Брадыкинин
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК Брадыкинин | |
| Систематическое название ИЮПАК (2 S )-2-{(1 2 С ,3 2 С , 9 С , 12 С , 14 2 С ,17 С )-1 1 -[( 2S )-2-Амино-5-(карбамимидоиламино)пентаноил]-9-бензил-12-(гидроксиметил)-2,4,7,10,13,15-гексаоксо-5,8,11,16 -тетрааза-1(2),3,14(1,2)-трипирролидина-19-бензенонанонадекафан-17-карбоксамидо}-5-(карбамимидоиламино)пентановая кислота | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.362 |
| МеШ | Брадыкинин |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 50 Ч 73 Н 15 О 11 | |
| Молярная масса | 1 060 .228 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
| кининоген 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | КНГ1 | ||
| Альт. символы | КНГ, БДК | ||
| ген NCBI | 3827 | ||
| HGNC | 6383 | ||
| МОЙ БОГ | 612358 | ||
| RefSeq | НМ_001102416 | ||
| ЮниПрот | P01042 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 3 квартал 21 квартал | ||
| |||
| Брадыкинин | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Брадыкинин | ||
| Пфам | PF06753 | ||
| ИнтерПро | ИПР009608 | ||
| |||
Брадикинин (БК) (от греческого brady- «медленный» + -кинин , kīn(eîn) «двигаться») — пептид , способствующий воспалению . Он вызывает расширение (увеличение) артериол за счет высвобождения простациклина , оксида азота и эндотелиального гиперполяризующего фактора и заставляет вены сужаться посредством простагландина F2 , что приводит к утечке в капиллярное русло из-за повышенного давления в капиллярах. Брадикинин состоит из девяти аминокислот и представляет собой физиологически и фармакологически активный пептид кининов группы белков .
Класс препаратов, называемых ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), повышают уровень брадикинина, ингибируя его деградацию, тем самым усиливая его эффект снижения артериального давления. Ингибиторы АПФ одобрены FDA для лечения гипертонии и сердечной недостаточности .
Структура
[ редактировать ]Брадикинин, иногда называемый BK, представляет собой пептидную цепь из 9 аминокислот . Аминокислотная (RPPGFSPFR ) последовательность брадикинина: Arg - Pro - Pro - Gly - Phe - Ser - Pro - Phe - Arg . [1] Поэтому его эмпирическая формула C
50 ч.
73 Н
15 О
11 .
Метаболизм
[ редактировать ]Кинин -калликреиновая система производит брадикинин путем протеолитического расщепления его предшественника кининогена , высокомолекулярного кининогена (HMWK или HK), с помощью фермента калликреина . Более того, имеются убедительные доказательства того, что плазмин , фибринолитический фермент, способен генерировать брадикинин после расщепления HMWK. [2]
У человека брадикинин расщепляется множеством различных кининаз : ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, кининаза II), неприлизина , [3] NEP2, аминопептидаза P (APP), карбоксипептидаза N (CPN, кининаза I), карбоксипептидаза M, нейтральная эндопептидаза 24.15, эндотелинпревращающий фермент-1, эндотелинпревращающий фермент-2. [4]
Функция
[ редактировать ]Эффекты
[ редактировать ]Брадикинин является мощным эндотелийзависимым и сосудорасширяющим средством мягким диуретиком , который может вызывать снижение артериального давления. Он также вызывает сокращение несосудистых гладких мышц бронхов возникновения и кишечника, увеличивает проницаемость сосудов , а также участвует в механизме боли . [5]
При воспалении он высвобождается локально из тучных клеток и базофилов при повреждении тканей. [6] В частности, в отношении боли было показано, что брадикинин повышает чувствительность рецепторов TRPV1 , тем самым снижая температурный порог, при котором они активируются, что, предположительно, способствует аллодинии . [7]
Первоначальная постнатальная секреция брадикинина вызывает сужение и в конечном итоге атрофию артериального протока , образуя артериальную связку между легочным стволом и дугой аорты. Он также играет роль в сужении и возможной окклюзии ряда других сосудов плода, включая пупочные артерии и вены. Дифференциальная вазоконстрикция этих сосудов плода по сравнению с вазодилататорной реакцией других сосудов позволяет предположить, что стенки этих сосудов плода отличаются от стенок других сосудов. [8]
Рецепторы
[ редактировать ]- Рецептор B1 ) (также называемый рецептором брадикинина B1 экспрессируется только в результате повреждения тканей и, как предполагается, играет роль в возникновении хронической боли. Также описано, что этот рецептор играет роль в воспалении . [9] Было показано, что кининовый рецептор B1 рекрутирует нейтрофилы посредством продукции хемокина CXCL5 . Более того, эндотелиальные клетки были описаны как потенциальный источник пути рецептор B1 - CXCL5. [10]
- Рецептор B 2 . конститутивно экспрессируется и участвует в сосудорасширяющей роли брадикинина
Кининовые рецепторы B1 и B2 принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком ( GPCR ).
расстройства
[ редактировать ]Также считается, что брадикинин является причиной сухого кашля у некоторых пациентов, принимающих широко назначаемые препараты-ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) . Считается, что брадикинин превращается в неактивные метаболиты под действием АПФ, поэтому ингибирование этого фермента приводит к повышению уровня брадикинина; повышенный уровень брадикинина повышает чувствительность соматосенсорных волокон и, таким образом, вызывает гипералгезию. Брадикинин может опосредовать это посредством провоспалительных пептидов (например, вещества P , нейропептида Y ) и местного высвобождения гистамина . [11] [12]
В тяжелых случаях повышение уровня брадикинина может привести к ангионевротическому отеку , требующему неотложной медицинской помощи. [13] У людей африканского происхождения риск развития ангионевротического отека, вызванного ингибитором АПФ, в пять раз выше из-за наследственных предрасполагающих факторов риска, таких как наследственный ангионевротический отек . [14] Этот рефрактерный кашель является частой причиной прекращения терапии ингибиторами АПФ .
Считается, что сверхактивация брадикинина играет роль в редком заболевании, называемом наследственным ангионевротическим отеком . [15]
Низкий уровень брадикинина в организме коррелирует с ожирением у подростков; Было предложено использовать брадикинин в качестве биомаркера метаболического синдрома . [16]
Брадикинины вовлечены в ряд процессов прогрессирования рака. [17] Повышенные уровни брадикининов в результате применения ингибиторов АПФ связаны с повышенным риском рака легких. [18] Брадикинины участвуют в пролиферации и миграции клеток при раке желудка. [19] и антагонисты брадикинина были исследованы как противораковые средства. [20]
Брадикинин был предложен в качестве объяснения многих симптомов, связанных с COVID-19 , включая сухой кашель, миалгию , усталость, тошноту, рвоту, диарею, анорексию, головные боли, снижение когнитивных функций, аритмию и внезапную сердечную смерть. [21]
Терапевтическое значение
[ редактировать ]фактор , потенцирующий брадикинин (BPF), который увеличивает как продолжительность, так и силу воздействия брадикинина на вазодилатацию и последующее падение артериального давления . был обнаружен Bothrops jararaca В яде [22] На основе этого открытия был разработан небелковый аналог BPF, эффективный при пероральном приеме: первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента каптоприл . [ нужна ссылка ] Он был одобрен FDA для лечения гипертонии в 1981 году. [ нужна ссылка ]
В настоящее время ингибиторы брадикинина ( антагонисты ) разрабатываются как потенциальные методы лечения наследственного ангионевротического отека . Икатибант является одним из таких ингибиторов. Существуют дополнительные ингибиторы брадикинина. В исследованиях на животных давно известно, что бромелайн , вещество, полученное из стеблей и листьев ананаса, подавляет вызванное травмой отечность, вызванную выбросом брадикинина в кровоток и ткани. [23] Другие вещества, действующие как ингибиторы брадикинина, включают алоэ. [24] [25] и полифенолы , вещества, содержащиеся в красном вине и зеленом чае. [26]
История
[ редактировать ]Брадикинин был открыт в 1948 году тремя бразильскими физиологами и фармакологами, работавшими в Биологическом институте в Сан-Паулу , Бразилия , под руководством доктора Маурисио Роша и Силва . [27] Вместе с коллегами Уилсоном Тейшейрой Беральдо и Гастаном Розенфельдом они обнаружили мощный гипотензивный эффект брадикинина в препаратах для животных . Брадикинин был обнаружен в плазме крови животных после добавления яда, выделенного из ботропса жарараки (бразильской копьеголовой змеи ), привезенного Розенфельдом из Института Бутантана . Это открытие стало частью продолжающегося исследования циркуляторного шока и протеолитических ферментов, связанных с токсикологией укусов змей, начатого Роча и Сильва еще в 1939 году. Брадикинин должен был доказать новый аутофармакологический принцип, то есть вещество, которое высвобождается в организме путем метаболической модификации предшественников, которые являются фармакологически активными. По словам Би Джей Хэгвуда, биографа Роча и Силвы:
Открытие брадикинина привело к новому пониманию многих физиологических и патологических явлений, включая циркуляторный шок, вызванный ядами и токсинами.
См. также
[ редактировать ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Пиньейру, А.С.; Силбак, С; Шмайер, АХ (февраль 2022 г.). «Брадикинин — неуловимый для измерения и понимания пептид» . Исследования и практика в области тромбоза и гемостаза . 6 (2): e12673. дои : 10.1002/rth2.12673 . ПМЦ 8886326 . ПМИД 35252738 .
- ^ Маркос-Контрерас О.А., Мартинес де Лисаррондо С., Барду И., Орсет С., Прувост М., Анфрай А. и др. (ноябрь 2016 г.). «Гиперфибринолиз увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера по плазмин- и брадикинин-зависимому механизму» . Кровь . 128 (20): 2423–2434. doi : 10.1182/blood-2016-03-705384 . ПМИД 27531677 .
- ^ «ММЭ мембранная металлоэндопептидаза [Homo sapiens (человек)]» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 6 февраля 2022 г.
- ^ Кэмпбелл диджей (19 сентября 2018 г.). «Ингибиторы неприлизина и брадикинин» . Границы в медицине . 5 : 257. doi : 10.3389/fmed.2018.00257 . ПМК 6157573 . ПМИД 30283782 .
- ^ Мучлер Э., Шефер-Кортинг М (1997). Эффекты лекарств (на немецком языке) (7-е изд.). Штутгарт: Научное издательство. ISBN 978-3-8047-1377-2 .
- ^ Дрей А., Перкинс М. (март 1993 г.). «Брадикинин и воспалительная боль». Тенденции в нейронауках . 16 (3): 99–104. дои : 10.1016/0166-2236(93)90133-7 . ПМИД 7681240 . S2CID 4061940 .
- ^ Мативанан С., Девеса И., Чанже Дж.П., Феррер-Монтьель А. (23 июня 2016 г.). «Брадикинин индуцирует пополнение экзоцитов TRPV1 в пептидергических ноцицепторах» . Границы в фармакологии . 7 : 178. дои : 10.3389/fphar.2016.00178 . ПМЦ 4917537 . ПМИД 27445816 .
- ^ Стэндринг С., Грей Х. (2016). «Глава 52: Развитие грудной клетки. Раздел: Изменения внутриутробного кровообращения и окклюзии плодных сосудов после рождения». Анатомия Грея: анатомические основы клинической практики (41-е изд.). Эльзевир. стр. 905–930. ISBN 9780702052309 . OCLC 920806541 .
- ^ Маклин П.Г., Ахлувалиа А., Перретти М. (август 2000 г.). «Связь между экспрессией рецептора кинина B (1) и транспортировкой лейкоцитов через брыжеечные посткапиллярные венулы мыши» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (3): 367–80. дои : 10.1084/jem.192.3.367 . ПМК 2193221 . ПМИД 10934225 .
- ^ Дюшен Дж., Лекомт Ф., Ахмед С., Кайла С., Пескеро Дж., Бадер М. и др. (октябрь 2007 г.). «Новый воспалительный путь, участвующий в рекрутировании лейкоцитов: роль рецептора кинина B1 и хемокина CXCL5» . Журнал иммунологии . 179 (7): 4849–56. дои : 10.4049/jimmunol.179.7.4849 . ПМЦ 3696729 . ПМИД 17878384 .
- ^ Фокс Эй Джей, Лаллоо Ю. Г., Белвизи М. Г., Бернареджи М., Чунг К. Ф., Барнс П. Дж. (июль 1996 г.). «Вызванная брадикинином сенсибилизация сенсорных нервов дыхательных путей: механизм кашля, вызванного ингибитором АПФ». Природная медицина . 2 (7): 814–7. дои : 10.1038/nm0796-814 . ПМИД 8673930 . S2CID 6040673 .
- ^ Карлберг Б.Е. (апрель 1993 г.). «Кашель и угнетение ренин-ангиотензиновой системы». Приложение к журналу гипертонии . 11 (3): С49-52. ПМИД 8315520 .
- ^ Ли Х.Х. (22 мая 2018 г.). «Ангиодистрофия: основы практики, предыстория, патофизиология» . Медскейп .
- ^ Гайер AC, Банерджи А. «ангионевротический отек, вызванный ингибитором АПФ» . До настоящего времени . Проверено 3 июня 2018 г.
- ^ Бас М., Адамс В., Суворава Т., Ниеуес Т., Хоффманн Т.К., Койда Г. (август 2007 г.). «Неаллергический ангионевротический отек: роль брадикинина» . Аллергия . 62 (8): 842–56. дои : 10.1111/j.1398-9995.2007.01427.x . ПМИД 17620062 . S2CID 22772933 .
- ^ Сугавара, Акира; Симада, Хироки; Оцубо, Юрий; Коукэцу, Такуми; Сузуки, Сусуму; Ёкояма, Ацуши (27 мая 2021 г.). «Полезность ангиотензина-(1-7) и дез-Arg9-брадикинина в качестве новых биомаркеров метаболического синдрома» . Исследования гипертонии . 44 (8): 1034–1036. дои : 10.1038/s41440-021-00671-9 . ISSN 1348-4214 . ПМИД 34045691 . S2CID 235206108 .
- ^ Стюарт Дж.М., Гера Л., Чан Д.С., Банн П.А., Йорк Э.Дж., Симкевичене В., Хелфрих Б. (апрель 2002 г.). «Соединения, родственные брадикинину, как новые лекарства от рака и воспалений». Канадский журнал физиологии и фармакологии . 80 (4): 275–80. дои : 10.1139/y02-030 . ПМИД 12025961 .
- ^ Кметович З. (октябрь 2018 г.). «Исследование показало, что ингибиторы АПФ связаны с повышенным риском рака легких». БМЖ . 363 :к4471. дои : 10.1136/bmj.k4471 . ПМИД 30355572 . S2CID 53024740 .
- ^ Ван Г, Сунь Дж, Лю Г, Фу Ю, Чжан Икс (декабрь 2017 г.). «Брадикинин способствует пролиферации, миграции, инвазии и росту опухоли клеток рака желудка через сигнальный путь ERK». Журнал клеточной биохимии . 118 (12): 4444–4453. дои : 10.1002/jcb.26100 . ПМИД 28464378 . S2CID 3954713 .
- ^ Стюарт Дж. М. (2003). «Антагонисты брадикинина как противораковые средства». Текущий фармацевтический дизайн . 9 (25): 2036–42. дои : 10.2174/1381612033454171 . ПМИД 14529414 .
- ^ Гарвин М.Р., Альварес С., Миллер Дж.И., Пратес Э.Т., Уокер А.М., Амос Б.К. и др. (7 июля 2020 г.). «Механистическая модель и терапевтические вмешательства при COVID-19, включающие брадикининовый шторм, опосредованный РАС» . электронная жизнь . 9 . doi : 10.7554/eLife.59177 . ПМК 7410499 . ПМИД 32633718 .
- ^ Феррейра С (1965). «Фактор потенцирования брадикинина (BPF), присутствующий в яде Bothrops jararaca» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 24 (1): 163–69. дои : 10.1111/j.1476-5381.1965.tb02091.x . ПМК 1704050 . ПМИД 14302350 .
- ^ Лотц-Винтер Х (июнь 1990 г.). «О фармакологии бромелайна: обновленная информация с особым вниманием к исследованиям дозозависимых эффектов на животных» . Планта Медика . 56 (3): 249–53. дои : 10.1055/s-2006-960949 . ПМИД 2203073 .
- ^ Баутиста-Перес Р., Сегура-Кобос Д., Васкес-Крус Б. (июль 2004 г.). «Антибрадикининовая активность геля алоэ барбаденсис in vitro». Журнал этнофармакологии . 93 (1): 89–92. дои : 10.1016/j.jep.2004.03.030 . ПМИД 15182910 .
- ^ Яги А., Харада Н., Ямада Х., Ивадаре С., Нисиока I (октябрь 1982 г.). «Антибрадикининовый активный материал в алоэ сапонарии». Журнал фармацевтических наук . 71 (10): 1172–4. дои : 10.1002/jps.2600711024 . ПМИД 7143219 .
- ^ Ричард Т., Делоне Дж.К., Мериллон Дж.М., Монти Дж.П. (декабрь 2003 г.). «Является ли С-концевая область брадикинина местом связывания полифенолов?». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 21 (3): 379–85. дои : 10.1080/07391102.2003.10506933 . ПМИД 14616033 . S2CID 24807751 .
- ^ Роша и Силва М., Беральдо В.Т., Розенфельд Г. (1949). «Брадикинин, гипотензивный фактор, стимулирующий гладкие мышцы, высвобождаемый из плазменного глобулина змеиными ядами и трипсином». Американский журнал физиологии . 156 (2): 261–73. дои : 10.1152/ajplegacy.1949.156.2.261 . ПМИД 18127230 .