Навитоклакс
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
4-(4-{[2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)- N -(4-{[(2 R )- 4-(морфолин-4-ил)-1-(фенилсульфанил)бутан-2-ил]амино}-3-(трифторметансульфонил)бензол-1-сульфонил)бензамид | |
| Другие имена
АБТ263; АБТ-263
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 47 Н 55 Cl F 3 Н 5 О 6 S 3 | |
| Молярная масса | 974.61 g·mol −1 |
| Фармакология | |
| L01XX78 ( ВОЗ ) | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Навитоклакс (ранее ABT-263 ) — экспериментальный перорально активный противораковый препарат , который представляет собой ингибитор Bcl-2, аналогичный по действию обатоклаксу . [ 1 ] [ 2 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Навитоклакс ингибирует не только Bcl-2 , но и Bcl-X L и Bcl-w . белки [ 3 ] Поскольку навитоклакс ингибирует Bcl-XL, он сокращает продолжительность жизни тромбоцитов, вызывая тромбоцитопению , что делает его дозолимитирующим. [ нужна ссылка ]
Воздействие на стареющие клетки
[ редактировать ]В исследованиях на животных было обнаружено, что навитоклакс является сенолитическим агентом, индуцирующим апоптоз в стареющих , но не в нестареющих клетках. [ 4 ] Пероральное введение ABT263 сублетально облученным или нормально стареющим мышам приводило к снижению стареющих клеток, включая стареющие гемопоэтические стволовые клетки костного мозга и стареющие мышечные стволовые клетки. Это истощение смягчало вызванное облучением всего тела преждевременное старение кроветворной системы и омолаживало старые гемопоэтические стволовые клетки и мышечные стволовые клетки у мышей нормального возраста. [ 5 ]
19 сентября 2018 года в журнале Nature была опубликована статья об использовании этого препарата для уничтожения стареющих глиальных клеток у мышей. Препарат оказал защитное действие против потери памяти у мышей, генетически модифицированных для имитации болезни Альцгеймера. [ 6 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]АБТ-263 изучался в 2009 году. [ 7 ] В январе 2017 года Навитоклакс был оценен как комбинированное лечение солидных опухолей вместе с траметинибом в клиническом исследовании, спонсируемом Национальным институтом рака . [ 8 ] В этом исследовании фазы Ib/II пациенты с опухолями, мутантными по RAS, были включены в группу приема траметиниба в сочетании с навитоклаксом в части увеличения дозы с последующим увеличением дозы в группах с несколькими дозами.
На Конгрессе ESMO 2023 г. были представлены окончательные результаты лечения 91 пациента (в том числе 38 пациентов, прошедших этап повышения дозы). При RP2D у 8 из 49 (16,3%) оцениваемых пациентов наблюдался частичный ответ (ЧР) с уровнем контроля заболевания (DCR) 59,2%. Хотя среди 32 пациентов с гинекологическими заболеваниями была достигнута частота объективного ответа (0RR) 35,2% и частота контроля заболевания (DCR) 85,7%, медианная продолжительность ответа (DOR) 8,2 месяца была лишь умеренно хорошей и не имела полного ответа. было достигнуто. [ 9 ]
В настоящее время продукт находится в разработке AbbVie. Навитоклакс в качестве монотерапии [ 10 ] [ 11 ] а также в сочетании с химиотерапией (паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин и иринотекан), олапарибом, [ 12 ] эрлотиниб, [ 13 ] венетоклакс, [ 14 ] и ритуксимаб [ 15 ] при запущенных гематологических злокачественных новообразованиях (как у детей, так и у взрослых) и солидных опухолях, включая рак яичников, рак молочной железы, рак легких.
Кроме того, 31 августа 2020 г. было начато глобальное многоцентровое рандомизированное открытое исследование 3-й фазы по оценке эффективности и безопасности навитоклакса в сочетании с руксолитинибом в сравнении с наилучшей доступной терапией у взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным миелофиброзом. более длительный набор персонала (NCT04468984).
антисклеротический
[ редактировать ]Не связанный напрямую с раком, а скорее в качестве терапии склеродермии , Навитоклакс , по-видимому, уменьшает существующий фиброз , вызывая апоптоз миофибробластов . Для выяснения точных механизмов и подтверждения исследований необходимы дальнейшие исследования.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ганди Л., Камидж Д.Р., Рибейру де Оливейра М., Бономи П., Гандара Д., Хайра Д., Ханн К.Л., Маккиган Э.М., Литвинович Э., Хемкен П.М., Дайв С., Энсхеде С.Х., Нолан С., Чиу Ю.Л., Бусман Т., Сюн Х., Кривошик А.П., Хьюмерикхаус Р., Шапиро Г.И., Рудин С.М. (март 2011 г.). «Фаза I исследования Навитоклакса (ABT-263), нового ингибитора семейства Bcl-2, у пациентов с мелкоклеточным раком легких и другими солидными опухолями» . Журнал клинической онкологии . 29 (7): 909–16. дои : 10.1200/JCO.2010.31.6208 . ПМЦ 4668282 . ПМИД 21282543 .
- ^ Леверсон Дж.Д., Филлипс Д.С., Миттен М.Дж., Богхарт Э.Р., Диас Д., Тахир С.К. и др. (март 2015 г.). «Использование селективных ингибиторов семейства BCL-2 для анализа зависимостей выживания клеток и определения улучшенных стратегий терапии рака». Наука трансляционной медицины . 7 (279): 279ра40. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa4642 . ПМИД 25787766 . S2CID 206686917 .
- ^ Чен, Дж.; Джин, С.; Авраам, В.; Хуанг, X.; Лю, Б.; Миттен, MJ; Ниммер, П.; Лин, X.; Смит, М.; Шен, Ю.; Шумейкер, Арканзас; Тахир, СК; Чжан, Х.; Эклер, СЛ; Розенберг, С.Х.; Мекер, Х.; Сампат, Д.; Леверсон, доктор медицинских наук; Це, К.; Элмор, Юго-Запад (2011). «Ингибитор Bcl-2/Bcl-XL/Bcl-w, Навитоклакс, усиливает активность химиотерапевтических агентов in vitro и in vivo» . Молекулярная терапия рака . 10 (12). Мол Рак Тер. 2011 декабрь;10(12):2340-9. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0415. Epub, 13 сентября 2011 г.: 2340–9. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0415 . ПМИД 21914853 .
- ^ Чжу Ю., Чкония Т., Фурманн-Стройсснигг Х., Дай Х.М., Линг Ю.Й., Стаут М.Б. и др. (июнь 2016 г.). «Идентификация нового сенолитического агента, навитоклакса, нацеленного на семейство антиапоптотических факторов Bcl-2» . Стареющая клетка . 15 (3): 428–35. дои : 10.1111/acel.12445 . ПМЦ 4854923 . ПМИД 26711051 .
- ^ Чанг Дж, Ван И, Шао Л, Лаберж Р.М., Демария М, Кампизи Дж., Джанакираман К., Шарплесс Н.Э., Дин С., Фэн В., Луо Ю., Ван Икс, Айкин-Бёрнс Н., Крагер К., Поннаппан У., Хауэр-Йенсен. М., Мэн А., Чжоу Д. (январь 2016 г.). «Очистка стареющих клеток с помощью ABT263 омолаживает старые гемопоэтические стволовые клетки у мышей» . Природная медицина . 22 (1): 78–83. дои : 10.1038/нм.4010 . ПМЦ 4762215 . ПМИД 26657143 .
- ^ Бассиан, Тайлер Дж.; Азиз, Асеф; Мейер, Чарльтон Ф.; Свенсон, Барбара Л.; ван Дёрсен, Ян М.; Бейкер, Даррен Дж. (октябрь 2018 г.). «Очистка стареющих глиальных клеток предотвращает тау-зависимую патологию и снижение когнитивных функций» . Природа . 562 (7728): 578–582. Бибкод : 2018Natur.562..578B . дои : 10.1038/s41586-018-0543-y . ISSN 1476-4687 . ПМК 6206507 . ПМИД 30232451 .
- ^ Хаук П., Чао Б.Х., Литц Дж., Кристал Г.В. (апрель 2009 г.). «Изменения в оси Noxa/Mcl-1 определяют малую клетку миметика BH3 ABT-737». Молекулярная терапия рака . 8 (4): 883–92. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-08-1118 . ПМИД 19372561 . S2CID 19245418 .
- ^ Коркоран, Райан. «664P - Окончательные результаты исследования I/II фазы комбинированного ингибирования BCL-xL и MEK навитоклаксом и траметинибом при распространенных солидных опухолях с мутацией KRAS или NRAS» .
- ^ Робертс, Эндрю (10 февраля 2012 г.). «Существенная чувствительность к ингибированию BCL2: результаты исследования фазы I навитоклакса у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием» . Журнал клинической онкологии . 30 (5): 488–496. дои : 10.1200/jco.2011.34.7898 . ПМК 4979082 .
- ^ Жоли, Флоренция (2022). «Исследование фазы II Навитоклакса (ABT-263) в качестве монотерапии у женщин, ранее получавших интенсивное лечение по поводу рецидивирующего эпителиального рака яичников: исследование MONAVI-GINECO» . Гинекологическая онкология . 165 (1): 30–39. дои : 10.1016/j.ygyno.2022.01.021 . ПМИД 35123771 . S2CID 246499398 .
- ^ Маккей, Хелен (июнь 2023 г.). «Exactis-03: Фаза I исследования комбинации олапариба и навитоклакса у женщин с серозным раком яичников высокой степени и тройным отрицательным результатом» . Журнал клинической онкологии . 41 (16_приложение): TPS5623. doi : 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS5623 . S2CID 259080754 .
- ^ Толчер, Энтони (2015). «Безопасность, эффективность и фармакокинетика навитоклакса (ABT-263) в комбинации с пациентами с распространенными солидными опухолями. Cancer Chemother Pharmacol» . Химиотерапия и фармакология рака . 76 (5): 1025–1032. дои : 10.1007/s00280-015-2883-8 . ПМИД 26420235 . S2CID 23878408 .
- ^ Пулларкат, Винод (2021). «Венетоклакс и Навитоклакс в сочетании с химиотерапией у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфобластной лимфомой» . Открытие рака . 11 (6): 1440–1453. дои : 10.1158/2159-8290.CD-20-1465 . ПМЦ 9533326 . ПМИД 33593877 .
- ^ Киппс, Томас (2015). «Исследование фазы 2 ингибитора BCL2, миметика BH3, навитоклакса (ABT-263) с или без него при ранее не леченном В-клеточном хроническом лимфоцитарном лейкозе» . Лейкемия и лимфома . 56 (10): 2826–2833. дои : 10.3109/10428194.2015.1030638 . ПМЦ 4643417 . ПМИД 25797560 .