Карфилзомиб
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Кипролис |
| Другие имена | PX-171-007 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а612031 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 97% [ 3 ] |
| Метаболизм | Обширный; CYP играет второстепенную роль |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.219.957 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 40 Ч 57 Н 5 О 7 |
| Молярная масса | 719.924 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Карфилзомиб , продаваемый под торговой маркой Кипролис , представляет собой противораковый препарат, действующий как селективный ингибитор протеасом . химическому составу это тетрапептид эпоксикетон и аналог эпоксомицина По . [ 4 ] Его разработала компания Onyx Pharmaceuticals .
США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило его в июле 2012 года. [ 5 ] [ 6 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]FDA одобрило карфилзомиб в июле 2012 года для использования у людей с множественной миеломой , которые ранее получали как минимум два курса лечения, включая лечение бортезомибом и иммуномодулирующую терапию (например, леналидомид ), и продемонстрировали прогрессирование заболевания в течение 60 дней после завершения лечения. последняя терапия. [ 5 ]
Механизм
[ редактировать ]Карфилзомиб ковалентно [ 7 ] необратимо связывается и ингибирует химотрипсиноподобную активность 20S протеасомы , фермента, который разрушает нежелательные клеточные белки. Карфилзомиб минимально взаимодействует с непротеасомными мишенями, тем самым улучшая профиль безопасности по сравнению с бортезомибом. [ 7 ] Ингибирование протеасом-опосредованного протеолиза приводит к накоплению полиубиквитинированных белков, что может вызывать остановку клеточного цикла, апоптоз и ингибирование роста опухоли. [ 4 ]
История
[ редактировать ]Карфилзомиб получен из эпоксомицина , природного продукта, который, как было показано в лаборатории Крейга Крюса в Йельском университете, ингибирует протеасому. [ 8 ] Лаборатория Крюса впоследствии изобрела более специфическое производное эпоксомицина под названием YU101. [ 9 ] лицензия на которую была передана компании Proteolix, Inc. Ученые Proteolix изобрели новое, отдельное соединение, которое потенциально можно было использовать в качестве лекарства для людей, известное как карфилзомиб. Компания Proteolix провела карфилзомиб в нескольких клинических исследованиях фазы I и II , включая ключевое клиническое исследование фазы 2, предназначенное для ускоренного одобрения . [ 10 ] Клинические испытания карфилзомиба продолжаются под руководством Onyx Pharmaceuticals , которая приобрела Proteolix в 2009 году. [ 10 ]
В январе 2011 года FDA предоставило карфилзомибу ускоренный статус , что позволило Onyx начать поочередную подачу заявок на новый препарат карфилзомиб. [ 11 ] В декабре 2011 года FDA предоставило Onyx статус стандартной экспертизы. [ 12 ] [ 13 ] за подачу новой заявки на лекарственный препарат на основе исследования 003-A1, открытого исследования фазы IIb с одной группой. , ранее получавших интенсивное лечение В исследовании приняли участие 266 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой , которые ранее получали как минимум два курса терапии, включая бортезомиб и либо талидомид, либо леналидомид . [ 14 ]
Первоначальное одобрение основывалось на частоте ответов. [ 5 ] Данные, демонстрирующие общую пользу выживаемости, были продемонстрированы в исследовании ENDEAVOR и одобрены FDA. [ 15 ]
Клинические испытания и побочные эффекты
[ редактировать ]Завершенный
[ редактировать ]Одногрупповое исследование фазы II (003-A1) карфилзомиба у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой показало, что монотерапия карфилзомибом продемонстрировала уровень клинической пользы 36% у 266 обследованных пациентов и общий уровень ответа 22,9. % и медиана продолжительности ответа 7,8 месяцев. Одобрение карфилзомиба FDA было основано на результатах исследования 003-A1. [ 3 ]
В исследовании II фазы (004) общий уровень ответа на карфилзомиб составил 53% среди пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, которые ранее не получали бортезомиб. В это исследование также была включена когорта, получавшая бортезомиб. Результаты были сообщены отдельно. [ 16 ] Это исследование также показало, что длительное лечение карфилзомибом переносимо: примерно 22% пациентов продолжают лечение более одного года. Исследование 004 представляло собой небольшое исследование, первоначально предназначенное для изучения влияния лечения карфилзомибом по сравнению с лечением бортезомибом у пациентов, получавших менее интенсивное предварительное лечение (1–3 предшествующих схемы). [ 17 ]
Исследование фазы II (005), в котором оценивалась безопасность, фармакокинетика, фармакодинамика и эффективность карфилзомиба у пациентов с множественной миеломой и различной степенью нарушения функции почек, где почти 50% пациентов были рефрактерны как к бортезомибу, так и к леналидомиду, продемонстрировало, что фармакокинетика и безопасность не зависели от степени исходного нарушения функции почек. Карфилзомиб переносился и продемонстрировал эффективность. [ 18 ]
В другом исследовании фазы II (006) у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой карфилзомиб в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном продемонстрировал общую частоту ответа 69%. [ 19 ]
Исследование фазы II (007) при множественной миеломе и солидных опухолях показало многообещающие результаты. [ 20 ] [ 21 ]
В исследованиях II фазы карфилзомиба наиболее частыми нежелательными явлениями 3-й степени тяжести и выше, возникшими в результате лечения, была гематологическая токсичность. [ 22 ] при тромбоцитопении , анемии, лимфопении, нейтропении, пневмонии, утомляемости и гипонатриемии. [ 23 ]
В передовом исследовании фазы I/II комбинация карфилзомиба, леналидомида и низких доз дексаметазона была высокоактивной и хорошо переносимой, что позволяло использовать полные дозы в течение длительного времени у впервые диагностированных пациентов с множественной миеломой с ограниченной потребностью в дозе. модификация. Реакция была быстрой и со временем улучшилась, достигнув 100% очень хорошего частичного ответа. [ 24 ]
Кроме того, желудочно-кишечные расстройства, включая диарею и тошноту, представляют собой негематологическую группу побочных эффектов, о которых обычно сообщают при применении ингибиторов протеасом. [ 22 ] Кроме того, сердечно-сосудистая токсичность может быть результатом лечения карфилзомибом из-за воздействия на протеасомы в миокарде. [ 22 ] Таким образом, решающее значение имеет оценка состояния пациента и риска до начала терапии карфилзомибом. [ 25 ]
испытание ASPIRE
[ редактировать ]Подтверждающее клиническое исследование III фазы, известное как исследование ASPIRE, сравнивало карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон (KRd) с леналидомидом и дексаметазоном (Rd) у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой и выявило улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Прекращение лечения из-за побочных эффектов происходило реже в группе KRd, и такие явления включали тромбоцитопению, гипертонию и сердечную недостаточность. [ 26 ] [ 27 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Экономика
[ редактировать ]Карфилзомиб стоит примерно 10 000 долларов США за 28-дневный цикл. [ 28 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 10 апреля 2023 г.
- ^ «Разрешения на новые лекарства Министерства здравоохранения Канады: основные события 2016 г.» . Здоровье Канады . 14 марта 2017 года . Проверено 7 апреля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с «Кипролис-карфилзомиб для инъекций, порошок лиофилизированный, для приготовления раствора» . ДейлиМед . 26 августа 2020 г. Проверено 13 ноября 2020 г.
- ^ Jump up to: а б «Словарь лекарств NCI» . Национальный институт рака . Проверено 13 ноября 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с «FDA одобрило Кипролис для лечения некоторых пациентов с множественной миеломой» . FDA. 20 июля 2012 г. Архивировано из оригинала 28 января 2013 г. Проверено 23 июля 2013 г.
- ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: Кипролис (карфилзомиб) для инъекций, NDA № 202714» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 20 августа 2012 года . Проверено 10 апреля 2023 г.
- ^ Jump up to: а б Пак Дж.Э., Пак Дж., Джун Й., О Й., Рю Дж., Чон Й.С. и др. (май 2019 г.). «Расширение терапевтической применимости карфилзомиба для лечения рака молочной железы за счет новой формулы нанокристаллов, покрытых альбумином» . Журнал контролируемого выпуска . 302 : 148–159. дои : 10.1016/j.jconrel.2019.04.006 . ПМК 6638563 . ПМИД 30954620 .
- ^ Мэн Л., Мохан Р., Квок Б.Х., Элофссон М., Син Н., Крюс CM (август 1999 г.). «Эпоксомицин, мощный и селективный ингибитор протеасом, проявляет противовоспалительную активность in vivo» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10403–8. Бибкод : 1999PNAS...9610403M . дои : 10.1073/pnas.96.18.10403 . ЧВК 17900 . ПМИД 10468620 .
- ^ Мьюнг Дж., Ким К.Б., Линдстен К., Дантума Н.П., Крюс К.М. (февраль 2001 г.). «Отсутствие аллостерии активного сайта протеасомы, выявленное с помощью субъединичных ингибиторов» . Молекулярная клетка . 7 (2): 411–20. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00188-5 . ПМИД 11239469 .
- ^ Jump up to: а б «Карфилзомиб: от открытия к лекарству» . Новости химии и техники. 27 августа 2012 г. Проверено 30 июля 2013 г.
- ^ «Лекарство от множественной миеломы Оникс получило ускоренный статус FDA» . Сан-Франциско Бизнес Таймс. 31 января 2011 г. Проверено 1 сентября 2011 г.
- ^ «Срочные новости: карфилзомиб станет стандартом, а не приоритетом, обзор FDA» . Миеломный маяк . Проверено 27 февраля 2012 г.
- ^ «Ускоренное одобрение и приоритетный пересмотр; ускорение доступности новых лекарств для пациентов с серьезными заболеваниями» . FDA. Архивировано из оригинала 17 февраля 2012 г. Проверено 27 февраля 2012 г.
- ^ «PX-171-003-A1, открытое одногрупповое исследование фазы (Ph) II карфилзомиба (CFZ) у пациентов (pts) с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (R/R MM): долгосрочное последующее наблюдение и анализ подгрупп» . АСКО 2011; Аннотация 8027. 2011. Архивировано из оригинала 23 марта 2012 г. Проверено 1 сентября 2011 г.
- ^ Бродерик Дж. М. (18 января 2018 г.). «FDA одобрило обновление этикетки карфилзомиба при миеломе» . ОнкЛайв . Проверено 10 апреля 2023 г.
- ^ Видж Р., Сигел Д.С., Джаганнатх С., Якубовяк А.Дж., Стюарт А.К., МакДонах К. и др. (сентябрь 2012 г.). «Открытое одиночное исследование фазы 2 моноагента карфилзомиба у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, ранее получавших бортезомиб» . Британский журнал гематологии . 158 (6): 739–48. дои : 10.1111/j.1365-2141.2012.09232.x . ПМЦ 5818209 . ПМИД 22845873 .
- ^ Видж Р., Ван М., Кауфман Дж.Л., Лониал С., Якубовяк А.Дж., Стюарт А.К. и др. (июнь 2012 г.). «Открытое индивидуальное исследование фазы 2 (PX-171-004) монотерапии карфилзомибом у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, ранее не принимавших бортезомиб» . Кровь . 119 (24): 5661–70. дои : 10.1182/blood-2012-03-414359 . ПМЦ 4123327 . ПМИД 22555973 .
- ^ Бадрос А.З., Видж Р., Мартин Т., Зондер Дж.А., Кункель Л., Ван З. и др. (август 2013 г.). «Карфилзомиб у больных множественной миеломой с почечной недостаточностью: фармакокинетика и безопасность» . Лейкемия . 27 (8): 1707–14. дои : 10.1038/leu.2013.29 . ПМЦ 3740399 . ПМИД 23364621 .
- ^ «18-й конгресс Европейской гематологической ассоциации (ЕГА). 13-16 июня 2013 г.» . Миеломный маяк. 2013 . Проверено 13 июля 2013 г.
- ^ «Николетта Лендваль, доктор медицинских наук и др. Исследование фазы II инфузионного карфилзомиба у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой» . Представлено на 54-м ежегодном собрании и выставке ASH: декабрь 2012 г. Проверено 23 июля 2013 г.
- ^ «Результаты фазы II исследования PX-171-007: исследование фазы Ib/II карфилзомиба (CFZ), селективного ингибитора протеасом, у пациентов с отдельными распространенными метастатическими солидными опухолями» - ASCO 2009; Аннотация 3515.
- ^ Jump up to: а б с Герреро-Гарсия Т.А., Гандольфи С., Лаубах Дж.П., Хидесима Т., Чаухан Д., Мициадес С. и др. (декабрь 2018 г.). «Сила ингибирования протеасом при множественной миеломе». Экспертное обозрение по протеомике . 15 (12): 1033–1052. дои : 10.1080/14789450.2018.1543595 . ПМИД 30427223 . S2CID 53303519 .
- ^ Сигел Д.С., Мартин Т., Ван М. и др. (09 марта 2011 г.). «Результаты PX-171-003-A1, открытого одногруппового исследования фазы 2 карфилзомиба у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Представлено на: 52-м ежегодном собрании и выставке ASH, 4-7 декабря 2010 г. Орландо, Флорида» . Декабрь 2010 г. OncLive.com . Проверено 1 сентября 2011 г.
- ^ «Окончательные результаты передового исследования фазы 1/2 карфилзомиба леналидомида и низких доз дексаметазона (CRd) при множественной миеломе (ММ)» . АШ 20111; Аннотация 631 . Проверено 27 февраля 2012 г.
- ^ Эфентакис П., Кремастиотис Г., Варела А., Николау П.Е., Папананьу Э.Д., Давос CH и др. (февраль 2019 г.). «Молекулярные механизмы кардиотоксичности, вызванной карфилзомибом, у мышей и возникающая кардиозащитная роль метформина» . Кровь . 133 (7): 710–723. дои : 10.1182/blood-2018-06-858415 . ПМИД 30482794 .
- ^ «Исследование фазы 3, сравнивающее карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон (CRd) с леналидомидом и дексаметазоном (Rd) у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой» . ClinicalTrials.gov. 04 августа 2011 г. Проверено 1 сентября 2011 г.
- ^ Стенгер, Мэтью (31 января 2018 г.). «Испытание ASPIRE: окончательные общие результаты выживаемости при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе» . Почта АСКО . Проверено 28 марта 2021 г.
- ^ «FDA одобрило Кипролис (Карфилзомиб) для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы» . Миеломный маяк . Проверено 20 июля 2012 г.
