Триптолид

Триптолид
Имена
	Предпочтительное название ИЮПАК (3b S ,4a S ,5a S ,6 R ,6a R ,7a S ,7b S ,8a S ,9b S )-6-Гидрокси-8b-метил-6а-(пропан-2-ил)-3b,4 ,4a,5a,6,6a,7a,7b,8a,8b,9,10-додекагидротрис(оксирено)[2',3':4b,5;2'',3'':6,7;2' ",3"":8a,9]фенантро[1,2- c ]фуран-1(3H ) -он
Идентификаторы
Номер CAS	38748-32-2 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
КЭБ	ЧЕБИ:9747 ;
ХимическийПаук	97099 ;
Информационная карта ECHA	100.208.723
КЕГГ	C09204 ;
ПабХим CID	107985 ;
НЕКОТОРЫЙ	19АЛД1С53Ж ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID5041144 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 20 Н 24 О 6
Молярная масса	360.406 g·mol −1
Растворимость в воде	0,017 мг/мл
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). Ссылки на инфобоксы

Триптолид – это дитерпеноидный эпоксид , который вырабатывается лозой бога грома Tripterygium wilfordii . Он обладает in vitro и in vivo активностью против мышиных моделей поликистозной болезни почек. ^[2] и рак поджелудочной железы , но его физические свойства ^[3] и тяжелая токсичность ^[4] ограничить его терапевтический потенциал. синтетическое водорастворимое пролекарство изучается Следовательно, вместо этого клинически миннелид . ^[3]^[5]

Триптолид является компонентом ContraPest , противозачаточной жидкости для борьбы с вредителями, используемой для сокращения популяций крыс в Соединенных Штатах.

Механизм действия

Сообщалось о нескольких предполагаемых целевых белках триптолида, включая полицистин-2 , ^[6] АДАМ10 , ^[7] ДКТПП1 , ^[8] ТАБ1 , ^[9] и XPB . ^[10]^[11] Множественные мутации, устойчивые к триптолиду, существуют в XPB (ERCC3) и его партнерском белке GTF2H4 . ^[12] Однако не было обнаружено мутаций, устойчивых к триптолиду, в полицистине-2, ADAM10, DCTPP1 и TAB1. Cys342 XPB был идентифицирован как остаток, который подвергается ковалентной модификации 12,13-эпоксидной группой триптолида, а мутант XPB-C342T сделал клеточную линию T7115 почти полностью устойчивой к триптолиду. ^[10] Уровень устойчивости, обеспечиваемый мутацией C342T, примерно в 100 раз выше, чем у наиболее устойчивых к триптолиду мутантов, выявленных ранее. ^[12] В совокупности эти результаты подтверждают, что XPB является мишенью, ответственной за антипролиферативную активность триптолида. Разрушение суперэнхансеров сетей также было предложено в качестве механизма действия. ^[13]

Водорастворимые пролекарства

Миннелид представляет собой более водорастворимое синтетическое пролекарство триптолида, которое превращается в триптолид in vivo . ^[3]^[14] В доклинической мышиной модели рака поджелудочной железы он оказался «даже более эффективным, чем гемцитабин ». его клинические испытания II фазы завершатся в феврале 2019 года. Ожидается, что ^[15]

Глутриптолид, глюкозный конъюгат триптолида с лучшей растворимостью и меньшей токсичностью, не ингибировал активность XPB in vitro , но демонстрировал контроль опухоли in vivo , что, вероятно, связано с устойчивым поэтапным высвобождением активного триптолида в раковых клетках. ^[16] Недавно сообщалось о глутриптолиде второго поколения, воздействующем на гипоксические раковые клетки с повышенной экспрессией транспортера глюкозы. ^[17]

Ссылки

^ Патил, Сатиш; Лис, Лев Георгиевич; Шумахер, Роберт Дж.; Норрис, Беверли Дж.; Морган, Моник Л.; Куэльяр, Ребекка А.Д.; Блазар, Брюс Р.; Сурьянараянан, Радж; Гурвич Вадим Ю.; Георг, Гунда И. (10 декабря 2015 г.). «Фосфонооксиметильное пролекарство триптолида: синтез, физико-химическая характеристика и эффективность при аденокарциноме толстой кишки человека и ксенотрансплантатах рака яичников» . Журнал медицинской химии . 58 (23): 9334–9344. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01329 . ПМЦ 4678411 . ПМИД 26596892 .
^ Лойенрот, Стефани (2007). «Триптолид — это ингибитор поликистозной болезни почек, полученный в традиционной китайской медицине» . ПНАС . 104 (11): 4389–4394. Бибкод : 2007PNAS..104.4389L . дои : 10.1073/pnas.0700499104 . ПМК 1838612 . ПМИД 17360534 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Чу, Рохит (2012). «Доклиническая оценка миннелида как терапевтического средства против рака поджелудочной железы» . Наука трансляционной медицины . 4 (156): 156ра139. doi : 10.1126/scitranslmed.3004334 . ПМЦ 3656604 . ПМИД 23076356 .
^ Лю Ц. (2011). «Триптолид и его расширение множества фармакологических функций». Международная иммунофармакология . 11 (3): 377–383. дои : 10.1016/j.intimp.2011.01.012 . ПМИД 21255694 .
^ «Исследование миннелида у пациентов с распространенными опухолями ЖКТ» . Проверено 6 октября 2016 г.
^ С. Дж. Лейенрот, Д. Окухара, Дж. Д. Шотвелл, Г. С. Марковиц, З. Ю, С. Сомло, CM Crews, Триптолид - это ингибитор поликистозной болезни почек, полученный в традиционной китайской медицине. Proc Natl Acad Sci USA 2007, 104, 4389-4394;
^ Р. Саундарараджан, Р. Саят, Г.С. Робертсон, П.А. Мариньяни, Триптолид: ингибитор дезинтегрина и металлопротеиназы 10 (ADAM10) в раковых клетках. Рак Биол Тер 2009, 8, 2054–2062;
^ TW Corson, H. Cavga, N. Aberle, CM Crews, Триптолид напрямую ингибирует пирофосфатазу dCTP. ChemBioChem 2011, 12, 1767-1773;
^ Ю. Лу, Ю. Чжан, Л. Ли, К. Фэн, С. Дин, В. Чжэн, Дж. Ли, П. Шен, TAB1: Мишень триптолида в макрофагах. хим. Биол. 2014, 21, 246–256.
^ Перейти обратно: ^а ^б QL He, Д. В. Титов, J. Li, M. Tan, Z. Ye, Y. Zhao, D. Romo и JO Liu. Ковалентная модификация цистеинового остатка в субъединице XPB общего фактора транскрипции TFIIH посредством однократного эпоксидного расщепления ингибитора транскрипции триптолида. Энджью. хим. Межд. Эд. 2015, 54, 1859 –1863 гг.
^ Д. В. Титов, Б. Гилман, QLHe, С. Бхат, В. К. Лоу, Ю. Данг, М. Смитон, А. Л. Демейн, П. С. Миллер, Дж. Ф. Кугель, Дж. А. Гудрич, Дж. О. Лю, XPB, подразделение TFIIH, является целью натурального продукта триптолида. Нат. хим. Биол. 2011, 7, 182 – 188.
^ Перейти обратно: ^а ^б Ю. Смурный, М. Кай, Х. Ву, Э. МакВинни, Дж. А. Талларико, Ю. Ян, Ю. Фэн, секвенирование ДНК и редактирование гена CRISPR-Cas9 для проверки мишени в клетках млекопитающих. Нат. хим. Биол . 2014, 10, 623 – 625
^ Ноэль, Паван; Хусейн, Шаймаа; Нг, Серина; Антал, Корина Э.; Линь, Вэй; Родела, Эмили; Дельгадо, Присцилла; Навид, Санна; Даунс, Майкл; Линь, Инь; Эванс, Рональд М.; Фон Хофф, Дэниел Д.; Хан, Хайён (9 ноября 2020 г.). «Триптолид нацелен на сети суперэнхансеров в клетках рака поджелудочной железы и фибробластах, связанных с раком» . Онкогенез . 9 (11): 100. дои : 10.1038/s41389-020-00285-9 . ПМЦ 7653036 . ПМИД 33168807 .
^ Наркотик «Бог Грома» уничтожает рак поджелудочной железы. GenEng. 2012 год
^ «Международное открытое исследование миннелида фазы II у пациентов с рефрактерным раком поджелудочной железы» . ClinicalTrials.gov . Проверено 13 марта 2018 г.
^ Он, Цин-Ли; Минн, Иллинойс; Ван, Цяолин; Сюй, Пэн; Руководитель Сара А.; Датан, Эммануэль; Ю, Бяо; Помпер, Мартин Дж; Лю, Цзюнь О (2016). «Направленная доставка и устойчивая противоопухолевая активность триптолида посредством конъюгации глюкозы». Ангеванде Хеми . 128 (39): 12214. Бибкод : 2016AngCh.12812214H . дои : 10.1002/ange.201606121 .
^ Датан Э, Минн И, Пэн X, Хэ QL, Ан Х, Ю Б, Помпер МГ, Лю Джо (2020). «Конъюгат глюкозы-триптолида избирательно воздействует на раковые клетки в условиях гипоксии» . iScience . 23 (9): 101536. Бибкод : 2020iSci...23j1536D . дои : 10.1016/j.isci.2020.101536 . ПМЦ 7509213 . ПМИД 33083765 .

[1] Патил, Сатиш; Лис, Лев Георгиевич; Шумахер, Роберт Дж.; Норрис, Беверли Дж.; Морган, Моник Л.; Куэльяр, Ребекка А.Д.; Блазар, Брюс Р.; Сурьянараянан, Радж; Гурвич Вадим Ю.; Георг, Гунда И. (10 декабря 2015 г.). «Фосфонооксиметильное пролекарство триптолида: синтез, физико-химическая характеристика и эффективность при аденокарциноме толстой кишки человека и ксенотрансплантатах рака яичников» . Журнал медицинской химии . 58 (23): 9334–9344. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01329 . ПМЦ 4678411 . ПМИД 26596892 .

[2] Лойенрот, Стефани (2007). «Триптолид — это ингибитор поликистозной болезни почек, полученный в традиционной китайской медицине» . ПНАС . 104 (11): 4389–4394. Бибкод : 2007PNAS..104.4389L . дои : 10.1073/pnas.0700499104 . ПМК 1838612 . ПМИД 17360534 .

[Chugh-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с Чу, Рохит (2012). «Доклиническая оценка миннелида как терапевтического средства против рака поджелудочной железы» . Наука трансляционной медицины . 4 (156): 156ра139. doi : 10.1126/scitranslmed.3004334 . ПМЦ 3656604 . ПМИД 23076356 .

[Liu2011-4] Лю Ц. (2011). «Триптолид и его расширение множества фармакологических функций». Международная иммунофармакология . 11 (3): 377–383. дои : 10.1016/j.intimp.2011.01.012 . ПМИД 21255694 .

[5] «Исследование миннелида у пациентов с распространенными опухолями ЖКТ» . Проверено 6 октября 2016 г.

[6] С. Дж. Лейенрот, Д. Окухара, Дж. Д. Шотвелл, Г. С. Марковиц, З. Ю, С. Сомло, CM Crews, Триптолид - это ингибитор поликистозной болезни почек, полученный в традиционной китайской медицине. Proc Natl Acad Sci USA 2007, 104, 4389-4394;

[7] Р. Саундарараджан, Р. Саят, Г.С. Робертсон, П.А. Мариньяни, Триптолид: ингибитор дезинтегрина и металлопротеиназы 10 (ADAM10) в раковых клетках. Рак Биол Тер 2009, 8, 2054–2062;

[8] TW Corson, H. Cavga, N. Aberle, CM Crews, Триптолид напрямую ингибирует пирофосфатазу dCTP. ChemBioChem 2011, 12, 1767-1773;

[9] Ю. Лу, Ю. Чжан, Л. Ли, К. Фэн, С. Дин, В. Чжэн, Дж. Ли, П. Шен, TAB1: Мишень триптолида в макрофагах. хим. Биол. 2014, 21, 246–256.

[Liu2015-10] Перейти обратно: ^а ^б QL He, Д. В. Титов, J. Li, M. Tan, Z. Ye, Y. Zhao, D. Romo и JO Liu. Ковалентная модификация цистеинового остатка в субъединице XPB общего фактора транскрипции TFIIH посредством однократного эпоксидного расщепления ингибитора транскрипции триптолида. Энджью. хим. Межд. Эд. 2015, 54, 1859 –1863 гг.

[11] Д. В. Титов, Б. Гилман, QLHe, С. Бхат, В. К. Лоу, Ю. Данг, М. Смитон, А. Л. Демейн, П. С. Миллер, Дж. Ф. Кугель, Дж. А. Гудрич, Дж. О. Лю, XPB, подразделение TFIIH, является целью натурального продукта триптолида. Нат. хим. Биол. 2011, 7, 182 – 188.

[feng2014-12] Перейти обратно: ^а ^б Ю. Смурный, М. Кай, Х. Ву, Э. МакВинни, Дж. А. Талларико, Ю. Ян, Ю. Фэн, секвенирование ДНК и редактирование гена CRISPR-Cas9 для проверки мишени в клетках млекопитающих. Нат. хим. Биол . 2014, 10, 623 – 625

[13] Ноэль, Паван; Хусейн, Шаймаа; Нг, Серина; Антал, Корина Э.; Линь, Вэй; Родела, Эмили; Дельгадо, Присцилла; Навид, Санна; Даунс, Майкл; Линь, Инь; Эванс, Рональд М.; Фон Хофф, Дэниел Д.; Хан, Хайён (9 ноября 2020 г.). «Триптолид нацелен на сети суперэнхансеров в клетках рака поджелудочной железы и фибробластах, связанных с раком» . Онкогенез . 9 (11): 100. дои : 10.1038/s41389-020-00285-9 . ПМЦ 7653036 . ПМИД 33168807 .

[GN-min-2012-14] Наркотик «Бог Грома» уничтожает рак поджелудочной железы. GenEng. 2012 год

[15] «Международное открытое исследование миннелида фазы II у пациентов с рефрактерным раком поджелудочной железы» . ClinicalTrials.gov . Проверено 13 марта 2018 г.

[16] Он, Цин-Ли; Минн, Иллинойс; Ван, Цяолин; Сюй, Пэн; Руководитель Сара А.; Датан, Эммануэль; Ю, Бяо; Помпер, Мартин Дж; Лю, Цзюнь О (2016). «Направленная доставка и устойчивая противоопухолевая активность триптолида посредством конъюгации глюкозы». Ангеванде Хеми . 128 (39): 12214. Бибкод : 2016AngCh.12812214H . дои : 10.1002/ange.201606121 .

[17] Датан Э, Минн И, Пэн X, Хэ QL, Ан Х, Ю Б, Помпер МГ, Лю Джо (2020). «Конъюгат глюкозы-триптолида избирательно воздействует на раковые клетки в условиях гипоксии» . iScience . 23 (9): 101536. Бибкод : 2020iSci...23j1536D . дои : 10.1016/j.isci.2020.101536 . ПМЦ 7509213 . ПМИД 33083765 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]