Аминоптерин
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК N- (4-{[(2,4-Диаминоптеридин-6-ил)метил]амино}бензоил) -L -глутаминовая кислота | |
| Систематическое название ИЮПАК (2 S )-2-(4-{[(2,4-Диаминоптеридин-6-ил)метил]амино}бензамидо)пентандиовая кислота | |
| Другие имена 4-аминофолиевая кислота 4-аминоптероилглутаминовая кислота Аминоптерин натрия Аминоптероилглутаминовая кислота | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.191 |
| Номер ЕС |
|
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 19 Н 20 Н 8 О 5 | |
| Молярная масса | 440.41 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Аминоптерин (или 4-аминоптероидная кислота), 4-аминопроизводное фолиевой кислоты , представляет собой противоопухолевый препарат с иммунодепрессивными свойствами, часто используемый в химиотерапии . Аминоптерин — синтетическое производное птерина . Аминоптерин действует как ингибитор ферментов , конкурируя за сайт связывания фолата с ферментом дигидрофолатредуктазой . Его сродство к дигидрофолатредуктазе эффективно блокирует синтез тетрагидрофолата . Это приводит к истощению запасов предшественников нуклеотидов и ингибированию синтеза ДНК , РНК и белка .
Он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах, как это определено в разделе 302 Закона США о чрезвычайном планировании и праве общества на информацию (42 USC 11002), и на него распространяются строгие требования отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят, или использовать его в значительных количествах. [1]
Использование
[ редактировать ]Обнаруженный Йеллапрагадой Суббароу , препарат был впервые использован Сидни Фарбером в 1947 году для индукции ремиссии у детей, больных лейкемией . [2] [3] Позже аминоптерин продавался компанией Lederle Laboratories (Перл-Ривер, Нью-Йорк) в США с 1953 по 1964 год для лечения детского лейкоза. Близкородственный антифолат метотрексат одновременно продавался компанией в тот же период. Компания Lederle Laboratories прекратила выпуск аминоптерина в пользу метотрексата из-за трудностей с производством первого.
За период, когда аминоптерин появился на рынке, этот препарат использовался не по назначению для безопасного лечения более 4000 пациентов с псориазом в Соединенных Штатах, что привело к значительному исчезновению поражений. [4]
Использование аминоптерина в лечении рака было вытеснено в 1950-х годах метотрексатом последнего из-за лучшего терапевтического индекса на модели опухоли грызунов. [5] Теперь аминоптерин в более чистом виде, подтвержденный лабораторными данными о превосходном поглощении опухолевыми клетками in vitro , исследуется в клинических испытаниях при лейкемии как потенциально лучший антифолат по сравнению с метотрексатом. [6]
Это соединение исследовалось как абортивное средство в 1960-х годах и ранее, но было связано с врожденными пороками развития . [7] Подобные врожденные аномалии были зарегистрированы при применении метотрексата, а их тератогенные эффекты стали известны как синдром аминоптерина плода . Когда подобный кластер аномалий появляется в отсутствие воздействия антифолатов, это называется аминоптериноподобным синдромом без аминоптерина. [8]
Ссылка на использование аминоптерина в качестве родентицида (т.е.яд) восходит к патенту 1951 года, выданному американской компании Cyanamid.который обычно цитируется во многих справочных учебниках, включаяРуководство Merck, хотя позже использование аминоптерина в качестве родентицида оспаривалось. [9] Получение молекулы сложно и дорого. Он также нестабилен в окружающей среде из-за разложения под действием света и тепла. Явно ошибочная связь аминоптерина с его использованием в качестве родентицида, вероятно, восходит к патенту 1951 года, выданному American Cyanamid Company (тогда холдинговой компании Lederle Laboratories), который обычно цитируется во многих справочниках. [10] однократной дозы Аминоптерин имеет LD Lo 2,5 мг/кг при пероральном введении крысам. [11]
Аминоптерин широко используется в селективных средах (таких как среда HAT ) для культивирования клеток , особенно при разработке гибридом , секретирующих моноклональные антитела .
Значение отзыва продуктов Menu Foods в 2007 году
[ редактировать ]23 марта 2007 г. агентство ABC News сообщило. [12] что аминоптерин был химическим веществом, связанным с в Menu Foods инцидентом заражения корма для домашних животных в 2007 году . Инцидент привел к массовому отзыву затронутых продуктов питания. [13] Связь с аминоптерином подтвердили комиссар по сельскому хозяйству штата Нью-Йорк Патрик Хукер и доктор Дональд Смит, декан Колледжа ветеринарной медицины Корнелльского университета , в заявлении, опубликованном в тот же день. [14] [15]
27 марта Центр по контролю за отравлениями животных ASPCA выразил обеспокоенность тем, что проблема, возможно, еще не до конца понята и что могут быть задействованы другие загрязнители, отметив, что «клинические признаки, зарегистрированные у кошек, пострадавших от зараженных продуктов питания, не полностью соответствуют факту употребления в пищу зараженных продуктов». крысиный яд, содержащий аминоптерин». [16] 30 марта стало широко известно, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США обнаружило меламин в пшеничной клейковине, которая используется в рассматриваемых кормах для домашних животных. В тех же отчетах говорилось, что FDA не смогло найти доказательств наличия аминоптерина в пшеничной клейковине. Тесты, проведенные в Университете Гвельфа в Онтарио , Канада, обнаружили аминоптерин в некоторых образцах кормов для домашних животных , но только в концентрациях, составляющих миллиард или триллион частей, что слишком мало, чтобы вызвать наблюдаемые симптомы. [17]
Воздействие и лечение
[ редактировать ]Симптомы заражения у человека включают: [18] [19]
- тошнота
- рвота
- анорексия
- потеря веса
- озноб
- высокая температура
- стоматит – воспаление слизистой оболочки полости рта.
- фарингит – воспаление глотки
- эритематозные высыпания – красные высыпания на коже.
- гиперпигментация – усиление пигментации , связанное с очищением псориатических поражений.
- желудочно-кишечное кровотечение
- почечная недостаточность – в высоких дозах обязательно с сопутствующей терапией лейковорином
- аборты у беременных
Сверхлетальные дозы аминоптерина можно избежать с помощью антидота лейковорина (также известного как фолиновая кислота ), восстановленной формы фолиевой кислоты , которая обходит дигидрофолатредуктазу, фермент, ингибируемый аминоптерином. Лейковорин использовался на крысах, собаках и людях для устранения токсичности аминоптерина. [20] [21] [22] [23] Спасение лейковорином — это терапевтический маневр, намеренно используемый с антифолатами для достижения противоопухолевых концентраций препарата, которые в противном случае были бы смертельными для пациента. [6]
У людей спасение от лейковорина при передозировке ниже 10 мг аминоптерина у взрослого человека весом в среднем 70 кг должно включать начальную дозу лейковорина по меньшей мере 20 мг (10,0 мг/м2). 2 ), внутривенно (предпочтительно) или перорально. [23] Последующие дозы 20 мг (которые можно принимать перорально) следует давать с интервалом в 6 часов до улучшения гематологических нарушений.
При массивной передозировке аминоптерина у людей (т.е. > 40 мг АМТ у взрослого человека весом в среднем 70 кг) следует начинать с начальной дозы лейковорина 100 мг (50 мг/м2). 2 ), вводится внутривенно и продолжается с 6-часовыми интервалами до улучшения гематологических нарушений (вероятно, 8–12 курсов или более). [22] Кроме того, чтобы предотвратить обратимую нефротоксичность, опосредованную аминоптерином, которая проявляется повышением уровня креатинина в сыворотке и которая еще больше задерживает выведение препарата, подщелачивание мочи NaHCO.
3 и увеличение объема следует учитывать в случаях массивной передозировки аминоптерина, особенно при дозе более 100 мг АМТ у взрослого человека массой в среднем 70 кг.
В соответствии с известным энтерогепатическим циклом родственного антифолата метотрексата, пероральный активированный уголь и слабительный физиологический раствор или сорбит могут способствовать выведению при подозрении на передозировку аминоптерина. Тем не менее, спасение с помощью лейковорина должно составлять основу лечения.
Витамин фолиевая кислота является окисленным предшественником восстановленных фолатов, стоящим перед блокадой дигидрофолатредуктазы, и по сравнению с лейковорином признан очень слабым антидотом токсического действия антифолатов, что нецелесообразно для применения в случаях острой интоксикации. Минних и др. беспородным собакам вводили подкожно аминоптерин и фолиевую кислоту одновременно, чтобы проверить, может ли фолиевая кислота спасти животных от летальности и токсичности аминоптерина. [24] Собакам давали аминоптерин в дозах 0,020, 0,046, 0,044 с повышением до 0,088 и 0,097 мг/кг каждый день в течение 7–12 дней. Фолиевую кислоту давали в массовом соотношении к аминоптерину от 200:1 до 800:1. Все животные выжили. Напротив, животные, получавшие аминоптерин в количестве 0,041 мг/кг/день x 6 дней без фолиевой кислоты, погибли. Таким образом, когда соотношение фолиевой кислоты к аминоптерину составляло 200:1 и выше, все субъекты выживали при приеме режимов, которые в противном случае были бы фатальными для всех субъектов.
Подобные эффекты были отмечены и у видов грызунов, где диапазон спасения фолиевой кислотой был довольно узким и сильно зависел от времени (оптимально за 1 час до введения аминоптерина) введения по отношению к аминоптерину. [25] [26] Временная связь между введением фолиевой кислоты и спасением интерпретируется как необходимый период времени, необходимый для превращения витамина in vivo в восстановленные формы.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «40 CFR: Приложение A к Части 355 — Список чрезвычайно опасных веществ и их пороговых плановых количеств» (PDF) (изд. от 1 июля 2008 г.). Государственная типография . Архивировано из оригинала (PDF) 25 февраля 2012 года . Проверено 29 октября 2011 г.
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ «Кем был Сидни Фарбер, доктор медицины?» . Институт рака Даны-Фарбера . Архивировано из оригинала 7 февраля 2007 года . Проверено 5 февраля 2007 г.
- ^ Фарбер С., Даймонд Л.К., Мерсер Р.Д., Сильвестр Р.Ф., Вольф Дж.А. (1948). «Временные ремиссии при остром лейкозе у детей, вызванные антагонистом фолиевой кислоты 4-аминоптероилглутаминовой кислотой (аминоптерином)». N Engl J Med . 238 (787): 787–93. дои : 10.1056/NEJM194806032382301 . ПМИД 18860765 .
- ^ Рис Р.Б., Беннетт Дж.Х., Хэмлин Э.М., Майбах Х.И. (декабрь 1964 г.). «Аминоптерин при псориазе. Десятилетние наблюдения» . Арч Дерматол . 90 (6): 544–52. дои : 10.1001/archderm.1964.01600060010002 . PMID 14206858 . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Голдин А., Вендитти Дж.М., Хамфрис С.Р., Деннис Д., Мэнтел Н., Greenhouse SW (июнь 1955 г.). «Количественное сравнение противолейкемической эффективности двух антагонистов фолиевой кислоты у мышей». Дж. Натл. Онкологический институт . 15 (6): 1657–64. дои : 10.1093/jnci/15.6.1657 . ПМИД 14381889 .
- ^ Jump up to: а б Коул, доктор медицинских наук; Драхтман, РА; Смит, АК; Кейт, С; Ларсон, РА; Хокинс, Д.С.; Холценберг, Дж; Келли, К; Камен, бакалавр наук (15 ноября 2005 г.). «Исследование фазы II перорального аминоптерина у взрослых и детей с рефрактерным острым лейкозом» . Клинические исследования рака . 11 (22): 8089–96. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0355 . ПМК 2906753 . ПМИД 16299240 .
- ^ Эмерсон Д. (август 1962 г.). «Врожденный порок развития вследствие попытки аборта аминоптерином». Am J Obstet Gynecol . 84 (3): 356–7. дои : 10.1016/0002-9378(62)90132-1 . ПМИД 13890101 .
- ^ «Синдромы множественных врожденных аномалий/умственной отсталости (MCA/MR): синдром фетального аминоптерина» . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 26 марта 2007 г.
- ^ «Нет аминоптерина в тканях животных, убитых отозванным кормом для домашних животных» . PRNewsWire. 30 марта 2007 года. Архивировано из оригинала 9 мая 2007 года . Проверено 14 апреля 2007 г.
- ^ США 2575168 , Франклин, Альфред Л., «Родентицид, содержащий 4-амино-птероилглутаминовую кислоту», опубликованный 13 ноября 1951 г., переданный компании American Cyanamid Company.
- ^ «Химический профиль Агентства по охране окружающей среды: аминоптерин» . Агентство по охране окружающей среды США . 31 октября 1985 года. Архивировано из оригинала 7 июля 2007 года . Проверено 23 марта 2007 г.
- ^ Керли, Дэвид (23 марта 2007 г.). «Крысиный яд виноват в загрязнении кормов для домашних животных» . Новости АВС . Проверено 23 марта 2007 г.
- ^ «Проблемы, связанные с меню Foods, отзывом конкретных банок и небольших пакетов из фольги с влажными кормами для домашних животных» . Департамент сельского хозяйства Нью-Йорка. 16 марта 2007 г. Архивировано из оригинала 25 декабря 2016 г. Проверено 25 марта 2007 г.
- ^ Джонсон, Марк (23 марта 2007 г.). «Крысиный яд обнаружен в испорченном корме для домашних животных» . БизнесУик . Архивировано из оригинала 22 мая 2011 года . Проверено 23 марта 2007 г.
- ^ «Лаборатории Нью-Йорка обнаружили токсин в отозванном корме для домашних животных» . Департамент сельского хозяйства Нью-Йорка. 23 марта 2007 г. Архивировано из оригинала 11 февраля 2017 г. Проверено 23 марта 2007 г.
- ^ «ASPCA рекомендует соблюдать осторожность, поскольку кризис отзыва кормов для домашних животных растет; в отзыве кормов из меню могут быть задействованы и другие загрязнители» . 27 марта 2007 г. Архивировано из оригинала 13 мая 2007 г. Проверено 27 марта 2007 г.
- ^ «FDA обнаружило новое химическое вещество в отозванных кормах для домашних животных и больных животных» . CNN . 30 марта 2007 г. Архивировано из оригинала 8 апреля 2007 г. Проверено 30 марта 2007 г.
- ^ «Химический паспорт аминоптерина» . КАМЕО Химические вещества . США Национальное управление океанических и атмосферных исследований . Проверено 25 марта 2007 г.
- ^ Беренбаум, MC; Браун, Индиана (1 марта 1965 г.). «Влияние отсроченного введения фолиниевой кислоты на иммунологическое торможение метотрексатом» . Иммунология . 8 (3): 251–9. ПМЦ 1423470 . ПМИД 14315108 .
- ^ Никол К.А., Уэлч А.Д. (июнь 1950 г.). «О механизме действия аминоптерина». Учеб. Соц. Эксп. Биол. Мед . 74 (2): 403–11. дои : 10.3181/00379727-74-17922 . ПМИД 15440837 . S2CID 44623774 .
- ^ Ризельбах Р.Э., Морс Э.Э., Ралль Д.П., Фрай Э., Фрейрих Э.Дж. (май 1963 г.). «Интратекальная аминоптериновая терапия менингеального лейкоза» . Арх. Стажер. Мед . 111 (5): 620–30. дои : 10.1001/archinte.1963.03620290086011 . ПМИД 13973810 . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Jump up to: а б Глод Л.М., Питман С.В., Энсмингер В.Д., Розовский А., Папатанасопулос Н., Фрей Э. (сентябрь 1979 г.). «Исследование фазы 1 высоких доз аминоптерина с спасением от лейковорина у пациентов с поздними метастатическими опухолями» . Рак Рез . 39 (9): 3707–14. ПМИД 383286 .
- ^ Jump up to: а б Рэтлифф А.Ф., Уилсон Дж., Хам М. и др. (апрель 1998 г.). «Фаза I и фармакокинетическое исследование аминоптерина у пациентов с рефрактерными злокачественными новообразованиями» . Дж. Клин. Онкол . 16 (4): 1458–64. дои : 10.1200/JCO.1998.16.4.1458 . ПМИД 9552052 . Архивировано из оригинала 15 апреля 2013 г.
- ^ Минних В., Мур К.В., Смит Д.Е., Эллиот Г.В. (декабрь 1950 г.). «Исследование острого токсического действия 4-амино-птероилглутаминовой кислоты на собак, морских свинок и кроликов. Разница в видовой чувствительности и защитном действии фолиевой кислоты». АМА Арка Патол . 50 (6): 787–99. ПМИД 14789323 .
- ^ Франклин А.Л., Стокстад Э.Л. и др. (1948). «Наблюдения за действием 4-аминоптероилглутаминовой кислоты на мышей». Proc Soc Exp Biol Med . 67 (3): 398–400. дои : 10.3181/00379727-67-16320 . S2CID 41223103 .
- ^ Гринспен Э.М., Голдин А., Шенбах Э.Б. (сентябрь 1950 г.). «Исследование механизма действия химиотерапевтических средств при раке. II. Требования к профилактике токсичности аминоптерина фолиевой кислотой у мышей» . Рак . 3 (5): 856–63. doi : 10.1002/1097-0142(1950)3:5<856::AID-CNCR2820030512>3.0.CO;2-A . ПМИД 14772718 .