Анагрелид
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Агрылин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а601020 |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | Печень , частично через CYP1A2 |
| Период полувыведения | 1,3 часа |
| Экскреция | Моча (<1%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.317.113 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 10 Н 7 Cl 2 Н 3 О |
| Молярная масса | 256.09 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Анагрелид (Агрилин/Ксагрид, Шайр и Тромборедуктин, AOP Orphan Pharmaceuticals AG) — препарат, используемый для лечения эссенциального тромбоцитоза (также известного как эссенциальная тромбоцитемия) или перепроизводства тромбоцитов. Он также использовался при лечении хронического миелолейкоза . [ 2 ]
Анагрелид с контролируемым высвобождением (GALE-401) находится на стадии III клинических испытаний компании Galena Biopharma для лечения эссенциального тромбоцитоза. [ 3 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Анагрелид применяют для лечения эссенциального тромбоцитоза , особенно когда текущего лечения больного недостаточно. [ 4 ] Пациенты с эссенциальным тромбоцитозом, которым подходит анагрелид, часто сталкиваются с одним или несколькими из следующих факторов: [ 5 ] [ 6 ]
По данным рандомизированного исследования Совета медицинских исследований 2005 года , комбинация гидроксимочевины с аспирином превосходит комбинацию анагрелида и аспирина при начальном лечении эссенциального тромбоцитоза. В группе , получавшей гидроксимочевину, была меньшая вероятность миелофиброза , артериального тромбоза и кровотечения , но наблюдался немного более высокий уровень венозного тромбоза . [ 4 ] Анагрелид может быть полезен в тех случаях, когда гидроксимочевина оказывается неэффективной.
Побочные эффекты
[ редактировать ]Распространенными побочными эффектами являются головная боль, диарея, необычная слабость/утомляемость, выпадение волос, тошнота.
В том же исследовании MRC, упомянутом выше, также анализировалось влияние анагрелида на фиброз костного мозга, распространенную особенность у пациентов с миелофиброзом. Применение анагрелида было связано с быстрым увеличением степени отложения ретикулина (механизм возникновения фиброза) по сравнению с теми, у кого применялась гидроксимочевина. Известно, что у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями наблюдается очень медленное и несколько вариабельное течение нарастания фиброза костного мозга. Эта тенденция может быть ускорена анагрелидом. Это увеличение фиброза, по-видимому, было связано с падением гемоглобина по мере его прогрессирования. Прекращение приема анагрелида (и перевод пациентов на гидроксимочевину), по-видимому, обратило вспять степень фиброза костного мозга. Таким образом, пациентам, принимающим анагрелид, может потребоваться периодическое наблюдение за показателями ретикулина в костном мозге, особенно если развивается анемия или становится более выраженной, если она присутствует изначально. [ 7 ]
Менее распространенные побочные эффекты включают: застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, кардиомегалию, полную блокаду сердца, фибрилляцию предсердий, нарушение мозгового кровообращения, перикардит, легочные инфильтраты, легочный фиброз, легочную гипертензию, панкреатит, язву желудка/двенадцатиперстной кишки, почечную недостаточность/недостаточность и захват.
Из-за этих проблем анагрелид обычно не следует рассматривать в качестве терапии первой линии при эссенциальном тромбоцитозе.
Механизм действия
[ редактировать ]Анагрелид действует путем ингибирования созревания тромбоцитов из мегакариоцитов . [ 8 ] Точный механизм действия неясен, хотя известно, что он является ингибитором фосфодиэстеразы . [ 9 ] Это мощный ( IC 50 = 36 нМ) ингибитор фосфодиэстеразы -II. [ нужна ссылка ] Он ингибирует ФДЭ-3 и фосфолипазу А2. [ 10 ]
Синтез
[ редактировать ]| Синтез 1 [ 11 ] [ 12 ] | Синтез 2 |
|---|---|
 |
|
Конденсация бензилхлорида 1 с этиловым эфиром глицина дает алкилированный продукт 2 . Восстановление нитрогруппы приводит к анилину, а его реакция с бромидом циана, возможно, дает цианамид 3 в качестве исходного промежуточного продукта. Добавление алифатической группы затем приведет к образованию хиназолинового кольца ( 4 ). Образование амида между новообразованным имидом и сложным эфиром затем послужит образованию имидазолонового кольца. Какими бы ни были детали последовательности, в результате получается анагрелид ( 5 ).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Лекарственные средства по рецепту: регистрация новых дженериков и биоаналогов, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 30 марта 2024 г.
- ^ Воглова Ю., Майснар В., Беранек М., Хробак Л. (2006). «[Комбинация иматиниба и анагрелида в лечении хронического миелолейкоза в бластной фазе]». Внутренняя медицина (на чешском языке). 52 (9): 819–22. ПМИД 17091608 .
- ^ «Галена Биофарма подтверждает путь регулирования для GALE-401 (контролируемое высвобождение анагрелида)» . Галена Биофарма, Инк. (Пресс-релиз). 28 декабря 2016 г. – через globalnewswire.com.
- ^ Jump up to: а б Харрисон К.Н., Кэмпбелл П.Дж., Бак Дж., Уитли К., Ист К.Л., Барефорд Д. и др. (июль 2005 г.). «Гидроксимочевина по сравнению с анагрелидом при эссенциальной тромбоцитемии высокого риска» . Медицинский журнал Новой Англии . 353 (1): 33–45. doi : 10.1056/NEJMoa043800 . ПМИД 16000354 .
- ^ Рейли Дж.Т. (февраль 2009 г.). «Анагрелид для лечения эссенциальной тромбоцитемии: опрос европейских гематологов/онкологов». Гематология . 14 (1): 1–10. дои : 10.1179/102453309X385115 . ПМИД 19154658 . S2CID 26257327 .
- ^ Бриер ЖБ (январь 2007 г.). «Эссенциальная тромбоцитемия» . Сиротский журнал редких заболеваний . 2 (1): 3. дои : 10.1186/1750-1172-2-3 . ПМЦ 1781427 . ПМИД 17210076 .
- ^ Кэмпбелл П.Дж., Барефорд Д., Эрбер В.Н. и др. (июнь 2009 г.). «Накопление ретикулина при эссенциальной тромбоцитемии: прогностическое значение и связь с терапией» . Дж. Клин. Онкол . 27 (18): 2991–9. дои : 10.1200/JCO.2008.20.3174 . ПМК 3398138 . ПМИД 19364963 .
- ^ Петридес ЧП (2006). «Анагрелид: что нового в 2004 и 2005 годах?». Семин. Тромб. Гемост . 32 (4, часть 2): 399–408. дои : 10.1055/s-2006-942760 . ПМИД 16810615 . S2CID 24930286 .
- ^ Джонс Г.Х., Венути М.К., Альварес Р., Бруно Дж.Дж., Беркс А.Х., Принс А. (февраль 1987 г.). «Ингибиторы циклической АМФ-фосфодиэстеразы. 1. Аналоги цилостамида и анагрелида». Дж. Мед. Хим . 30 (2): 295–303. дои : 10.1021/jm00385a011 . ПМИД 3027338 .
- ^ Харрисон К.Н., Барефорд Д., Батт Н. и др. (май 2010 г.). «Руководство по обследованию и ведению взрослых и детей с тромбоцитозом» . Бр. Дж. Гематол . 149 (3): 352–75. дои : 10.1111/j.1365-2141.2010.08122.x . ПМИД 20331456 . S2CID 2301197 .
- ^ США 3932407 , Beverung WN, Partyka A ; США 31617 ; Т.А. Дженкс и др., патент США 4146718 (1976, 1984, 1979, все на имя Bristol-Myers ).
- ^ Ямагути Х, Исикава Ф (1981). «Синтез и реакции 2-хлор-3,4-дигидротиенопиримидинов и -хиназолинов». Журнал гетероциклической химии . 18 : 67–70. дои : 10.1002/jhet.5570180114 .