L-838,417
 | |
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Ч 19 Ж 2 Н 7 О |
| Молярная масса | 399.406 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
L-838,417 — анксиолитический препарат, используемый в научных исследованиях. Он имеет эффекты, аналогичные бензодиазепиновым препаратам, но имеет различную структуру и поэтому классифицируется как небензодиазепиновый анксиолитик. Соединение было разработано компаниями Merck, Sharp и Dohme .
L-838,417 представляет собой селективный к подтипу ГАМК А положительный аллостерический модулятор , действующий как частичный агонист подтипов α 2 , α 3 и α 5 . Однако он действует как отрицательный аллостерический модулятор подтипа α 1 и имеет небольшое сродство к подтипам α 4 или α 6 . [1] Это дает ему селективные анксиолитические эффекты, которые опосредованы в основном подтипами α2 и α3 , но с небольшими седативными или амнестическими эффектами, поскольку эти эффекты опосредованы α1 . [2] [3] Некоторый седативный эффект все же можно ожидать из-за его активности в отношении подтипа α 5 , который также может вызывать седативный эффект, однако в исследованиях на животных не наблюдалось седативного эффекта даже при высоких дозах, что позволяет предположить, что L-838,417 в первую очередь действует на α 2 и α 3. подтипы с подтипом α 5 меньшей важности. [4] [5]
Как можно было предсказать по профилю связывания, L-838,417 заменяет у животных анксиолитическое бензодиазепин хлордиазепоксид , но не снотворное имидазопиридиновое лекарственное средство золпидем . [6] [7] Синтез L-838,417 и подобных соединений был описан в 2005 году в Журнале медицинской химии . [8]
На моделях нейропатической боли у животных было показано, что стабилизация котранспотера 2 хлорида калия ( KCC2 ) на мембранах нейронов может не только усиливать анальгезию, индуцированную L-838,417, у крыс, но также восстанавливать его анальгетический потенциал в высоких дозах, открывая новый стратегия обезболивания при патологической боли путем комбинированного воздействия на соответствующие ГАМК А рецепторов (т.е. , α2 α3 ) подтипы и восстановления Cl − гомеостаз. [9]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ МакКернан Р.М., Розал Т.В., Рейнольдс Д.С., Сур С., Уоффорд К.А., Атак Дж.Р. и др. (июнь 2000 г.). «Седативные, но не анксиолитические свойства бензодиазепинов опосредуются подтипом альфа1 рецептора ГАМК (А)». Природная неврология . 3 (6): 587–92. дои : 10.1038/75761 . ПМИД 10816315 . S2CID 10340592 .
- ^ Атак-младший (май 2005 г.). «Сайт связывания бензодиазепина рецепторов ГАМК (А) как мишень для разработки новых анксиолитиков». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 14 (5): 601–18. дои : 10.1517/13543784.14.5.601 . ПМИД 15926867 . S2CID 22793644 .
- ^ Моррис Х.В., Доусон Г.Р., Рейнольдс Д.С., Атак-младший, Стивенс Д.Н. (май 2006 г.). «Оба альфа2- и альфа3-подтипы ГАМКА-рецепторов опосредуют анксиолитические свойства лигандов бензодиазепинового сайта в парадигме условного эмоционального ответа». Европейский журнал неврологии . 23 (9): 2495–504. дои : 10.1111/j.1460-9568.2006.04775.x . ПМИД 16706856 . S2CID 24380865 .
- ^ Матиасен Л.С., Роджерс Р.Дж., Мирза Н.Р. (май 2007 г.). «Сравнительные эффекты неселективных и подтип-селективных положительных модуляторов рецептора гамма-аминомасляной кислоты А в тесте на эмоциональную реакцию, обусловленную крысами». Поведенческая фармакология . 18 (3): 191–203. дои : 10.1097/FBP.0b013e32814fcdd4 . ПМИД 17426483 . S2CID 7867324 .
- ^ Уйфалусси Б., Кисс Т., Орбан Г., Хоффманн В.Е., Эрди П., Хайос М. (март 2007 г.). «Фармакологический и компьютерный анализ предпочтительных аллостерических модуляторов альфа-субъединицы ГАМК (А) на активность септо-гиппокампа крыс». Нейрофармакология . 52 (3): 733–43. doi : 10.1016/j.neuropharm.2006.09.022 . ПМИД 17113111 . S2CID 11504408 .
- ^ Мирза Н.Р., Роджерс Р.Дж., Матиасен Л.С. (март 2006 г.). «Сравнительные профили обобщения сигналов L-838, 417, SL651498, золпидема, CL218,872, оцинаплона, бретазенила, зопиклона и различных бензодиазепинов при распознавании лекарств хлордиазепоксидом и золпидемом». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 316 (3): 1291–9. дои : 10.1124/jpet.105.094003 . ПМИД 16339395 . S2CID 21913400 .
- ^ Матиасен Л., Мирза Н.Р. (ноябрь 2005 г.). «Сравнение хлордиазепоксида, бретазенила, L838,417 и золпидема в проверенном тесте на конфликт Фогеля на мышах». Психофармакология . 182 (4): 475–84. дои : 10.1007/s00213-005-0119-z . ПМИД 16133136 . S2CID 8312733 .
- ^ Карлинг Р.В., Мадин А., Гиблин А., Рассел М.Г., Мур К.В., Митчинсон А. и др. (ноябрь 2005 г.). «7-(1,1-Диметилэтил)-6-(2-этил-2Н-1,2,4-триазол-3-илметокси)-3-(2-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4 ,3-b]пиридазин: функционально селективный селективный агонист гамма-аминомасляной кислоты(А) (ГАМК(А)) альфа2/альфа3-подтипа, который проявляет сильную анксиолитическую активность, но не оказывает седативного действия на животных моделях». Журнал медицинской химии . 48 (23): 7089–92. дои : 10.1021/jm058034a . ПМИД 16279764 .
- ^ Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Феррини Ф., Бачанд К., Пласенсиа-Фернандес И., Лабрек С. и др. (февраль 2020 г.). «А-опосредованная анальгезия при нейропатической боли» . Природные коммуникации . 11 (1): 869. Бибкод : 2020NatCo..11..869L . дои : 10.1038/s41467-019-14154-6 . ПМК 7018745 . ПМИД 32054836 .