✖


Jump to content

гемцитабин

гемцитабин
Клинические данные
Произношение / dʒ ɛ m ˈ s aɪ t ə b iː n /
Торговые названия Гемзар, другие [1]
Другие имена 2',2'-дифтор-2'дезоксицитидин, dFdC
AHFS / Drugs.com Монография
Беременность
категория
  • АУ : Д
Маршруты
администрация 		внутривенный
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • Великобритания : POM (только по рецепту).
  • США : только ℞
  • В целом: ℞ (только по рецепту).
Фармакокинетические данные
Связывание с белками <10%
Период полувыведения Короткие инфузии: 32–94 минуты.
Длительные инфузии: 245–638 минут.
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.124.343 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 9 Ч 11 Ж 2 Н 3 О 4
Молярная масса 263.201  g·mol −1
3D model ( JSmol )
  (проверять)

Гемцитабин под торговой маркой Gemzar . , продаваемый , среди прочего, [1] это химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака . [2] Его применяют для лечения рака яичек , [3] рак молочной железы , рак яичников , немелкоклеточный рак легких , рак поджелудочной железы и рак мочевого пузыря . [2] [4] Его вводят внутривенно . [2] Он действует против роста опухолей и ингибирует репликацию ортогепевируса А , возбудителя гепатита Е , посредством усиления передачи сигналов интерферона . [5]

Общие побочные эффекты включают подавление функции костного мозга , проблемы с печенью и почками, тошноту , лихорадку , сыпь , одышку , язвы во рту, диарею , невропатию и выпадение волос . [2] Использование во время беременности , вероятно, приведет к вреду для плода . [2] Гемцитабин относится к семейству аналогов нуклеозидов . [2] Он работает, блокируя создание новой ДНК , что приводит к гибели клеток. [2]

Гемцитабин был запатентован в 1983 году и одобрен для медицинского применения в 1995 году. [6] Общие версии были представлены в Европе в 2009 году и в США в 2010 году. [7] [8] Он включен в Примерный список основных лекарственных средств ВОЗ . [9]

Медицинское использование ​ ​

Гемцитабин лечит различные карциномы . Он используется в качестве терапии первой линии отдельно при раке поджелудочной железы и в сочетании с цисплатином при распространенном или метастатическом раке мочевого пузыря и распространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого . Он используется в качестве терапии второй линии в сочетании с карбоплатином при раке яичников и в сочетании с паклитакселом при раке молочной железы , который имеет метастазы или не может быть удален хирургическим путем. [10] [11] [12]

Он используется не по назначению для лечения холангиокарциномы. [13] и другие виды рака желчных путей . [14]

Противопоказания и взаимодействие [ править ]

Прием гемцитабина также может повлиять на фертильность у мужчин и женщин, сексуальную жизнь и менструацию. Женщинам, принимающим гемцитабин, не следует беременеть, а беременным и кормящим женщинам его не следует принимать. [15]

По состоянию на 2014 год взаимодействие лекарств не изучалось. [11] [10]

Побочные эффекты [ править ]

Гемцитабин — это химиотерапевтический препарат, который убивает любые делящиеся клетки. [10] Раковые клетки быстро делятся, и поэтому гемцитабин подвергается более высокому воздействию, но многие важные клетки также быстро делятся, включая клетки кожи, кожи головы, слизистой оболочки желудка и костного мозга, что приводит к побочным эффектам. [16] : 265 

На этикетке гемцитабина имеется предупреждение о том, что он может подавлять функцию костного мозга и вызывать потерю лейкоцитов , тромбоцитов и эритроцитов , и что его следует с осторожностью использовать у людей с заболеваниями печени, почек или сердечно-сосудистой системы. Люди, принимающие его, не должны принимать живые вакцины. На предупреждающей этикетке также указано, что он может вызвать синдром задней обратимой энцефалопатии , синдром утечки капилляров , тяжелые заболевания легких, такие как отек легких , пневмония и респираторный дистресс-синдром у взрослых , а также может нанести вред сперме. [10] [17]

Более чем у 10% пользователей развиваются побочные эффекты, включая затрудненное дыхание, низкое количество лейкоцитов и эритроцитов, низкое количество тромбоцитов, рвоту и тошноту, повышение уровня трансаминаз , сыпь и зуд кожи, выпадение волос, кровь и белок в моче, гриппоподобные симптомы. симптомы и отеки . [10] [15]

Общие побочные эффекты (встречающиеся у 1–10% пользователей) включают лихорадку, потерю аппетита, головную боль, проблемы со сном, усталость, кашель, насморк, диарею, язвы во рту и губах, потливость, боли в спине и мышечные боли. [10]

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — редкий, но серьезный побочный эффект, связанный с применением определенных химиотерапевтических препаратов, включая гемцитабин. ТТП представляет собой заболевание крови и может привести к микроангипатической гемолитической анемии (МАГА), неврологическим нарушениям, лихорадке и заболеванию почек. [18]

Фармакология [ править ]

Гемцитабин гидрофилен и должен транспортироваться в клетки с помощью молекулярных переносчиков нуклеозидов (наиболее распространенными переносчиками гемцитабина являются SLC29A1 , SLC28A1 и SLC28A3). [19] [20] После попадания в клетку гемцитабин сначала модифицируется путем присоединения к нему фосфата , и таким образом он становится монофосфатом гемцитабина (dFdCMP). [19] [20] Это определяющая скорость стадия , катализируемая ферментом дезоксицитидинкиназой ( DCK). [19] [20] Еще два фосфата добавляются другими ферментами. После присоединения трех фосфатов гемцитабин наконец становится фармакологически активным как гемцитабинтрифосфат (dFdCTP). [19] [21]

После трехкратного фосфорилирования гемцитабин может маскироваться под дезоксицитидинтрифосфат и включаться в новые цепи ДНК, синтезируемые по мере репликации клеток . [2] [19] [20]

Когда гемцитабин включается в ДНК, он позволяет добавить к нему нативное или нормальное нуклеозидное основание. Это приводит к «замаскированному обрыву цепи», поскольку гемцитабин является «дефектным» основанием, но из-за соседнего нативного нуклеозида он ускользает от нормальной системы восстановления клетки ( восстановление с вырезанием основания ). Таким образом, включение гемцитабина в ДНК клетки создает непоправимую ошибку, которая приводит к ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и тем самым приводит к гибели клетки. [2] [19] [20]

Форма гемцитабина с двумя присоединенными фосфатами (dFdCDP) также обладает активностью; он ингибирует фермент рибонуклеотидредуктазу (RNR), который необходим для создания новых нуклеотидов ДНК. Недостаток нуклеотидов заставляет клетку поглощать больше компонентов, необходимых для производства нуклеотидов, извне клетки, что также увеличивает поглощение гемцитабина. [2] [19] [20] [22]

Химия [ править ]

собой синтетическое пиримидиннуклеозида Гемцитабин представляет пролекарство — аналог нуклеозида , в котором водорода атомы на 2'-углероде дезоксицитидина заменены атомами фтора . [2] [23] [24]

Синтез, описанный и изображенный ниже, является оригинальным синтезом, выполненным в лабораториях компании Eli Lilly. Синтез начинается с энантиочистого D-глицеральдегида (R)-2 в качестве исходного материала, который можно получить из D-маннита в 2–7 этапов. Затем фтор вводится методом «строительного блока» с использованием этилбромдифторацетата . Затем реакция Реформатского в стандартных условиях даст диастереомерную смесь анти/син 3:1 с одним основным продуктом. Разделение диастереомеров проводят с помощью ВЭЖХ, получая таким образом гемцитабин анти-3 с выходом 65%. [23] [24] По крайней мере, два других метода полного синтеза также были разработаны разными группами. [24]

Иллюстрация оригинального процесса синтеза, использованная и опубликованная Hertel et al. в 1988 году из лабораторий Лилли.

История [ править ]

Гемцитабин был впервые синтезирован в лаборатории Ларри Хертеля компании Eli Lilly and Company в начале 1980-х годов. Он задумывался как противовирусный препарат , но доклинические испытания показали, что он убивает клетки лейкемии in vitro . [25]

В начале 1990-х годов гемцитабин изучался в клинических испытаниях. Испытания рака поджелудочной железы показали, что гемцитабин значительно увеличивает годовую выживаемость, и он был одобрен в Великобритании в 1995 году. [10] и одобрен FDA в 1996 году для лечения рака поджелудочной железы. [4] В 1998 году гемцитабин получил одобрение FDA для лечения немелкоклеточного рака легких, а в 2004 году — для лечения метастатического рака молочной железы. [4]

Европейские маркировки были гармонизированы EMA в 2008 году. [26]

К 2008 году мировые продажи гемцитабина компании Lilly составили около 1,7 миллиарда долларов; на тот момент срок действия ее патентов в США истекал в 2013 году, а европейских патентов - в 2009 году. [27] Первый дженерик, выпущенный в Европе в 2009 году. [7] В США возникли проблемы с патентами, что привело к признанию недействительным ключевого патента Lilly на метод производства препарата. [28] [29] Компании-генерики начали продавать препарат в США в 2010 году, когда истек срок действия патента на само химическое вещество. [29] [8] Патентный спор в Китае попал в заголовки газет и был разрешен в 2010 году. [30]

и Общество культура ​

По состоянию на 2017 год гемцитабин продавался под многими торговыми марками по всему миру: Abine, Accogem, Acytabin, Antoril, axigem, Bendacitabine, Biogem, Boligem, Celzar, Citegin, Cytigem, Cytogem, Daplax, DBL, Demozar, Dercin, Emcitab, Erio, Engemamub. , Fotinex, Gebina, Gemalata, Gembin, Gembine, Gembio, Gemcel, Gemcetin, Gemcibine, Gemcical, Gemcipen, Gemcired, Gemcirena, Gemcit, Gemcitabine, Gemcitabine, Gemcitabine, Gemcitabine, Gemcitabinum, Gemcitan, Gemedac, Gemf, Gemfulcolor, Gemcolor, д , Гемцитан, Геммис, Гемнил, Гемтабин, Гемсол, Гемстад, Гемстада, Гемтабин, Гемтавис, Гемтаз, Гемтеро, Гемтра, Гемтро, Гемвик, Гемксит, Гемзар, Гентабим, Генутен, Генвир, Героам, Гестредос, Гетаносан, Гетмиси, Гез Гез, Гимаген, Грагенбин, Хаксанит, Джемта, Кальбезар, Медигем, Медитабин, Набигем, Наллиан, Онкогем, Онкорил, Памигено, Рибозар, Сантабин, Ситагем, Симтабин, Ю Цзе, Зе Фей и Зефей. [1]

Исследования [ править ]

Поскольку он клинически ценен и полезен только при внутривенном введении, предметом исследований стали методы изменения его состава для перорального введения. [31] [32] [33]

Исследования в области фармакогеномики и фармакогенетики продолжаются. По состоянию на 2014 год не было ясно, могут ли генетические тесты быть полезными для определения дозировки и какие люди лучше всего реагируют на гемцитабин. [19] Однако оказывается, что изменения в экспрессии белков ( SLC29A1 , SLC29A2 , SLC28A1 и SLC28A3), используемых для транспорта гемцитабина в клетку, приводят к изменениям его эффективности. Аналогичным образом, гены, которые экспрессируют белки, которые приводят к его инактивации ( дезоксицитидиндезаминаза , цитидиндезаминаза и NT5C ) и которые экспрессируют другие его внутриклеточные мишени ( RRM1 , RRM2 и RRM2B ), приводят к вариациям реакции на препарат. [19] Также продолжаются исследования, направленные на то, чтобы понять, как мутации при раке поджелудочной железы сами по себе определяют реакцию на гемцитабин. [34]

Его изучали как средство лечения саркомы Капоши , распространенного рака у людей со СПИДом , который редко встречается в развитых странах, но не редкость в развивающихся странах. [35]

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с «Международные бренды гемцитабина» . Наркотики.com. Архивировано из оригинала 25 мая 2014 года . Проверено 6 мая 2017 г.
  2. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к «Гемцитабина гидрохлорид» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 2 февраля 2017 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
  3. ^ «Лекарственный формуляр/Лекарственные препараты/гемцитабин – Монография поставщика» . Лечение рака Онтарио . Проверено 6 декабря 2020 г.
  4. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с «Одобрение FDA на гемцитабина гидрохлорид» . Национальный институт рака . 05.10.2006. Архивировано из оригинала 5 апреля 2017 года . Проверено 22 апреля 2017 г.
  5. ^ Ли Й, Ли П, Ли Й, Чжан Р, Ю П, Ма З и др. (декабрь 2020 г.). «Скрининг лекарств выявил, что гемцитабин ингибирует вирус гепатита Е, индуцируя интерфероноподобный ответ посредством активации фосфорилирования STAT1» . Противовирусные исследования . 184 : 104967. doi : 10.1016/j.antiviral.2020.104967 . hdl : 1765/133780 . ПМИД   33137361 .
  6. ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 511. ИСБН  9783527607495 .
  7. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Майерс С. (13 марта 2009 г.). «Гемцитабин от Actavis выпущен на рынки ЕС после истечения срока действия патента» . Жестокая биотехнология . Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 года.
  8. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б «Пресс-релиз: Hospira выпускает двухграммовый флакон гемцитабина гидрохлорида для инъекций» . Хоспира через News-Medical.Net. 16 ноября 2010 г. Архивировано из оригинала 2 октября 2015 г.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023 г.). Выбор и использование основных лекарств на 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
  10. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и ж г «Британский лейбл» . Справочник электронных лекарств Великобритании. 5 июня 2014 года. Архивировано из оригинала 10 июля 2017 года . Проверено 6 мая 2017 г.
  11. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б «US formLabel» (PDF) . FDA. Июнь 2014 г. Архивировано (PDF) из оригинала 16 февраля 2017 г. Проверено 6 мая 2017 г. Обновления этикеток см. на индексной странице FDA для NDA 020509. Архивировано 29 апреля 2017 г. на Wayback Machine.
  12. ^ Чжан XW, Ма YX, Сунь Ю, Цао ЮБ, Ли Ц, Сюй Калифорния (июнь 2017 г.). «Гемцитабин в сочетании со вторым цитотоксическим агентом в лечении первой линии местно-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы: систематический обзор и метаанализ». Таргетная онкология . 12 (3): 309–321. дои : 10.1007/s11523-017-0486-5 . ПМИД   28353074 . S2CID   3833614 .
  13. ^ Пленц Р.Р., Малек Н.П. (декабрь 2016 г.). «Системная терапия холангиокарциномы» . Висцеральная медицина . 32 (6): 427–430. дои : 10.1159/000453084 . ПМК   5290432 . ПМИД   28229078 .
  14. ^ Джайн А., Квонг Л.Н., Джавле М. (ноябрь 2016 г.). «Геномное профилирование рака желчных путей и его значение для клинической практики». Современные возможности лечения онкологии . 17 (11): 58. дои : 10.1007/s11864-016-0432-2 . ПМИД   27658789 . S2CID   25477593 .
  15. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б «Гемцитабин» . Поддержка рака Macmillan . Архивировано из оригинала 25 марта 2017 года . Проверено 6 мая 2017 г.
  16. ^ Рэйчел Эйрли (2009). Химиотерапия рака . Уайли-Блэквелл. ISBN  978-0-470-09254-5 .
  17. ^ Сиддалл Э., Хатри М., Радхакришнан Дж. (июль 2017 г.). «Синдром капиллярной утечки: этиология, патофизиология и лечение» . Почки Интернешнл . 92 (1): 37–46. дои : 10.1016/j.kint.2016.11.029 . ПМИД   28318633 .
  18. ^ Каси П.М. (январь 2011 г.). «Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемцитабин» . Отчеты о случаях онкологии . 4 (1): 143–148. дои : 10.1159/000326801 . ПМЦ   3114619 . ПМИД   21691573 .
  19. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и ж г час я Альвареллос М.Л., Ламба Дж., Сангкул К., Торн К.Ф., Ван Л., Кляйн Дж.Д. и др. (ноябрь 2014 г.). «Краткое содержание ФармГКБ: путь гемцитабина» . Фармакогенетика и геномика . 24 (11): 564–574. дои : 10.1097/fpc.0000000000000086 . ПМК   4189987 . ПМИД   25162786 .
  20. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и ж Мини Е, Нобили С, Качиагли Б, Ландини И, Маццеи Т (май 2006 г.). «Клеточная фармакология гемцитабина» . Анналы онкологии . 17 (Приложение 5): v7-12. дои : 10.1093/annonc/mdj941 . ПМИД   16807468 .
  21. ^ Фатима М., Икбал Ахмед ММ, Батул Ф., Риаз А., Али М., Мунк-Петерсен Б. и Мутахир З. (2019). Рекомбинантная дезоксирибонуклеозидкиназа Drosophila melanogaster может улучшить комбинированную генно-химиотерапию на основе гемцитабина для воздействия на раковые клетки. Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук, 19(4), 342-349. https://doi.org/10.17305/bjbms.2019.4136
  22. ^ Серкейра Н.М., Фернандес П.А., Рамос М.Дж. (2007). «Понимание инактивации рибонуклеотидредуктазы гемцитабином». Химия: Европейский журнал . 13 (30): 8507–8515. дои : 10.1002/chem.200700260 . ПМИД   17636467 .
  23. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Браун К., Уэймут-Уилсон А, Линклау Б (апрель 2015 г.). «Линейный синтез гемцитабина» . Исследование углеводов . 406 : 71–75. дои : 10.1016/j.carres.2015.01.001 . ПМИД   25681996 .
  24. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Браун К., Дикси М., Уэймут-Уилсон А., Линклау Б. (март 2014 г.). «Синтез гемцитабина» . Исследование углеводов . 387 : 59–73. дои : 10.1016/j.carres.2014.01.024 . ПМИД   24636495 .
  25. ^ Снидер, Уолтер (2005). Открытие лекарств: история . Нью-Йорк: Уайли. п. 259. ИСБН  978-0-471-89979-2 .
  26. ^ «Гемзар» . Европейское агентство лекарственных средств. 24 сентября 2008 г. Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 г.
  27. ^ Майерс С. (18 августа 2009 г.). «Патент на лекарство Лилли Гемзар от рака признан недействительным» . ФиерсФарма . Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 года.
  28. ^ Холман CM (лето 2011 г.). «Непредсказуемость патентного права и ее влияние на фармацевтические инновации» (PDF) . Обзор законодательства штата Миссури . 76 (3): 645–693. Архивировано из оригинала (PDF) 11 сентября 2017 г. Проверено 6 мая 2017 г.
  29. ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Равичер Д.Б. (28 июля 2010 г.). «О патентной борьбе на дженерик Гемзар» . В поисках Альфа . Архивировано из оригинала 9 декабря 2012 года.
  30. ^ Ван М.Х., Александр Д. (2015). «Анализ дел о нарушении фармацевтических патентов в Великом Китае» . В Iimura T, Wang MH, Voit TJ, Rader RR (ред.). Право, политика и получение доходов от интеллектуальной собственности . Издательство Кембриджских ученых. п. 119. ИСБН  9781443879262 . Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 г.
  31. ^ Дьяванапелли С., Кумар А., Чурасия МК (2017). «Уроки, извлеченные из гемцитабина: влияние терапевтических систем-носителей и конъюгатов с лекарственными средствами гемцитабина на терапию рака». Критические обзоры терапевтических систем-носителей лекарств . 34 (1): 63–96. doi : 10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.2017017912 . ПМИД   28322141 .
  32. ^ Бирхану Г., Джавар Х.А., Сейеджафари Э., Занди-Карими А. (апрель 2017 г.). «Нанотехнология доставки гемцитабина для лечения рака поджелудочной железы». Биомедицина и фармакотерапия . 88 : 635–643. doi : 10.1016/j.biopha.2017.01.071 . ПМИД   28142120 .
  33. ^ Дубей Р.Д., Санеха А., Гупта ПК, Гупта П.Н. (октябрь 2016 г.). «Последние достижения в стратегиях доставки лекарств для повышения терапевтической эффективности гемцитабина». Европейский журнал фармацевтических наук . 93 : 147–162. дои : 10.1016/j.ejps.2016.08.021 . ПМИД   27531553 .
  34. ^ Пишвайан М.Ю., Броуди-младший (март 2017 г.). «Терапевтическое значение молекулярного подтипирования рака поджелудочной железы» . Онкология . 31 (3): 159–66, 168. PMID   28299752 . Архивировано из оригинала 3 июля 2017 года.
  35. ^ Krown SE (сентябрь 2011 г.). «Стратегии лечения саркомы Капоши в странах Африки к югу от Сахары: проблемы и возможности» . Современное мнение в онкологии . 23 (5): 463–468. дои : 10.1097/cco.0b013e328349428d . ПМЦ   3465839 . ПМИД   21681092 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gemcitabine&oldid=1231121264"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c2260783054a585d3d8545ff43c2e03c__1719406140
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c2/3c/c2260783054a585d3d8545ff43c2e03c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Gemcitabine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)