиатной активностью из гипофиза верблюда» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (4): 1145–1148. Бибкод : 1976PNAS...73.1145L . дои : 10.1073/pnas.73.4.1145 . ПМК   430217 . ПМИД   1063395 .
  17. ^ Смит Д.Г. (май 2016 г.). «60 ЛЕТ POMC: Липотропин и бета-эндорфин: перспектива» . Журнал молекулярной эндокринологии . 56 (4): Т13–Т25. дои : 10.1530/JME-16-0033 . ПМИД   26903509 .
  18. ^ Ло Х.Х., Ценг Л.Ф., Вэй Э, Ли Ч. (август 1976 г.). «Бета-эндорфин является сильным анальгетиком» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (8): 2895–2898. Бибкод : 1976PNAS...73.2895L . дои : 10.1073/pnas.73.8.2895 . ПМК   430793 . ПМИД   8780 .
  19. ^ Фельдберг В., Смит Д.Г. (июль 1977 г.). «С-фрагмент липотропина — эндогенный мощный анальгетический пептид» . Британский журнал фармакологии . 60 (3): 445–453. дои : 10.1111/j.1476-5381.1977.tb07521.x . ПМЦ   1667279 . ПМИД   560894 .
  20. ^ Поакнапо С., Шмидт Дж., Брандш М., Дрегер Б., Зенк М.Х. (сентябрь 2004 г.). «Эндогенное образование морфина в клетках человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (39): 14091–14096. Бибкод : 2004PNAS..10114091P . дои : 10.1073/pnas.0405430101 . ПМК   521124 . ПМИД   15383669 .
  21. ^ Крем Р.М., Стефано ГБ (октябрь 2006 г.). «Биосинтез морфина de novo в клетках животных: научно обоснованная модель». Монитор медицинских наук . 12 (10): RA207–RA219. ПМИД   17006413 .
  22. ^ Штейн С. (14 января 2016 г.). «Опиоидные рецепторы» . Ежегодный обзор медицины . 67 (1): 433–451. doi : 10.1146/annurev-med-062613-093100 . ПМИД   26332001 .
  23. ^ Ли Ю, Лефевер М.Р., Мутху Д., Бидлак Дж.М., Бильски Э.Дж., Полт Р. (февраль 2012 г.). «Опиоидные гликопептидные анальгетики, полученные из эндогенных энкефалинов и эндорфинов» . Будущая медицинская химия . 4 (2): 205–226. дои : 10.4155/fmc.11.195 . ПМК   3306179 . ПМИД   22300099 .
  24. ^ Jump up to: а б Бурбах Дж. П. (январь 1984 г.). «Действие протеолитических ферментов на липотропины и эндорфины: биосинтез, биотрансформация и судьба». Фармакология и терапия . 24 (3): 321–354. дои : 10.1016/0163-7258(84)90008-1 . hdl : 1874/25178 . ПМИД   6087385 .
  25. ^ Jump up to: а б Вигант В.М., Ронкен Э., Ковач Г., Де Вид Д. (1992). Эндорфины и шизофрения . Прогресс в исследованиях мозга. Том. 93. стр. 433–53. ПМИД   1480761 .
  26. ^ Jump up to: а б Линг Н., Бургус Р., Гиймен Р. (ноябрь 1976 г.). «Выделение, первичная структура и синтез альфа-эндорфина и гамма-эндорфина, двух пептидов гипоталамо-гипофизарного происхождения с морфиномиметической активностью» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (11): 3942–3946. Бибкод : 1976PNAS...73.3942L . дои : 10.1073/pnas.73.11.3942 . ПМК   431275 . ПМИД   1069261 .
  27. ^ Jump up to: а б Чаудри С.Р., Бхимджи СС (2018). «Биохимия, Эндорфин». СтатПерлс . Издательство StatPearls. ПМИД   29262177 . Проверено 20 февраля 2019 г.
  28. ^ Jump up to: а б Амбиндер Р.Ф., Шустер М.М. (ноябрь 1979 г.). «Эндорфины: новые кишечные пептиды со знакомым лицом» . Гастроэнтерология . 77 (5): 1132–1140. дои : 10.1016/S0016-5085(79)80089-X . ПМИД   226450 .
  29. ^ Бурбах Дж. П. (январь 1984 г.). «Действие протеолитических ферментов на липотропины и эндорфины: биосинтез, биотрансформация и судьба». Фармакология и терапия . 24 (3): 321–354. дои : 10.1016/0163-7258(84)90008-1 . hdl : 1874/25178 . ПМИД   6087385 .
  30. ^ Муса С.А., Шакибаи М., Ситте Н., Шефер М., Штейн С. (март 2004 г.). «Субклеточные пути синтеза, переработки и высвобождения бета-эндорфина из иммуноцитов при воспалительной боли» . Эндокринология . 145 (3): 1331–1341. дои : 10.1210/en.2003-1287 . ПМИД   14630714 .
  31. ^ Такахаси А., Мизусава К. (октябрь 2013 г.). «Посттрансляционные модификации проопиомеланокортина у позвоночных и их биологическое значение» . Границы эндокринологии . 4 : 143. дои : 10.3389/fendo.2013.00143 . ПМЦ   3797980 . ПМИД   24146662 . S2CID   18975702 .
  32. ^ Jump up to: а б Муса С.А., Шакибаи М., Ситте Н., Шефер М., Штейн С. (март 2004 г.). «Субклеточные пути синтеза, переработки и высвобождения бета-эндорфина из иммуноцитов при воспалительной боли» . Эндокринология . 145 (3): 1331–1341. дои : 10.1210/en.2003-1287 . ПМИД   14630714 .
  33. ^ Ло Ю.П., Ким Т., Родригес Ю.М., Коули Н.С. (2004). «Биогенез секреторных гранул и сортировка нейропептидов по регулируемому секреторному пути в нейроэндокринных клетках». Журнал молекулярной нейронауки . 22 (1–2): 63–71. дои : 10.1385/jmn:22:1-2:63 . ПМИД   14742911 . S2CID   30140731 .
  34. ^ Крин П., Джанулакис С., Сейда Н.Г., Госсард Ф., Песалла П.Д., Лис М., Кретьен М. (октябрь 1978 г.). «Биосинтез бета-эндорфина из бета-липотропина и предшественника с большей молекулярной массой в промежуточной части крысы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 75 (10): 4719–4723. Бибкод : 1978PNAS...75.4719C . дои : 10.1073/pnas.75.10.4719 . ПМК   336191 . ПМИД   216997 .
  35. ^ Гольдштейн А. (сентябрь 1976 г.). «Опиоидные пептиды эндорфины в гипофизе и мозге». Наука . 193 (4258): 1081–1086. Бибкод : 1976Sci...193.1081G . дои : 10.1126/science.959823 . ПМИД   959823 .
  36. ^ Биндер В., Муса С.А., Ситте Н., Кайзер М., Штайн С., Шефер М. (июль 2004 г.). «Симпатическая активация вызывает высвобождение эндогенных опиоидов и аналгезию в периферических воспаленных тканях». Европейский журнал неврологии . 20 (1): 92–100. дои : 10.1111/j.1460-9568.2004.03459.x . ПМИД   15245482 . S2CID   33125103 .
  37. ^ «Электроакупунктура — обзор | Темы ScienceDirect» .
  38. ^ Спроус-Блюм А.С., Смит Г., Сугай Д., Парса Ф.Д. (март 2010 г.). «Понимание эндорфинов и их важности в лечении боли» . Гавайский медицинский журнал . 69 (3): 70–71. ПМК   3104618 . ПМИД   20397507 .
  39. ^ Дфархуд Д., Малмир М., Ханахмади М. (ноябрь 2014 г.). «Счастье и здоровье: биологические факторы - систематический обзор» . Иранский журнал общественного здравоохранения . 43 (11): 1468–1477. ПМЦ   4449495 . ПМИД   26060713 .
  40. ^ Данбар Р.И., Барон Р., Франгу А., Пирс Э., ван Леувен Э.Дж., Стоу Дж. и др. (март 2012 г.). «Социальный смех коррелирует с повышенным болевым порогом» . Слушания. Биологические науки . 279 (1731): 1161–1167. дои : 10.1098/rspb.2011.1373 . ПМЦ   3267132 . ПМИД   21920973 .
  41. ^ Бекер Х., Шпренгер Т., Спилкер М.Е., Хенриксен Г., Коппенхофер М., Вагнер К.Дж. и др. (ноябрь 2008 г.). «Кайф бегуна: опиоидергические механизмы в человеческом мозге» . Кора головного мозга . 18 (11): 2523–2531. дои : 10.1093/cercor/bhn013 . ПМИД   18296435 .
  42. ^ Колата Г. (27 марта 2008 г.). «Да, бег может поднять настроение» . Нью-Йорк Таймс . ISSN   0362-4331 . Проверено 26 мая 2016 г.
  43. ^ Рейнольдс Дж. (10 марта 2021 г.). «Как добраться до дна бегуна» . Нью-Йорк Таймс . ISSN   0362-4331 . Проверено 16 марта 2021 г.
  44. ^ Андерсон Э., Шивакумар Г. (23 апреля 2013 г.). «Влияние физических упражнений и физической активности на тревожность» . Границы в психиатрии . 4 : 27. doi : 10.3389/fpsyt.2013.00027 . ПМЦ   3632802 . ПМИД   23630504 .
  45. ^ Фреймут М., Мониш С., Ким С.Р. (октябрь 2011 г.). «Выяснение зависимости от физических упражнений: дифференциальный диагноз, сопутствующие расстройства и фазы зависимости» . Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения . 8 (10): 4069–4081. дои : 10.3390/ijerph8104069 . ПМК   3210598 . ПМИД   22073029 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Endorphins&oldid=1238559997"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 392ac3986f66e9100e0e45094cc89495__1722772380
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/39/95/392ac3986f66e9100e0e45094cc89495.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Endorphins - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)