Блеомицин
 Блеомицин А2 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Бленоксан |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а682125 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | внутривенно , внутримышечно , подкожно , внутриплеврально [2] |
| Класс препарата | Гликопептидный антибиотик |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% и 70% после внутримышечного и подкожного введения соответственно и 45% после внутрибрюшинного и внутриплеврального введения. [2] |
| Период полувыведения | два часа [2] |
| Экскреция | Почки (60–70%) [2] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 55 Ч 84 Н 17 О 21 С 3 |
| Молярная масса | 1 415 .56 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Блеомицин — лекарство, используемое для лечения рака . [6] Сюда входят лимфома Ходжкина , неходжкинская лимфома , рак яичек , рак яичников и рак шейки матки . , среди прочего, [6] Обычно используется с другими лекарствами от рака , [6] его можно вводить внутривенно, в мышцу или под кожу. [6] Его также можно вводить внутрь грудной клетки, чтобы предотвратить рецидив плеврального выпота, вызванного раком; однако тальк . для этого лучше подходит [6] [7]
Общие побочные эффекты включают лихорадку , потерю веса, рвоту и сыпь. [6] Может возникнуть тяжелая форма анафилаксии . [6] Это также может вызвать воспаление легких , которое может привести к образованию рубцов в легких . [6] делать рентген грудной клетки каждые пару недель. Для проверки этого рекомендуется [6] Блеомицин может нанести вред ребенку при использовании во время беременности. [6] Считается, что его действие в первую очередь направлено на предотвращение синтеза ДНК . [6]
Блеомицин был открыт в 1962 году. [8] [9] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [6] Его производит бактерия Streptomyces verticillus . [6]
Медицинское использование
Рак [ править ]
Блеомицин в основном используется для лечения рака . [6] Сюда входят рак яичек , рак яичников , болезнь Ходжкина и, реже, неходжкинская болезнь . [6] Его можно вводить внутривенно, внутримышечно или под кожу. [6]
Другое использование [ править ]
Его также можно вводить внутрь грудной клетки, чтобы предотвратить рецидив плеврального выпота, вызванного раком. [6] Однако для рубцевания плевры тальк, по-видимому, является лучшим вариантом, хотя постоянные плевральные катетеры не менее эффективны в уменьшении симптомов выпота (например, одышки). [11] [12]
Хотя он потенциально эффективен против бактериальных инфекций, его токсичность не позволяет использовать его для этой цели. [6] Его изучали при лечении бородавок, но его польза неясна. [13]
Побочные эффекты [ править ]
Наиболее распространенными побочными эффектами являются гриппоподобные симптомы, которые включают лихорадку , сыпь, дерматографизм , гиперпигментацию , алопецию (выпадение волос), озноб и феномен Рейно (обесцвечивание пальцев рук и ног). Наиболее серьезным осложнением применения блеомицина, возникающим при увеличении дозы, является фиброз легких и нарушение функции легких. Было высказано предположение, что блеомицин вызывает чувствительность к кислородному отравлению. [14] и недавние исследования подтверждают роль провоспалительных цитокинов IL-18 и IL-1beta в механизме повреждения легких, вызванного блеомицином. [15] Поэтому о любом предшествующем лечении блеомицином всегда следует сообщать анестезиологу до начала процедуры, требующей общей анестезии . Из-за чувствительности блеомицина к кислороду и теоретической повышенной вероятности развития легочного фиброза после дополнительной кислородной терапии возник вопрос, следует ли пациентам заниматься подводным плаванием после лечения препаратом. [16] Было также обнаружено, что блеомицин нарушает чувство вкуса . [17]
доза за Кумулятивная всю жизнь
Суммарная доза блеомицина в течение жизни не должна превышать 400 единиц. [18] Легочная токсичность, чаще всего проявляющаяся фиброзом легких , связана с дозами блеомицина, превышающими 400 единиц. [18]
Механизм действия [ править ]
Блеомицин действует путем индукции разрывов цепей ДНК . [19] Некоторые исследования показывают, что блеомицин также ингибирует включение тимидина в цепи ДНК. Расщепление ДНК блеомицином зависит от кислорода и ионов металлов, по крайней мере, in vitro . Точный механизм разрыва цепи ДНК не выяснен, но было высказано предположение, что блеомицин хелатирует ионы металлов (в первую очередь железа), образуя псевдофермент, который реагирует с кислородом с образованием свободных радикалов супероксида и гидроксида , которые расщепляют ДНК. Альтернативная гипотеза утверждает, что блеомицин может связываться в определенных участках цепи ДНК и вызывать разрыв, отрывая атом водорода от основания, что приводит к расщеплению цепи, поскольку основание подвергается перегруппировке типа Криджи или образует щелочелабильное повреждение. [20] Кроме того, эти комплексы также опосредуют перекисное окисление липидов и окисление других клеточных молекул. Поэтому блеомицин используется в сочетании с доксорубицином при лимфоме Ходжкина, поскольку они оказывают аддитивное и комплементарное действие на ДНК, поскольку доксорубицин действует путем интеркалирования между нитями ДНК, а также действует на фермент топоизомеразы II , тем самым расслабляя комплексы топоизомеразы. [ нужна ссылка ]
Биосинтез [ править ]
Блеомицин представляет собой нерибосомальный пептид , представляющий собой гибридный пептид - поликетид природный продукт . Пептид . / поликетид / пептидный блеомицина остов агликона собирается блеомицинмегасинтетазой, которая состоит как из модулей нерибосомальной пептидсинтетазы (NRPS), так и из модулей поликетидсинтазы (PKS) Нерибосомальные пептиды и поликетиды синтезируются из аминокислот и коротких карбоновых кислот с помощью NRPS и PKS соответственно. Эти NRPS и PKS используют схожие стратегии для сборки этих двух различных классов натуральных продуктов. И NRP, и PKS типа I организованы в модули. Структурные вариации полученных пептидных и поликетидных продуктов определяются количеством и порядком модулей в каждом белке NRPS и PKS. [ нужна ссылка ]
Биосинтез агликона блеомицина можно представить в три стадии: [ нужна ссылка ]
- NRPS-опосредованное образование P-3A из Ser, Asn, His и Ala
- PKS-опосредованное удлинение P-3A малонил-КоА и AdoMet с образованием P-4
- NRPS-опосредованное удлинение P-4 с помощью Thr до P-5, которое далее удлиняется с помощью β-Ala, Cys и Cys с образованием P-6m.
На основании структуры блеомицина и установленных функций отдельных доменов и модулей NRPS и PKS была предложена линейная модель сборки блеомицин-мегасинтетазы-матрицы пептида блеомицина/поликетида/пептидного агликона из девяти аминокислот и одного ацетата. [ нужна ссылка ]
Биосинтез блеомицина завершается гликозилированием агликонов. Встречающиеся в природе аналоги блеомицина содержат две-три молекулы сахара, и была оценена активность этих аналогов по расщеплению ДНК. [21] [22] в первую очередь с помощью анализов релаксации плазмиды и разрыва света.
История [ править ]
Блеомицин был впервые обнаружен в 1962 году, когда японский ученый Хамао Умезава обнаружил противораковую активность при скрининге культуральных фильтратов Streptomyces verticillus . Умедзава опубликовал свое открытие в 1966 году. [23] Препарат был выпущен в Японии компанией Nippon Kayaku в 1969 году. В США блеомицин получил одобрение FDA в июле 1973 года. Первоначально он продавался в США предшественником Bristol-Myers Squibb , Bristol Laboratories, под торговой маркой Blenoxane.
Исследования [ править ]
Блеомицин используется в исследованиях для индуцирования легочного фиброза у мышей. [24]
См. также [ править ]
- Пигментация жгутиков от блеомицина
- Пинъянмицин (Блеомицин А 5 )
Ссылки [ править ]
- ^ «Использование блеомицина во время беременности» . Наркотики.com . 9 августа 2019 года . Проверено 16 февраля 2020 г. .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д «Блеомицин-блеомицина сульфат для инъекций, порошок, лиофилизированный, для приготовления раствора» . ДейлиМед . 31 декабря 2019 года . Проверено 16 февраля 2020 г. .
- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «Блео-Кёва Порошок для приготовления раствора для инъекций – Краткая характеристика продукта (SmPC)» . (эмс) . 31 августа 2018 года. Архивировано из оригинала 16 февраля 2020 года . Проверено 16 февраля 2020 г. .
- ^ «Блеомицин» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р «Блеомицина сульфат» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 8 сентября 2015 года . Проверено 1 августа 2015 г.
- ^ Диппер А., Джонс Х.Э., Бхатнагар Р., Престон Нью-Джерси, Маскелл Н., Клайв А.О. (апрель 2020 г.). «Вмешательства по лечению злокачественных плевральных выпотов: сетевой метаанализ» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2020 (4): CD010529. дои : 10.1002/14651858.CD010529.pub3 . ПМЦ 7173736 . ПМИД 32315458 .
- ^ Снидер В. (2005). Открытие лекарств: история (Исправленное и обновленное изд.). Чичестер: Уайли. п. 312. ИСБН 9780471899792 . Архивировано из оригинала 5 марта 2016 года.
- ^ Филлипс ГО (2018). Инновации и трансфер технологий в Японии и Европе: взаимодействие между промышленностью и академическими кругами . Рутледж. п. ПТ155. ISBN 9780429774546 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Шоу П., Агарвал Р. (2004). Шоу П.Х. (ред.). «Плевродез при злокачественных плевральных выпотах». Кокрейновская база данных систематических обзоров (1): CD002916. дои : 10.1002/14651858.CD002916.pub2 . ПМИД 14973997 . (Отозвано, см. дои : 10.1002/14651858.CD002916.pub3 , ПМИД 24259053 )
- ^ Томас Р., Мюррей К., Ли Ю.К. (апрель 2018 г.). «Подходы к лечению злокачественного плеврального выпота». ДЖАМА . 319 (14): 1507–1508. дои : 10.1001/jama.2018.1323 . ПМИД 29634827 .
- ^ Квок К.С., Гиббс С., Беннетт С., Холланд Р., Эбботт Р. (сентябрь 2012 г.). «Местное лечение кожных бородавок» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 9 (9): CD001781. дои : 10.1002/14651858.CD001781.pub3 . ПМК 8101088 . ПМИД 22972052 .
- ^ Томпсон М. «Блеомицин и анестезия» (PDF) . Анестезия Западная Австралия . Архивировано из оригинала (PDF) 8 сентября 2017 года . Проверено 8 сентября 2017 г.
- ^ Хосино Т., Окамото М., Саказаки Ю., Като С., Янг Х.А., Айзава Х. (декабрь 2009 г.). «Роль провоспалительных цитокинов IL-18 и IL-1beta в повреждении легких, вызванном блеомицином, у людей и мышей» . Американский журнал респираторной клеточной и молекулярной биологии . 41 (6): 661–670. дои : 10.1165/rcmb.2008-0182OC . ПМЦ 10283344 . ПМИД 19265174 .
- ^ Хульс Г., тен Боккель Хуйнинк Д. (февраль 2003 г.). «Блеомицин и подводное плавание: нырять или не нырять?». Нидерландский медицинский журнал . 61 (2): 50–53. ПМИД 12735422 .
- ^ Акерман Б.Х., Касбекар Н. (1997). «Нарушения вкуса и запаха, вызванные наркотиками». Фармакотерапия . 17 (3): 482–496. дои : 10.1002/j.1875-9114.1997.tb03058.x . ПМИД 9165552 . S2CID 12671326 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б «блеомицин [ТУСОМ | Фармвики]» . tmedweb.tulane.edu . Проверено 2 февраля 2022 г.
- ^ Такимото Ч., Кальво Э (2008). «Принципы онкологической фармакотерапии» . В Паздуре Р., Вагмане Л.Д., Кампхаузене К.А., Хоскинсе В.Дж. (ред.). Лечение рака: междисциплинарный подход . Том. 3 (11-е изд.). ООО «ЮБМ Медика». Архивировано из оригинала 15 мая 2009 года.
- ^ Хехт С.М. (январь 2000 г.). «Блеомицин: новые взгляды на механизм действия». Журнал натуральных продуктов . 63 (1): 158–168. дои : 10.1021/np990549f . ПМИД 10650103 .
- ^ Хиндра, Ян Д., Тенг К., Донг Л.Б., Црнович И., Хуан Т. и др. (март 2017 г.). «Анализ генома Streptomyces mobaraensis DSM40847 как производителя блеомицина, обеспечивающего биотехнологическую платформу для разработки дизайнерских аналогов блеомицина». Органические письма . 19 (6): 1386–1389. doi : 10.1021/acs.orglett.7b00283 . ПМИД 28256838 .
- ^ Ян Д., Хиндра, Донг Л.Б., Црновчич И., Шен Б. (август 2017 г.). «Инженерное производство и оценка 6'-дезокси-таллисомицина H-1, раскрывающее новое понимание взаимосвязи структуры и активности противоракового препарата блеомицина». Журнал антибиотиков . 71 : 97–103. дои : 10.1038/ja.2017.93 . ПМИД 28831149 . S2CID 33531845 .
- ^ Умедзава Х., Маэда К., Такеучи Т., Оками Ю. (сентябрь 1966 г.). «Новые антибиотики, блеомицин А и В». Журнал антибиотиков . 19 (5): 200–9. ПМИД 5953301 .
- ^ Сонг Н., Лю Дж., Шахин С., Ду Л., Проктор М., Роман Дж. и др. (август 2015 г.). «Ваготомия ослабляет фиброз легких, вызванный блеомицином, у мышей» . Научные отчеты . 5 : 13419. Бибкод : 2015NatSR...513419S . дои : 10.1038/srep13419 . ПМЦ 4542162 . ПМИД 26289670 .
В наших исследованиях у мышей развился классический ПФ со структурными изменениями легких после внутривенного лечения блеомицином.
Дальнейшее чтение [ править ]
- Клауссен, Калифорния, Лонг ЕС (сентябрь 1999 г.). «Распознавание нуклеиновых кислот металлокомплексами блеомицина». Химические обзоры . 99 (9): 2797–2816. дои : 10.1021/cr980449z . ПМИД 11749501 .
- Шен Б., Ду Л., Санчес С., Эдвардс Д.Д., Чен М., Мюррел Дж.М. (декабрь 2001 г.). «Кластер биосинтетических генов противоракового препарата блеомицина из Streptomyces verticillus ATCC15003 как модель биосинтеза гибридного пептидно-поликетидного природного продукта» . Журнал промышленной микробиологии и биотехнологии . 27 (6): 378–385. дои : 10.1038/sj.jim.7000194 . ПМИД 11774003 . S2CID 3022217 .
