Азотный иприт

HN2 ( бис(2-хлорэтил)метиламин , мустин)

Азотистые иприты ( НМ ) представляют собой цитотоксические органические соединения с бис(2-хлорэтил)амино((ClC ₂ H ₄ ) ₂ NR) функциональной группой. ^{[ 1 ]} Хотя изначально они производились как боевые отравляющие вещества, ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} они были первыми химиотерапевтическими средствами для лечения рака. ^{[ 4 ]} Азотистые иприты являются неспецифическими агентами, алкилирующими ДНК .

Имя

Азотные горчицы не связаны с растением горчицы или ее острой сущностью, аллилизотиоцианатом ; Название происходит от резкого запаха препаратов химического оружия. ^{[ 5 ]}

Химическая война

Во время Второй мировой войны азотистые иприты изучались в Йельской медицинской школе Альфредом Гилманом и Луи Гудманом, а в декабре 1942 года они начали секретные клинические испытания азотистых ипритов на людях для лечения лимфомы . ^{[ 6 ]} В начале декабря 1943 года инцидент во время воздушного налета на Бари в Италии привел к выбросу иприта , от которого пострадали несколько сотен солдат и мирных жителей. ^{[ 7 ]} Медицинское обследование выживших показало снижение количества лимфоцитов. ^{[ 8 ]} После окончания Второй мировой войны инцидент в Бари и исследования группы Йельского университета в конечном итоге совпали, что побудило к поиску других подобных соединений. Благодаря использованию в предыдущих исследованиях азотистый иприт, известный как «HN2», стал первым химиотерапевтическим препаратом мустин .

Примеры

Препарат азотистого иприта мустин ( HN2) больше не используется в первоначальной форме для внутривенного введения из-за чрезмерной токсичности. Другие разработанные азотистые иприты включают циклофосфамид , хлорамбуцил , урамустин , мелфалан и бендамустин . ^{[ 9 ]} Бендамустин недавно вновь стал эффективным химиотерапевтическим средством. ^{[ 10 ]}

Азотные иприты, которые можно использовать в целях химического оружия, строго регулируются. Обозначения их оружия: ^{[ 11 ]}

Нормустард (мустин без метильной группы на атоме азота; бис(2-хлорэтил)этиламин) может быть использован в синтезе пиперазиновых препаратов, таких как мазапертин , арипипразол и флуанизон . Канфосфамид также изготавливали из нормгорчицы.

Были также приготовлены некоторые азотистые иприты опиатов, хотя их противоопухолевые свойства не известны. Примеры включают хлорналтрексамин и хлороксиморфамин .

Механизм действия

Азотные иприты образуют циклические ионы аммония ( ионы азиридиния ) путем внутримолекулярного замещения хлорида аминным азотом. Эта группа азиридиния затем алкилирует ДНК, как только она подвергается атаке нуклеофильного центра N-7 на основании гуанина. Вторая атака после замещения второго хлора образует вторую стадию алкилирования, которая приводит к образованию межцепочечных поперечных связей (ICL), как это было показано в начале 1960-х годов. Тогда было высказано предположение, что ICL образуются между атомом N-7 остатка гуанина в последовательности 5'-d(GC). ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} Позднее было четко продемонстрировано, что азотистые иприты образуют 1,3 ICL в последовательности 5'-d(GNC). ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}

Сильный цитотоксический эффект, обусловленный образованием ICL, делает НМ эффективным химиотерапевтическим средством. Другими соединениями, используемыми в химиотерапии рака, которые обладают способностью образовывать ICL, являются цисплатин , митомицин С , кармустин и псорален . ^{[ 18 ]} Эти виды поражений эффективны для того, чтобы заставить клетку подвергнуться апоптозу через p53 . ^{[ нужна ссылка ]} белок, который сканирует геном на наличие дефектов. Обратите внимание, что алкилирующее повреждение само по себе не является цитотоксичным и не приводит непосредственно к гибели клеток.

Безопасность

Азотные иприты — мощные и стойкие средства, вызывающие волдыри . Поэтому HN1, HN2, HN3 классифицируются как вещества Списка 1 в рамках Конвенции о химическом оружии . ^{[ 19 ]} Поэтому производство и использование строго ограничены. ^{[ 20 ]}

См. также

Ссылки

^ «Горчицы» . Сборник химической терминологии ИЮПАК . 2014. doi : 10.1351/goldbook.M04071 .
^ Азотный иприт запасался несколькими странами во время Второй мировой войны , но он никогда не использовался в бою. Дэниел К. Киз; Джонатан Л. Бурштейн; Ричард Б. Шварц; Раймонд Э. Свентон (2004). Медицинский ответ на терроризм: готовность и клиническая практика . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс . п. 16. ISBN 978-0781749862 – через books.google.com.
^ Центры по контролю и профилактике заболеваний (4 апреля 2013 г.). «Факты об азотных ипритах» . cdc.gov. Архивировано из оригинала 3 сентября 2013 года . Проверено 12 сентября 2013 г.
^ Чабнер, Брюс А.; Робертс, Томас Г. (2005). «Химиотерапия и война с раком». Обзоры природы Рак . 5 (1): 65–72. дои : 10.1038/nrc1529 . ПМИД 15630416 . S2CID 205467419 .
^ Горани-Азам, Адель; Балали-Муд, Махди (1 декабря 2015 г.). «Клиническая фармакология и токсикология соединений иприта» . Фундаментальная и клиническая токсикология соединений иприта . Springer Science+Business Media . п. 64. ИСБН 9783319238746 . Проверено 12 марта 2019 г. - через Google Книги.
^ Гилман А. (май 1963 г.). «Первоначальное клиническое испытание азотистого иприта». Являюсь. Дж. Сург . 105 (5): 574–8. дои : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . ПМИД 13947966 .
^ Жюль Хирш, доктор медицины; Журнал Американской медицинской ассоциации (2006). «Годовщина химиотерапии рака» . ДЖАМА . 296 (12). jamanetwork.com: 1518–1520. дои : 10.1001/jama.296.12.1518 . ПМИД 17003400 .
^ Хирш Дж. (сентябрь 2006 г.). «Юбилей химиотерапии рака». ДЖАМА . 296 (12): 1518–20. дои : 10.1001/jama.296.12.1518 . ПМИД 17003400 .
^ Мэттс, ВБ; Хартли, Дж.А.; Кон, К.В. (1986). «Селективность последовательности ДНК при алкилировании гуанина – N7 азотистыми ипритами» . Исследования нуклеиновых кислот . 14 (7): 2971–2987. дои : 10.1093/нар/14.7.2971 . ПМК 339715 . ПМИД 3960738 .
^ Чесон Б.Д., Раммель М.Дж. (март 2009 г.). «Бенамустин: возрождение старого препарата» . Дж. Клин. Онкол . 27 (9): 1492–501. дои : 10.1200/JCO.2008.18.7252 . ПМИД 19224851 . ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
^ Университет Дарема . «ХИМИКАТЫ СПИСКА 1» (PDF) . dur.ac.uk.
^ Гейдушек Е.П. (июль 1961 г.). « Обратимая ДНК» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 47 (7): 950–5. Бибкод : 1961ПНАС...47..950Г . дои : 10.1073/pnas.47.7.950 . ПМК 221307 . ПМИД 13704192 .
^ Брукс П., Лоули П.Д. (сентябрь 1961 г.). «Реакция моно- и дифункциональных алкилирующих агентов с нуклеиновыми кислотами» . Биохим. Дж . 80 (3): 496–503. дои : 10.1042/bj0800496 . ПМЦ 1243259 . ПМИД 16748923 .
^ Миллард Дж.Т., Раучер С., Хопкинс П.Б. (1990). «Мехлоретамин перекрестно связывает остатки дезоксигуанозина в последовательностях 5'-GNC в дуплексных фрагментах ДНК». Журнал Американского химического общества . 112 (6): 2459–60. дои : 10.1021/ja00162a079 .
^ Ринк С.М., Соломон М.С., Тейлор М.Дж., Раджур С.Б., Маклафлин Л.В., Хопкинс П.Б. (1993). «Ковалентная структура межцепочечной поперечной связи ДНК, индуцированной азотистым ипритом: связь N7-N7 остатков дезоксигуанозина в дуплексной последовательности 5'-d (GNC)». Журнал Американского химического общества . 115 (7): 2551–7. дои : 10.1021/ja00060a001 .
^ Донг К., Барски Д., Колвин М.Э. и др. (декабрь 1995 г.). «Структурная основа межцепочечной поперечной связи ДНК, индуцированной фосфорамидным ипритом, по 5'-d (GAC)» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 92 (26): 12170–4. Бибкод : 1995PNAS...9212170D . дои : 10.1073/pnas.92.26.12170 . ПМК 40318 . ПМИД 8618865 .
^ Бауэр ГБ, Повирк Л.Ф. (март 1997 г.). «Специфичность и кинетика межцепочечного и внутрицепочечного бифункционального алкилирования азотистыми ипритами по последовательности GGC» . Нуклеиновые кислоты Рез . 25 (6): 1211–8. дои : 10.1093/нар/25.6.1211 . ПМЦ 146567 . ПМИД 9092631 .
^ Гуайнацци, А.; Шерер, О.Д. (2010). «Использование синтетических межнитевых связей ДНК для выяснения путей восстановления и определения новых терапевтических мишеней для химиотерапии рака» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 67 (21): 3683–3697. дои : 10.1007/s00018-010-0492-6 . ПМЦ 3732395 . ПМИД 20730555 .
^ Организация по запрещению химического оружия . «Конвенция о химическом оружии: токсичные химикаты Списка 1» . opcw.org. Архивировано из оригинала 7 июня 2013 г.
^ Государственный департамент США , Бюро контроля над вооружениями, проверки и соблюдения требований ; Министерство торговли США , Бюро промышленности и безопасности (май 2004 г.). «Введение в реализацию Конвенции о химическом оружии» (PDF) . cwc.gov. Архивировано из оригинала (PDF) 20 октября 2013 г. Проверено 12 сентября 2013 г. {{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

Дальнейшее чтение

Медицинский факультет Стэнфордского университета (2013 г.). «Азотная горчица для местного применения (Мустарген)» . Стэнфорд.edu.
Калифорнийский университет, Лос-Анджелес (2002 г.). «Brassica alba или Sinapis nigra » ucla.edu.

[1] «Горчицы» . Сборник химической терминологии ИЮПАК . 2014. doi : 10.1351/goldbook.M04071 .

[2] Азотный иприт запасался несколькими странами во время Второй мировой войны , но он никогда не использовался в бою. Дэниел К. Киз; Джонатан Л. Бурштейн; Ричард Б. Шварц; Раймонд Э. Свентон (2004). Медицинский ответ на терроризм: готовность и клиническая практика . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс . п. 16. ISBN 978-0781749862 – через books.google.com.

[3] Центры по контролю и профилактике заболеваний (4 апреля 2013 г.). «Факты об азотных ипритах» . cdc.gov. Архивировано из оригинала 3 сентября 2013 года . Проверено 12 сентября 2013 г.

[4] Чабнер, Брюс А.; Робертс, Томас Г. (2005). «Химиотерапия и война с раком». Обзоры природы Рак . 5 (1): 65–72. дои : 10.1038/nrc1529 . ПМИД 15630416 . S2CID 205467419 .

[5] Горани-Азам, Адель; Балали-Муд, Махди (1 декабря 2015 г.). «Клиническая фармакология и токсикология соединений иприта» . Фундаментальная и клиническая токсикология соединений иприта . Springer Science+Business Media . п. 64. ИСБН 9783319238746 . Проверено 12 марта 2019 г. - через Google Книги.

[6] Гилман А. (май 1963 г.). «Первоначальное клиническое испытание азотистого иприта». Являюсь. Дж. Сург . 105 (5): 574–8. дои : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . ПМИД 13947966 .

[7] Жюль Хирш, доктор медицины; Журнал Американской медицинской ассоциации (2006). «Годовщина химиотерапии рака» . ДЖАМА . 296 (12). jamanetwork.com: 1518–1520. дои : 10.1001/jama.296.12.1518 . ПМИД 17003400 .

[8] Хирш Дж. (сентябрь 2006 г.). «Юбилей химиотерапии рака». ДЖАМА . 296 (12): 1518–20. дои : 10.1001/jama.296.12.1518 . ПМИД 17003400 .

[9] Мэттс, ВБ; Хартли, Дж.А.; Кон, К.В. (1986). «Селективность последовательности ДНК при алкилировании гуанина – N7 азотистыми ипритами» . Исследования нуклеиновых кислот . 14 (7): 2971–2987. дои : 10.1093/нар/14.7.2971 . ПМК 339715 . ПМИД 3960738 .

[10] Чесон Б.Д., Раммель М.Дж. (март 2009 г.). «Бенамустин: возрождение старого препарата» . Дж. Клин. Онкол . 27 (9): 1492–501. дои : 10.1200/JCO.2008.18.7252 . ПМИД 19224851 . ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}

[11] Университет Дарема . «ХИМИКАТЫ СПИСКА 1» (PDF) . dur.ac.uk.

[12] Гейдушек Е.П. (июль 1961 г.). « Обратимая ДНК» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 47 (7): 950–5. Бибкод : 1961ПНАС...47..950Г . дои : 10.1073/pnas.47.7.950 . ПМК 221307 . ПМИД 13704192 .

[13] Брукс П., Лоули П.Д. (сентябрь 1961 г.). «Реакция моно- и дифункциональных алкилирующих агентов с нуклеиновыми кислотами» . Биохим. Дж . 80 (3): 496–503. дои : 10.1042/bj0800496 . ПМЦ 1243259 . ПМИД 16748923 .

[14] Миллард Дж.Т., Раучер С., Хопкинс П.Б. (1990). «Мехлоретамин перекрестно связывает остатки дезоксигуанозина в последовательностях 5'-GNC в дуплексных фрагментах ДНК». Журнал Американского химического общества . 112 (6): 2459–60. дои : 10.1021/ja00162a079 .

[15] Ринк С.М., Соломон М.С., Тейлор М.Дж., Раджур С.Б., Маклафлин Л.В., Хопкинс П.Б. (1993). «Ковалентная структура межцепочечной поперечной связи ДНК, индуцированной азотистым ипритом: связь N7-N7 остатков дезоксигуанозина в дуплексной последовательности 5'-d (GNC)». Журнал Американского химического общества . 115 (7): 2551–7. дои : 10.1021/ja00060a001 .

[16] Донг К., Барски Д., Колвин М.Э. и др. (декабрь 1995 г.). «Структурная основа межцепочечной поперечной связи ДНК, индуцированной фосфорамидным ипритом, по 5'-d (GAC)» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 92 (26): 12170–4. Бибкод : 1995PNAS...9212170D . дои : 10.1073/pnas.92.26.12170 . ПМК 40318 . ПМИД 8618865 .

[17] Бауэр ГБ, Повирк Л.Ф. (март 1997 г.). «Специфичность и кинетика межцепочечного и внутрицепочечного бифункционального алкилирования азотистыми ипритами по последовательности GGC» . Нуклеиновые кислоты Рез . 25 (6): 1211–8. дои : 10.1093/нар/25.6.1211 . ПМЦ 146567 . ПМИД 9092631 .

[18] Гуайнацци, А.; Шерер, О.Д. (2010). «Использование синтетических межнитевых связей ДНК для выяснения путей восстановления и определения новых терапевтических мишеней для химиотерапии рака» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 67 (21): 3683–3697. дои : 10.1007/s00018-010-0492-6 . ПМЦ 3732395 . ПМИД 20730555 .

[19] Организация по запрещению химического оружия . «Конвенция о химическом оружии: токсичные химикаты Списка 1» . opcw.org. Архивировано из оригинала 7 июня 2013 г.

[20] Государственный департамент США , Бюро контроля над вооружениями, проверки и соблюдения требований ; Министерство торговли США , Бюро промышленности и безопасности (май 2004 г.). «Введение в реализацию Конвенции о химическом оружии» (PDF) . cwc.gov. Архивировано из оригинала (PDF) 20 октября 2013 г. Проверено 12 сентября 2013 г. {{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

v т и Азотные иприты
Везиканты	ХН1 ХН2 ХН3 ТЛ-301 ТЛ-481 ТЛ-512 ТЛ-513 ТЛ-695 ТЛ-995
Противоопухолевые средства	Анилиновая горчица Бендамустин Хлорамбуцил Циклофосфамид Манномустин Мелфалан Почернение Фенилендиаминовая горчица Квинакриновая горчица Спиромустин
Нейротоксины	Ацетилхолиновая горчица Ацетилэтилхолиновая горчица Бензилилхолиновая горчица Холиновая горчица Декаметонийовая горчица ДМЭА ДСП-4 Этилхолиновая горчица Гемихолиниевая горчица Пропилбензилхолиновая горчица
Другой	Дибенамин Феноксибензамин СИ-28

v т и Детоксифицирующие средства для химиотерапии ( V03AF )
Фолиевая кислота / метотрексат	Соли фолиевой кислоты фолинат кальция/левофолинат кальция фолинат натрия/левофолинат натрия
Мочевая кислота ( TLS )	Rasburicase
Acrolein / nitrogen mustards	Mesna
Iron / anthracyclines	Dexrazoxane
Alkylating agents	Amifostine
Keratinocyte growth factor	Palifermin
Other	Arginine/lysine Glucarpidase Trilaciclib