ИПТБО
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК 4-(Propan-2-yl)-2,6,7-trioxa-1λ 5 -фосфабицикло[2.2.2]октан-1-он | |
| Другие имена 4-изопропилбициклофосфат | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 7 Ч 13 О 4 П | |
| Молярная масса | 192.151 g·mol −1 |
| Опасности | |
| Безопасность и гигиена труда (OHS/OSH): | |
Основные опасности | Чрезвычайно токсичен |
| Летальная доза или концентрация (LD, LC): | |
ЛД 50 ( средняя доза ) | 180 мкг/кг (мыши) [1] |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
ИПТБО ( изопропилбициклофосфат , также ИППО [2] ) — бициклический фосфатный конвульсант . [3] Это чрезвычайно мощный антагонист рецепторов ГАМК , который может вызывать сильные судороги у мышей. [4] [5]
ИПТБО встречается в группе высокотоксичных бициклических фосфатов. Как правило, бициклические фосфаты нарушают поток ионов хлора через рецепторы ГАМК, вызывая чрезмерную стимуляцию ЦНС и смертельные судороги в течение нескольких минут. IPTBO оказывает такое воздействие при инъекции, вдыхании или проглатывании и является одним из наиболее токсичных типов этого антагониста. [6]
Открытие
[ редактировать ]Производные ИПТБО используются в спектроскопических исследованиях, а также в качестве антипиренов, стабилизаторов виниловых смол и антиоксидантов (из-за их способности останавливать реакции окисления). Ранее он также использовался в качестве смазки для двигателей самолетов и способствовал развитию « аэротоксического синдрома ». [7]
Вообще говоря, токсичные эфиры фосфора используются в качестве инсектицидов или химического оружия (например, DFP ), но в отличие от большинства эфиров фосфора, IPTBO не ингибирует ацетилхолинэстеразу , несмотря на то, что он очень токсичен, как и аналогичные эфиры фосфора. [8] IPTBO и другие подобные соединения представляют собой производные 2,6,7-триокса-фоспабицикло[2,2,2]октана, причем наиболее токсичные из них имеют замещенные четыре алкильные группы. Значимость этого соединения до сих пор является предметом исследований, а структурное сходство этого соединения с аденозин-3',5'-монофосфатом (т.е. циклическим АМФ) и его способность отравлять по механизму, отличному от механизма любого другого известного фосфорорганического токсиканта, делает возможным это тема, представляющая интерес для исследований. [9] [7]
Синтез
[ редактировать ]
IPTBO можно синтезировать разными способами. Описаны все пути синтеза, которые начинаются с изопропилтриола (изопропильной группы с тремя гидроксильными группами, прикрепленными к стеблю) и добавления фосфорного реагента, который должен быть «заперт», то есть окружен молекулами кислорода. [9] В этом конкретном эксперименте изучались маркеры химической атрибуции различных методов получения IPTBO. Множество способов производства IPTBO также приводят к образованию множества различных побочных продуктов, некоторые из которых могут содержать примеси или продукты разложения. Известные факторы атрибуции могут использоваться для маркировки извлеченного вещества в соответствии с методом производства, что может быть полезно в судебно-медицинских исследованиях. Существует 5 основных методов производства IPTBO. Все они начинаются с триольной группы, но различаются фосфорсодержащими соединениями.
Функции и механизм
[ редактировать ]Основная функция IPTBO — блокировать попадание ионов хлорида в ионные каналы, расположенные в рецепторе ГАМК, что по существу препятствует его правильному функционированию в качестве ингибитора в мозжечке. Вкратце, нормальный механизм связывания ГАМК зависит от ионов хлорида, при этом ионы хлорида стимулируют связывание H-флунитразепама с рецепторным сайтом, в результате чего на ГАМК становится доступно больше сайтов связывания. IPTBO противодействует этому эффекту, блокируя хлоридные каналы и, следовательно, препятствуя связыванию H-флунитразепама с ГАМК. [10]
В частности, IPTBO взаимодействует с ГАМК А. рецептором Этот рецептор активируется ГАМК и действует как основной тормозной нейромедиатор в центральной нервной системе. При активации посредством связывания ГАМК с рецептором ионы хлорида проходят через поры рецептора. Когда внутренний заряд ниже потенциала покоя, ионы хлорида втекают, а выше потенциала покоя ионы хлорида выходят. Это останавливает накопление внутреннего заряда, необходимого для нейротрансмиссии, и тем самым оказывает тормозящее воздействие на нервную систему, блокируя потенциалы действия. [11] [12]
ИПТБО является одновременно и конвульсивным, и стимулятором, по существу вызывая перегрузку химических сигналов в мозге и перевозбуждение нейронов. Поскольку IPTBO вызывает необычно большое перевозбуждение нейронов, ГАМК больше не может остановить накопление внутреннего заряда и тем самым вызывает судороги. IPTBO дополнительно действует как неконкурентный антагонист ГАМК, который не связывается с рецепторным участком ГАМК, а вместо этого препятствует потоку ионов хлора в физическом канале рецептора, что делает его аллостерическим антагонистом. IPTBO нарушает поток ионов хлора из канала, вызывая накопление заряда и нарушение сигнала, а также вызывая перевозбуждение нейронов. И перевозбуждение, и торможение ионов хлора в нейроне затем вызывают судороги. [8]
Функция IPTBO связана с двумя веществами: циклическим АМФ и циклическим ГМФ . Они являются производными АТФ и ГТФ соответственно и действуют как агенты внутриклеточной передачи сигналов. Путем тестирования различных доз IPTBO на мышах исследователи смогли изучить соответствующее влияние на уровни AMP и GMP. Уровни GMP для всех доз были относительно одинаковыми. Они увеличивали дозу после дозы, но каждая доза вызывала всплеск одинакового размера. Уровни АМФ снизились по сравнению с нормальными после дозы 0,06 мкг, а затем увеличились для всех более высоких доз. АМФ и ГМФ являются как вторичными мессенджерами, так и внутриклеточными сигнальными молекулами, возникающими в результате внеклеточных взаимодействий с АМФ, регулирующими функцию ионных каналов, таких как хлорид-ионный канал в рецепторе ГАМК. AMP также регулирует HCN (канал кардиостимулятора) в мозге и сердце. HCN может контролировать реакцию нейронов на синаптическую активность и передавать импульсы для двигательной функции (существуют данные, показывающие, что каналы HCN могут влиять на эпилепсию, другое судорожное расстройство). [13]
См. также
[ редактировать ]- ТБПО
- ТБПС
- ЕВОБ
- Бициклический фосфат
- Неопентиленфторфосфат
- Отравление фосфорорганическими соединениями
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Милбрат, Дин С.; Энгель, Джудит Л.; Веркаде, Джон Г.; Касида, Джон Э. (февраль 1979 г.). «Связь структура-токсичность 1-замещенных-4-алкил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2.]октанов». Токсикология и прикладная фармакология . 47 (2): 287–293. дои : 10.1016/0041-008x(79)90323-5 . ПМИД 452023 .
- ^ Мендельсон, Уоллес Б.; Мартин, Джозеф В.; Вагнер, Рихард; Роузберри, Синтия; Сколник, Фил; Вайсман, Бен Ави; Сквайрс, Ричард (январь 1985 г.). «Опосредована ли токсичность пентобарбитала и этанола комплексом ГАМК-бензодиазепиновый рецептор-хлорид-ионофор?». Европейский журнал фармакологии . 108 (1): 63–70. дои : 10.1016/0014-2999(85)90283-3 . ПМИД 2984019 .
- ^ Маттссон, Хилеви (1980). «Бициклические фосфаты повышают уровень циклического GMP в мозжечке крыс, предположительно из-за снижения ингибирования ГАМК». Исследования мозга . 181 (1): 175–84. дои : 10.1016/0006-8993(80)91267-6 . ПМИД 6243222 . S2CID 614578 .
- ^ Маттссон, Хилеви (1980). «Влияние различных предварительных препаратов на судороги и изменения циклических нуклеотидов мозжечка, вызванные судорожным веществом 4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфатбицикло(2,2,2)октан-1-оксид (ИПТБО)» . Исследования мозга . 181 (1): 175–84. дои : 10.1016/0006-8993(80)91267-6 . ПМИД 6243222 . S2CID 614578 .
- ^ Бленкинсоп, Исландия; Коулт, Д.Б.; Дэвис, МЫ; Хауэллс, диджей (1984). «Влияние дозы и времени после введения 4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло (2,2,2) октан-1-оксида (IPTBO) на концентрации циклических нуклеотидов в мозжечке мыши». Нейрохимия Интернэшнл . 6 (4): 453–7. дои : 10.1016/0197-0186(84)90114-1 . ПМИД 20488068 . S2CID 22319459 .
- ^ Лоркеа, Дитрих Э.; Стегмайер-Петрояну, Анка; Петрояну, Георг А. (1 июля 2016 г.). «Биологическая активность циклических и каркасных фосфатов: обзор». Журнал прикладной токсикологии . 2017 (37): 13–22. дои : 10.1002/jat.3369 . ПМИД 27612208 . S2CID 1756643 .
- ^ Перейти обратно: а б Коста, Лусио Г. (7 декабря 2017 г.). «Фосфорорганические соединения в возрасте 80 лет: некоторые старые и новые проблемы» . Токсикологические науки . 162 (1): 24–35. doi : 10.1093/toxsci/kfx266 . ПМК 6693380 . ПМИД 29228398 .
- ^ Перейти обратно: а б Беллет, Юджин М.; Касида, Джон Э. (14 декабря 1973 г.). «Бициклические эфиры фосфора: высокая токсичность без ингибирования холинэстеразы». Наука . 182 (4117): 1135–1136. Бибкод : 1973Sci...182.1135B . дои : 10.1126/science.182.4117.1135 . JSTOR 1737024 . ПМИД 4356280 . S2CID 9462533 .
- ^ Перейти обратно: а б Маццителли, Кэролин Л.; Ре, Майкл А.; Ривз, Мелисса А.; Асеведо, Карлос А.; Прямо, Стивен Д.; Чипук, Джозеф Э. (23 июня 2012 г.). «Систематический метод целенаправленного обнаружения признаков химической атрибуции: применение к производству изопропилбициклофосфата». Аналитическая химия . 84 (15): 6661–6671. дои : 10.1021/ac300859j . ПМИД 22725731 .
- ^ Каробат, Манфред; Дрекслер, Герхард; Супавилай, Порнтип (19 января 1981 г.). «Модуляция пикротоксином и IPTBO связывания 3H-флунитразепама с комплексом ГАМК/бензодиазепиновых рецепторов мозжечка крысы». Науки о жизни . 28 (3): 307–313. дои : 10.1016/0024-3205(81)90738-4 . ПМИД 6111726 .
- ^ Бауэри, Нью-Йорк; Коллинз, Дж. Ф.; Хилл, Р.Г.; Пирсон, С. (апрель 1976 г.). «Антагонизм ГАМК как возможная основа судорожного действия ряда бициклических эфиров фосфора» . Известия БПС . 1–2 (3): 435–436. ПМЦ 1667265 . ПМИД 10031 .
- ^ Коулт, Д.Б.; Хауэллс, диджей; Смит, AP (1979). «Циклические концентрации нуклеотидов в мозге мышей, обработанных противосудорожным бициклическим органофосфатом, 4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2,2,2]октаном». Биохимическая фармакология . 28 (2): 193–196. дои : 10.1016/0006-2952(79)90502-1 . ПМИД 218587 .
- ^ Ван, Цзин; Чен, Шан; Нолан, Мэтью Ф.; Сигельбаум, Стивен А. (24 октября 2002 г.). «Зависимая от активности регуляция каналов кардиостимулятора HCN с помощью циклического АМФ» . Нейрон . 36 (3): 451–461. дои : 10.1016/S0896-6273(02)00968-6 . ПМИД 12408847 . S2CID 2568491 .