ГАБРА3
| ГАБРА3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GABRA3 , субъединица альфа3 рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А, субъединица альфа3 рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 305660 ; МГИ : 95615 ; Гомологен : 20218 ; Генные карты : GABRA3 ; ОМА : GABRA3 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Субъединица альфа-3 рецептора гамма-аминомасляной кислоты представляет собой белок , который у человека кодируется GABRA3 геном . [5]
Функция
[ редактировать ]ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в мозге млекопитающих, где она действует на ГАМК А рецепторы , которые представляют собой лиганд-управляемые хлоридные каналы . Хлоридную проводимость этих каналов можно модулировать такими агентами, как бензодиазепины ГАМК А. , которые связываются с рецептором Было идентифицировано по меньшей мере 16 различных субъединиц рецепторов ГАМК-А. [5] Рецепторы ГАМК состоят из 5 субъединиц с внеклеточными лигандсвязывающими доменами и доменами ионных каналов, которые являются неотъемлемой частью мембраны. Связывание лиганда с этими рецепторами активирует канал. [6]
Селективные лиганды субъединиц
[ редактировать ]Недавние исследования позволили получить несколько лигандов, селективных в отношении ГАМК А, рецепторов содержащих субъединицу α3 . Селективные подтипы агонистов α3 оказывают анксиолитическое действие без седативного эффекта , амнезии или атаксии . [7] селективные агонисты А -3 также демонстрируют отсутствие зависимости . [8] и может сделать их лучше, чем лекарства, продаваемые в настоящее время.
Агонисты
[ редактировать ]- Адипиплон
- PWZ-029 (частичный агонист α 3 , частичный обратный агонист α 5 )
- TP003 (селективный полный агонист α3 )
Обратные агонисты
[ редактировать ]Редактирование РНК
[ редактировать ]| Редактирующий элемент экзона 9 ГАМК-3 | |
|---|---|
 Консервативная вторичная структура и сохранение последовательности GABA3. | |
| Идентификаторы | |
| Символ | ГАМК3 |
| Рфам | РФ01803 |
| Другие данные | |
| РНК Тип | Цис-рег ; |
| Домен(ы) | Эукариоты ; |
| ТАК | ТАК: 0005836 |
| PDB Структуры | ПДБе |
Транскрипт GABRA3 подвергается пре-мРНК редактированию с помощью ферментов семейства ADAR . [9] Редактирование A-to-I изменяет кодон изолейцина на код остатка метионина . Считается, что такое редактирование важно для развития мозга , поскольку уровень редактирования при рождении низкий и достигает почти 100% в мозгу взрослого человека. [9]
Редактирование происходит в стволовой петле РНК , обнаруженной в экзоне 9. [9] Структурированные локусы идентифицировали с помощью специализированного биоинформационного скрининга. [10] генома человека. Предлагаемая функция редактирования заключается в изменении хлоридов проницаемости рецептора ГАМК . [9]
На момент открытия мРНК Kv1.1 была единственным ранее известным кодирующим сайтом у млекопитающих, содержащим как редактируемую последовательность, так и редактируемую комплементарную последовательность. [11]
Тип
[ редактировать ]Редактирование РНК от A до I катализируется семейством аденозиндезаминаз, действующих на РНК (ADAR), которые специфически распознают аденозины в двухцепочечных областях пре-мРНК и дезаминируют их до инозина . Инозины распознаются как гуанозин механизмом трансляции клеток . В семействе ADAR есть три члена ADAR 1–3, причем ADAR1 и ADAR2 являются единственными ферментативно активными членами. Считается, что ADAR3 играет регулирующую роль в мозге. ADAR1 и ADAR2 широко экспрессируются в тканях, тогда как ADAR3 ограничен мозгом. Двухцепочечные области РНК образуются путем спаривания оснований между остатками в области, близкой к месту редактирования, причем остатки обычно находятся в соседнем интроне, но могут представлять собой экзонную последовательность. Область, которая образует пары оснований с областью редактирования, известна как редактируемая дополнительная последовательность (ECS).
Расположение
[ редактировать ]Ранее считалось, что сайт редактирования представляет собой однонуклеотидный полиморфизм. [12] Сайт редактирования находится у аминокислоты 5 трансмембранного домена 3 экзона 9. Предсказанная структура двухцепочечной РНК прерывается тремя выпуклостями и несоответствием в сайте редактирования. Двухцепочечный участок имеет длину 22 пары оснований. Как и в случае с редактированием продукта гена KCNA1, [11] как область редактирования, так и комплементарная последовательность редактирования находятся в экзонных областях. В пре=мРНК GABRA3 оба обнаружены в экзоне 9. [9] Считается, что другие субъединицы рецептора не подлежат редактированию, поскольку их прогнозируемая вторичная структура вряд ли будет подвергаться редактированию. Кроме того, альфа-субъединицы 1 и 6 содержат уридин вместо аденозина в сайте, соответствующем сайте редактирования в альфа-субъединице 3. [9] Эксперименты по точечной мутации определили, что цитидин в 15 нуклеотидах от сайта редактирования представляет собой основание, противоположное редактируемому основанию. [9] Используя мини-ген GABRA3, который кодирует экзон 9, котрансфицированный в клетки HEK293 либо с ADAR1, либо с -2, либо без него, было установлено, что оба активных ADAR могут эффективно редактировать сайт в экзоне 9. [9]
Регулирование
[ редактировать ]Экспрессия мРНК субъединицы альфа-3 регулируется в процессе развития. Это доминантная субъединица в ткани переднего мозга при рождении, ее значимость постепенно уменьшается по мере того, как альфа-субъединица 1 берет верх. Также эксперименты на мышах показали, что редактирование альфа-3-субъединицы пре-мРНК увеличивается с 50% при рождении до почти 100% у взрослых. [9] Уровни редактирования ниже в гиппокампе [13]
Сохранение
[ редактировать ]В месте, соответствующем I/M-сайту GABRA3 у лягушки и рыбы-фугу, находится геномно закодированный метионин. У всех остальных видов на этом месте находится изолейцин. [14]
Последствия
[ редактировать ]Структура
[ редактировать ]Редактирование приводит к изменению кодона с (AUA) I на (AUG) M на сайте редактирования. Это приводит к трансляции метионина вместо изолейцина в сайте I/M. Замена аминокислот происходит в трансмембранном домене 3. 4 трансмембранных домена каждой из 5 субъединиц, составляющих рецептор, взаимодействуют, образуя рецепторный канал. Вполне вероятно, что замена аминокислот нарушает структуру, вызывая открытие и инактивацию канала. [15] Это связано с тем, что метионин имеет большую боковую цепь. [9]
Функция
[ редактировать ]Хотя влияние редактирования на функцию белка неизвестно, усиление редактирования в процессе развития соответствует изменениям в функции рецептора А. ГАМК Связывание ГАМК приводит к активации хлоридных каналов, что приводит к быстрому увеличению концентрации иона. Первоначально рецептор является возбуждающим рецептором, опосредующим деполяризацию (отток Cl − ионы) в незрелых нейронах перед переходом на тормозной рецептор, опосредующий гиперполяризацию (приток Cl − ионы) позже. [16] ГАМК А превращается в ингибирующий рецептор из возбуждающего рецептора за счет активации котранспортера KCC2 . Это снижает концентрацию Cl − ион внутри клеток. Следовательно, субъединицы GAGA A участвуют в определении природы рецептора в ответ на лиганд GABA. [17] Эти изменения предполагают, что редактирование субъединицы важно в развивающемся мозге путем регуляции Cl. − проницаемость канала в процессе разработки. Неотредактированный рецептор активируется быстрее и деактивируется медленнее, чем отредактированный рецептор. [9]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000011677 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031343 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтреза: рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) A GABRA3, альфа 3» .
- ^ Кромер Б.А., Мортон С.Дж., Паркер М.В. (июнь 2002 г.). «Беспокойство по поводу структуры рецептора ГАМК (А) облегчается АХБП». Тенденции биохимических наук . 27 (6): 280–287. дои : 10.1016/S0968-0004(02)02092-3 . ПМИД 12069787 .
- ^ Фишер Б.Д., Атак Дж.Р., Платт Д.М. и др. (2011). «Вклад ГАМКА-рецепторов, содержащих субъединицы α3, в терапевтические и побочные эффекты препаратов бензодиазепинового типа у обезьян» . Психофармакология . 215 (2): 311–319. дои : 10.1007/s00213-010-2142-y . ПМК 3097109 . ПМИД 21190016 .
- ^ Ченг Т., Уоллес Д., Понтери Б. и др. (2018). «Валиум без зависимости? Вклад отдельного подтипа рецептора ГАМКАА в развитие бензодиазепиновой зависимости, толерантности и терапевтического эффекта» . Нейропсихиатр. Дис. Обращаться . 14 : 1351–1361. дои : 10.2147/NDT.S164307 . ПМЦ 5973310 . ПМИД 29872302 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Олсон Дж., Педерсен Дж.С., Хаусслер Д., Оман М. (май 2007 г.). «Редактирование изменяет субъединицу альфа3 рецептора ГАМК (А)» . РНК . 13 (5): 698–703. дои : 10.1261/rna.349107 . ПМЦ 1852825 . ПМИД 17369310 .
- ^ Олсон Дж., Энстеро М., Сьоберг Б.М., Оман М. (октябрь 2005 г.). «Метод поиска новых тканеспецифичных участков селективного дезаминирования аденозина» . Исследования нуклеиновых кислот . 33 (19): е167. дои : 10.1093/nar/gni169 . ПМЦ 1275595 . ПМИД 16257978 .
- ^ Jump up to: а б Бхалла Т., Розенталь Дж. Дж., Холмгрен М., Ринан Р. (октябрь 2004 г.). «Контроль инактивации калиевых каналов человека путем редактирования небольшой шпильки мРНК». Структурная и молекулярная биология природы . 11 (10): 950–956. дои : 10.1038/nsmb825 . ПМИД 15361858 . S2CID 34081059 .
- ^ Ван К., Миякода М., Ян В., Хиллан Дж., Стахура Д.Л., Вайс М.Дж., Нисикура К. (февраль 2004 г.). «Стресс-индуцированный апоптоз, связанный с нулевой мутацией гена деаминазы, редактирующего РНК ADAR1» . Журнал биологической химии . 279 (6): 4952–4961. дои : 10.1074/jbc.M310162200 . ПМИД 14613934 .
- ^ Рула Э.Ю., Лагранж А.Х., Джейкобс М.М., Ху Н., Макдональд Р.Л., Эмесон Р.Б. (июнь 2008 г.). «Модуляция развития функции рецептора ГАМК (А) путем редактирования РНК» . Журнал неврологии . 28 (24): 6196–6201. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0443-08.2008 . ПМК 2746000 . ПМИД 18550761 .
- ^ Хинрихс А.С., Карольчик Д., Берч Р., Барбер Г.П., Беджерано Г., Клоусон Х., Дикханс М., Фьюри Т.С., Харт Р.А., Сюй Ф., Хиллман-Джексон Дж., Кун Р.М., Педерсен Дж.С., Пол А., Рэйни Б.Дж., Розенблум К.Р., Сипель А., Смит К.Е., Сугнет К.В., Султан-Куррай А., Томас Д.Д., Трамбауэр Х., Вебер Р.Дж., Вейраух М., Цвейг А.С., Хаусслер Д., Кент У.Дж. (январь 2006 г.). «База данных браузера генома UCSC: обновление 2006 г.» . Исследования нуклеиновых кислот . 34 (Проблема с базой данных): D590–8. дои : 10.1093/nar/gkj144 . ПМК 1347506 . ПМИД 16381938 .
- ^ Фишер Дж.Л. (апрель 2004 г.). «Мутация в субъединице альфа-1 рецептора GABAA, связанная с эпилепсией человека, влияет на свойства шлюзования каналов». Нейрофармакология . 46 (5): 629–637. doi : 10.1016/j.neuropharm.2003.11.015 . ПМИД 14996540 . S2CID 35096410 .
- ^ Бен-Ари Ю. (сентябрь 2002 г.). «Возбуждающие действия Габа во время развития: природа воспитания». Обзоры природы. Нейронаука . 3 (9): 728–739. дои : 10.1038/nrn920 . ПМИД 12209121 . S2CID 8116740 .
- ^ Бёме I, Рабе Х, Людденс Х (август 2004 г.). «Четыре аминокислоты в альфа-субъединицах определяют чувствительность подтипов рецепторов ГАМКА к гамма-аминомасляной кислоте» . Журнал биологической химии . 279 (34): 35193–35200. дои : 10.1074/jbc.M405653200 . ПМИД 15199051 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Бакл В.Дж., Фудзита Н., Райдер-Кук А.С., Дерри Дж.М., Барнард П.Дж., Лебо Р.В., Шофилд П.Р., Сибург П.Х., Бейтсон А.Н., Дарлисон М.Г. (ноябрь 1989 г.). «Хромосомная локализация генов субъединицы ГАМКА-рецептора: связь с генетическими заболеваниями человека». Нейрон . 3 (5): 647–654. дои : 10.1016/0896-6273(89)90275-4 . ПМИД 2561974 . S2CID 8532075 .
- Белл М.В., Блумфилд Дж., МакКинли М., Паттерсон М.Н., Дарлисон М.Г., Барнард Э.А., Дэвис К.Э. (декабрь 1989 г.). «Физическая связь гена субъединицы рецептора GABAA с локусом DXS374 в человеческом Xq28» . Американский журнал генетики человека . 45 (6): 883–888. ПМЦ 1683479 . ПМИД 2574000 .
- Тёгель М., Мосье Б., Фукс К., Зигхарт В. (апрель 1994 г.). «Рецепторы гамма-аминомасляной кислоты А, демонстрирующие ассоциацию гамма-3-субъединиц с бета-2/3 и различными альфа-субъединицами, проявляют уникальные фармакологические свойства» . Журнал биологической химии . 269 (17): 12993–12998. дои : 10.1016/S0021-9258(18)99974-6 . ПМИД 8175718 .
- Хадингем К.Л., Вингров П., Ле Бурдель Б., Палмер К.Дж., Рэган К.И., Уайтинг П.Дж. (июнь 1993 г.). «Клонирование последовательностей кДНК, кодирующих субъединицы человеческих альфа-2- и альфа-3-рецепторов гамма-аминомасляной кислоты А, и характеристика бензодиазепиновой фармакологии рекомбинантных альфа-1-, альфа-2-, альфа-3- и альфа-5-содержащих человеческих рецепторов гамма-аминомасляной кислотыА» . Молекулярная фармакология . 43 (6): 970–975. ПМИД 8391122 .
- Белелли Д., Ламберт Дж. Дж., Питерс Дж. А., Уоффорд К., Уайтинг П. Дж. (сентябрь 1997 г.). «На взаимодействие этогоидата общего анестетика с рецептором гамма-аминомасляной кислоты типа А влияет одна аминокислота» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (20): 11031–11036. Бибкод : 1997PNAS...9411031B . дои : 10.1073/pnas.94.20.11031 . ПМК 23576 . ПМИД 9380754 .
- Хуан Р.К., Диллон Г.Х. (июль 1998 г.). «Поддержание функции рекомбинантного рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А: роль фосфорилирования тирозина белка и кальциневрина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 286 (1): 243–255. ПМИД 9655866 .
- Амир Р., Дале Э.Дж., Ториоло Д., Зогби Х.Ю. (январь 2000 г.). «Анализ гена-кандидата при синдроме Ретта и идентификация 21 SNP в Xq». Американский журнал медицинской генетики . 90 (1): 69–71. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(20000103)90:1<69::AID-AJMG12>3.0.CO;2-W . ПМИД 10602120 .
- Бедфорд Ф.К., Киттлер Дж.Т., Мюллер Э., Томас П., Урен Дж.М., Мерло Д., Висден В., Триллер А., Смарт Т.Г., Мосс С.Дж. (сентябрь 2001 г.). «Число поверхности клеток рецептора ГАМК (А) и стабильность субъединиц регулируются убиквитиноподобным белком Plic-1». Природная неврология . 4 (9): 908–916. дои : 10.1038/nn0901-908 . ПМИД 11528422 . S2CID 13078743 .
- Чжоу К.С. (апрель 2004 г.). «Моделирование внеклеточных доменов рецепторов ГАМК-А: подтипы 1, 2, 3 и 5». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 316 (3): 636–642. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.02.098 . ПМИД 15033447 .
- Хенкель В., Багхай Т.С., Эсер Д., Зилл П., Мергл Р., Цванцгер П., Шюле С., Боттлендер Р., Ягер М., Рупрехт Р., Хегерл У., Мёллер Х.Дж., Бонди Б. (апрель 2004 г.). «Полиморфизм гена субъединицы альфа-3 рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) при униполярном депрессивном расстройстве: исследование генетической ассоциации». Американский журнал медицинской генетики. Часть B. Нейропсихиатрическая генетика . 126Б (1): 82–87. дои : 10.1002/ajmg.b.20137 . ПМИД 15048654 . S2CID 26012998 .
- Кимура К, Вакамацу А, Сузуки Ю, Ота Т, Нисикава Т, Ямашита Р, Ямамото Дж, Секинэ М, Цуритани К, Вакагури Х, Исии С, Сугияма Т, Сайто К, Исоно Ю, Ириэ Р, Кушида Н, Ёнеяма Т , Оцука Р, Канда К, Ёкой Т, Кондо Х, Вагацума М, Муракава К, Исида С, Исибаши Т, Такахаси-Фудзи А, Танасе Т, Нагай К, Кикучи Х, Накаи К, Исогай Т, Сугано С (январь 2006 г.) : Диверсификация транскрипционной модуляции: крупномасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов человеческих генов» ( ) 16 1 : 55–65 « 10.1101 /gr.4039406 . PMID . . . 16344560 doi
- Педерсен Дж.С., Беджерано Г., Сипель А., Розенблум К., Линдблад-Тох К., Ландер Э.С., Кент Дж., Миллер В., Хаусслер Д. (апрель 2006 г.). «Идентификация и классификация консервативных вторичных структур РНК в геноме человека» . PLOS Вычислительная биология . 2 (4): е33. Бибкод : 2006PLSCB...2...33P . дои : 10.1371/journal.pcbi.0020033 . ПМЦ 1440920 . ПМИД 16628248 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- GABRA3 + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- [1]
- Страница редактирования элемента экзона 9 GABA-3 в Rfam
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .