Альфаксалон
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Альфаксан |
| Другие имена | Альфаксалон; альфаксолон; альфаксолон; 3α-гидрокси-5α-прегнан-11,20-дион; ФАКС-001; Факсан, Альфаксалон ( BAN UK ) |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Данные лицензии | |
| Класс препарата | |
| Код ATCvet | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 30–50% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Метаболиты |
|
| Период полувыведения |
|
| Экскреция | Преимущественно почечная |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.164.405 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Н 32 О 3 |
| Молярная масса | 332.484 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Альфаксалон , также известный как альфаксалон или альфаксолон и продаваемый под торговой маркой Альфаксан , представляет собой нейроактивный стероид и общий анестетик , который в настоящее время используется в ветеринарной практике в качестве индукции средства для анестезии и в качестве инъекционного анестетика. [1] [2] [3] Хотя он дороже, чем другие индукционные агенты, [4] ему часто отдают предпочтение из-за отсутствия депрессивного воздействия на сердечно-сосудистую систему . Наиболее частым побочным эффектом, наблюдаемым в современной ветеринарной практике, является угнетение дыхания при одновременном применении Альфаксана с другими седативными и анестезирующими препаратами; когда не проводится премедикация , ветеринарные пациенты также становятся возбужденными и гиперчувствительными при пробуждении.
Альфаксалон действует как аллостерический модулятор рецепторов ГАМК А положительный и в высоких концентрациях как прямой агонист ГАМК А. рецептора Он быстро выводится печенью , что обеспечивает ему относительно короткий период полураспада и предотвращает его накопление в организме, что снижает вероятность передозировки.
Ветеринарное использование
[ редактировать ]Альфаксалон используется в качестве индукционного средства , инъекционного анестетика и седативного средства у животных. [5] Хотя его обычно применяют у кошек и собак , его также успешно применяют у кроликов . [6] лошади , овцы , свиньи и экзотика, такая как красноухие черепахи , аксолотли , зеленые игуаны , игрунки , [7] и рыба кои . [8] В качестве индукционного средства альфаксалон заставляет животное расслабиться настолько, что его можно интубировать , что затем позволяет провести ингаляционную анестезию . Премедикация (введение седативных препаратов перед индукцией) увеличивает эффективность альфаксалона как средства индукции. [7] Альфаксалон можно использовать вместо газовых анестетиков при операциях продолжительностью менее 30 минут, когда его вводят с постоянной скоростью внутривенно (инфузия с постоянной скоростью); это особенно полезно при таких процедурах, как бронхоскопия или заживление разрывов трахеи отсутствует эндотрахеальная трубка . , поскольку на этом пути [4] [9] Как только введение альфаксалона прекращается, животное быстро выходит из наркоза. [10]
Альфаксалон можно использовать в качестве седативного средства при внутримышечном введении (в/м), хотя для этого требуется больший объем (и не во всех странах разрешается вводить альфаксалон внутримышечно). [11] [12]
Несмотря на использование в качестве анестетика, сам альфаксалон не обладает обезболивающими свойствами. [7]
Доступные формы
[ редактировать ]Хотя альфаксалон не лицензирован для внутримышечного или подкожного применения в США (поскольку оба препарата вызывают более длительное выздоровление с повышенным возбуждением и повышенной чувствительностью к раздражителям), он обычно применяется внутримышечно у кошек и лицензирован как таковой в других странах. [4] [13]
Альфаксалон растворяют в 2-гидроксипропил-β-циклодекстрине . [14] Циклодекстрин представляет собой крупную молекулу, полученную из крахмала , с гидрофобным ядром, в котором остается альфаксалон, что позволяет растворять смесь в воде и продавать в виде водного раствора. Они действуют как одно целое и диссоциируют только один раз in vivo . [11] [15]
Конкретные группы населения
[ редактировать ]Альфаксалон использовался для выполнения кесарева сечения у беременных кошек; хотя он проникает через плацентарный барьер и оказывает некоторое воздействие на котят, угнетения дыхания и длительного эффекта не наблюдается. Также было обнаружено, что альфаксалон безопасен для молодых щенков и котят. [16] [17]
Отмечено, что альфаксалон является хорошим обезболивающим средством для собак с желудочковыми аритмиями и борзых . [13] [18]
Кажется, существует заметная разница в реакции пола: анестезии у самцов крыс требуется примерно в четыре раза больше, чем у самок. [19]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Альфаксалон имеет относительно мало побочных эффектов по сравнению с другими анестетиками; наиболее примечательным является отсутствие угнетения сердечно-сосудистой системы в клинических дозах, что делает его уникальным среди анестетиков. [10] [13] Наиболее частым побочным эффектом является угнетение дыхания: помимо апноэ , наиболее распространенного, альфаксалон может также снижать частоту дыхания , минутный объем и насыщение крови кислородом. [17] Альфаксалон следует вводить медленно в течение как минимум 60 секунд или до наступления анестезии, поскольку быстрое введение увеличивает риск апноэ. [5] [13] Альфаксалон оказывает некоторое депрессивное воздействие на центральную нервную систему , включая снижение мозгового кровотока , внутричерепного давления и температуры тела . [17]
У борзых , которые особенно чувствительны к побочным эффектам анестетиков, может наблюдаться снижение кровотока и снабжения печени кислородом . [17]
При отсутствии премедикации альфаксалон вызывает у животных (особенно кошек) возбуждение при выздоровлении. [4] [13] Собаки и кошки гребут в воздухе, чрезмерно издают звуки, могут оставаться неподвижными или дергаться, а также имеют преувеличенную реакцию на внешние раздражители, такие как свет и шум. По этой причине животным, выздоравливающим от анестезии альфаксалоном, рекомендуется оставаться в тихом темном месте. [17]
Передозировка
[ редактировать ]Быстрый метаболизм и выведение альфаксалона из организма снижают вероятность передозировки. [10] Чтобы вызвать токсичность у кошек, потребуется доза, в 28 раз превышающая обычную. [11] Однако такие дозы могут вызвать низкое кровяное давление , апноэ, гипоксию и аритмию (вызванную апноэ и гипоксией). [11]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]
Альфаксалон — нейроактивный стероид, производный прогестерона , но не обладающий глюкокортикоидным или минералокортикоидным действием. [4] [10] воздействуя на ГАМК А. рецепторы Вместо этого он действует , [20] Он связывается с доменами M3/M4 субъединицы α и аллостерически модифицирует рецептор, облегчая перемещение ионов хлора в клетку, что приводит к гиперполяризации постсинаптического нерва (что ингибирует потенциалы действия ). В концентрациях более 1 микромоляря [21] альфаксалон связывается с сайтом на границе между субъединицами α и β (около фактического сайта связывания ГАМК) и действует как агонист ГАМК, подобно бензодиазепинам . [17] [22] Однако альфаксалон не имеет общего сайта связывания бензодиазепина. [23] и на самом деле предпочитает другие рецепторы ГАМК А, чем бензодиазепины. Лучше всего он работает на изоформе α1-β2-γ2-L . [11] Исследования показывают, что нейроактивные стероиды увеличивают экспрессию рецепторов ГАМК А , что затрудняет формирование толерантности . [22]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Альфаксалон быстро метаболизируется и не накапливается в организме; Таким образом, его использование в качестве средства для индукции не увеличивает время, необходимое для выхода из анестезии. [4] [10] Если его вводить медленнее, разбавляя его в стерильной воде, фактического альфаксалона потребуется меньше. [9] Альфаксалон связывается с 30–50% белков плазмы. [24] и имеет конечный период полувыведения 25 минут у собак и 45 минут у кошек при введении в клинических дозах (2 мг/кг и 5 мг/кг соответственно). Фармакокинетика у кошек и собак нелинейна. [14] [25]
Большая часть метаболизма альфаксалона происходит в печени, хотя некоторая его часть происходит в легких и почках . также [25] В печени он подвергается метаболизму как фазы I ( зависимой от цитохрома Р450 ), так и фазы II (зависимой от конъюгации). Продукты фазы I одинаковы у кошек и собак: аллопрегнатрион, 3β-альфаксалон, 20-гидрокси-3β-альфаксалон, 2-гидроксиальфаксалон и 2α-гидроксиальфаксалон. [11] [17] У собак метаболитами фазы II являются глюкуронид альфаксалона (основной метаболит), сульфат 20-гидроксиальфаксалона и глюкуронид 2α-гидроксиальфаксалона. У кошек выработка 20-гидроксиальфаксалона сульфата выше, чем глюкуронида альфаксалона; у кошек также имеется 3β-альфаксалон-сульфат, которого нет у собак. [11] [17]
Альфаксалон в основном выводится с мочой , хотя некоторая его часть выводится с желчью и .
Химия
[ редактировать ]
Альфаксалон, также известный как 11-оксо-3α,5α-тетрагидропрогестерон , 5α-прегнан-3α-ол-11,20-дион или 3α-гидрокси-5α-прегнан-11,20-дион , представляет собой синтетический прегнановый стероид и производное прогестерона . [1] В частности, это модификация прогестерона, в которой кетон C3 был восстановлен до гидроксильной группы , двойная связь между положениями C4 и C5 была восстановлена и теперь является одинарной связью кетон . был заменен , а в положении C11 [1] Альфаксалон также является производным аллопрегнанолона , отличаясь от него только добавлением кетона С11. [1] Другие близкородственные стероиды включают ганаксолон , гидроксидион , минаксолон , прегнанолон и ренанолон . [1]
История
[ редактировать ]В 1941 году было обнаружено, что прогестерон и 5β-прегнандион оказывают угнетающее действие на ЦНС у грызунов. Это положило начало поиску синтетического стероида, который можно было бы использовать в качестве анестетика. Большая часть этих усилий была направлена на то, чтобы сделать альфаксалон более водорастворимым. [22]
В 1971 году была выпущена комбинация альфаксалона и ацетата альфадолона в качестве анестетиков Альтезин (для использования человеком) и Саффан (для использования в ветеринарии). [7] [25] Оба вещества были растворены в Cremophor EL : полиоксиэтилированном касторового масла поверхностно-активном веществе . [14]
Альтезин был снят с продажи в 1984 году из-за того, что он вызывал анафилаксию ; Позже выяснилось, что это произошло из-за кремфора EL, который заставлял организм выделять гистамин , а не альфаксолон или альфадолон. [7] [13] [22] Саффан был исключен из использования только для собак, но остался для других животных, ни одно из которых не выделяло гистамин в такой же степени, как собаки. [26] Его по-прежнему особенно ценили у кошек за отсутствие угнетающего действия на сердечно-сосудистую систему, что делало его в три раза менее смертельным, чем любой другой анестетик, представленный на рынке в то время. [7] [9] Выброс гистамина вызвал у большинства кошек (70%) отеки и гиперемию ушей и лап; [27] только у некоторых также возник отек гортани или легких . [26]
В 1999 году была выпущена лиофилизированная форма альфаксалона для кошек. [11] В новом препарате «Альфаксан» в качестве носителя использовался циклодекстрин , чтобы сделать альфаксалон более водорастворимым, а не камфору EL. [13] Альфадолон в смесь не включался, так как его снотворное действие было довольно слабым. [26] Водная форма Альфаксана была выпущена в Австралии в 2000–2001 годах, а Саффан был окончательно удален с рынка в 2002 году. Альфаксан был выпущен в Великобритании в 2007 году, в Центральной Европе в 2008 году, в Канаде в 2011 году и в США в 2012 году. [11] [12]
В настоящее время разрабатывается человеческая форма альфаксалона под названием «Факсан»: альфаксалон будет растворяться в 7-сульфобутилэфир-β-циклодекстрине, который, в отличие от циклодекстрина, используемого в альфаксане, не токсичен для людей. [14]
Общество и культура
[ редактировать ]Общие имена
[ редактировать ]Alfaxalone — это INN Tooltip , BAN Tooltip , DCF и JAN альфаксолона. Альфаксалон был бывшим ЗАПРЕЩЕННЫМ препаратом, [1] [2] но в конечном итоге это было изменено. Alphaxolone и alfaxolone — дополнительные альтернативные варианты написания. [1] [2] [3] [28]
Названия брендов
[ редактировать ]Альфаксалон поступил в продажу в 1971 году в сочетании с ацетатом альфадолона под торговой маркой Althesin для использования у людей и Saffan для использования в ветеринарии. [17] [29] Альтезин был снят с продажи в 1984 году, тогда как Саффан остался на рынке. [30] Новый состав, содержащий только альфаксалон, был представлен для ветеринарного использования в 1999 году под торговой маркой Альфаксан . [17] [29] После появления Альфаксана производство Саффана было постепенно прекращено, и в настоящее время он больше не продается. [30] [31] Еще один новый препарат, содержащий только альфаксалон, в настоящее время находится в стадии разработки для использования на людях под предварительным торговым названием Факсан . [14] [32]
Доступность
[ редактировать ]Альфаксалон продается для ветеринарного применения под торговой маркой Alfaxan в ряде стран, включая Австралию , Бельгию , Канаду , Францию , Германию , Ирландию , Японию , Нидерланды , Новую Зеландию , Южную Африку , Южную Корею , Испанию , Тайвань , США. Королевство и Соединенные Штаты . [3] [33] [34]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г Элкс Дж. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. стр. 664–. ISBN 978-1-4757-2085-3 .
- ^ Jump up to: а б с Мортон И.К., Холл Дж.М. (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. п. 11. ISBN 978-94-011-4439-1 .
- ^ Jump up to: а б с «Альфасалон» . Наркотики.com.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Резенде М (июнь 2015 г.). «Возобновленный анестетик альфаксалон» (PDF) . Краткая информация для клинициста . Архивировано из оригинала (PDF) 23 июля 2015 года . Проверено 14 июля 2017 г.
- ^ Jump up to: а б «АЛЬФАКСАН- альфаксалон для инъекций, раствор» . ДейлиМед . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 15 июля 2017 г.
- ^ Варга М (2014). «Глава 4: Анестезия и анальгезия». Учебник по медицине кроликов (2-е изд.). Баттерворт-Хайнеманн. стр. 178–202. ISBN 9780702049798 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Кларк К.В., Трим СМ, Холл Л.В., ред. (2014). «Глава 6: Общая фармакология инъекционных препаратов, используемых при анестезии». Ветеринарная анестезия (11-е изд.). Оксфорд: В. Б. Сондерс. стр. 135–153. дои : 10.1016/B978-0-7020-2793-2.00006-2 . ISBN 9780702027932 .
- ^ Минтер Л.Дж., Бейли К.М., Хармс К.А., Левбарт Г.А., Познер Л.П. (июль 2014 г.). «Эффективность альфаксалона при иммерсионной анестезии карпа кои (Cyprinus carpio)» . Ветеринарная анестезия и анальгезия . 41 (4): 398–405. дои : 10.1111/vaa.12113 . ПМИД 24754530 .
- ^ Jump up to: а б с Кларк К.В., Трим СМ, Холл Л.В., ред. (2014). «Глава 16: Анестезия кошки». Ветеринарная анестезия (11-е изд.). Оксфорд: В. Б. Сондерс. стр. 499–534. дои : 10.1016/B978-0-7020-2793-2.00016-5 . ISBN 9780702027932 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ферре П.Дж., Паслоске К., Уиттем Т., Ранасингхе М.Г., Ли Кью, Лефевр Х.П. (июль 2006 г.). «Фармакокинетика альфаксалона в плазме у собак после внутривенного болюсного введения альфаксана-CD RTU» . Ветеринарная анестезия и анальгезия . 33 (4): 229–36. дои : 10.1111/j.1467-2995.2005.00264.x . ПМИД 16764587 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Уорн Л.Н., Бетс Т., Уиттем Т., Картер Дж.Е., Бокье Ш.Х. (февраль 2015 г.). «Обзор фармакологии и клинического применения альфаксалона у кошек» . Ветеринарный журнал . 203 (2): 141–8. дои : 10.1016/j.tvjl.2014.12.011 . ПМИД 25582797 .
- ^ Jump up to: а б Зельцман П. (17 ноября 2014 г.). «Почему применение альфаксалона требует некоторого образования» . Новости ветеринарной практики . Проверено 14 июля 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Ньювендейк Х (март 2011 г.). «Альфасалон» . Группа поддержки ветеринарной анестезии и анальгезии . Проверено 14 июля 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с д и Авессалом А.Р., Мейсон К.П. (1 марта 2017 г.). Тотальная внутривенная анестезия и целевые контролируемые инфузии: комплексная глобальная антология . Спрингер. стр. 31, 306. ISBN. 9783319476094 .
- ^ Клёппель Х., Лис Э.А. (январь 2011 г.). «Сравнение кетамина и альфаксалона для индукции и поддержания анестезии у пони, подвергающихся кастрации» . Ветеринарная анестезия и анальгезия . 38 (1): 37–43. дои : 10.1111/j.1467-2995.2010.00584.x . ПМИД 21214708 .
- ^ Борн В. (август 1924 г.). Кларк К.В., Трим СМ, Холл Л.В. (ред.). «Глава 19: Анестезия в акушерстве» . Журнал Канадской медицинской ассоциации . Анестезия в акушерстве. 14 (8) (11-е изд.). ВБ Сондерс: 702–703. дои : 10.1016/B978-0-7020-2793-2.00019-0 . ISBN 9780702027932 . ПМК 1707545 . ПМИД 20315061 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Гримм К.А., Ламонт Л.А., Транквилли В.Дж., Грин С.А., Робертсон С.А. (2015). Ветеринарная анестезия и анальгезия (5-е изд.). Джон Уайли и сыновья. стр. 289–290. ISBN 9781118526200 .
- ^ Кларк К.В., Трим СМ, Холл Л.В., ред. (2014). «Глава 15: Анестезия собаки». Ветеринарная анестезия (11-е изд.). Оксфорд: В. Б. Сондерс. стр. 135–153. дои : 10.1016/B978-0-7020-2793-2.00015-3 . ISBN 9780702027932 .
- ^ Финк Г., Саркар Д.К., Доу Р.К., Дик Х., Бортвик Н., Малник С., Шпагат М. (июль 1982 г.). «Половые различия в ответ на анестезию альфаксалоном могут быть эстроген-зависимыми». Природа . 298 (5871): 270–272. Бибкод : 1982Natur.298..270F . дои : 10.1038/298270a0 . ПМИД 7201079 . S2CID 4340317 .
- ^ Харрисон Н.Л., Вичини С., Баркер Дж.Л. (февраль 1987 г.). «Стероидный анестетик продлевает тормозные постсинаптические токи в культивируемых нейронах гиппокампа крысы» . Журнал неврологии . 7 (2): 604–9. doi : 10.1523/JNEUROSCI.07-02-00604.1987 . ПМЦ 6568915 . ПМИД 3819824 .
- ^ Виссер С.А., Смолдерс К.Дж., Рейерс Б.П., Ван дер Грааф П.Х., Пелетье Л.А., Данхоф М. (сентябрь 2002 г.). «Фармакокинетико-фармакодинамическое моделирование на основе механизма концентрационно-зависимого гистерезиса и двухфазных электроэнцефалограммных эффектов альфаксалона у крыс» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 302 (3): 1158–67. дои : 10.1124/jpet.302.3.1158 . ПМИД 12183676 .
- ^ Jump up to: а б с д Мартинес-Ботелла Дж., Экли М.А., Салитуро Ф.Г., Доэрти Дж.Дж. (1 января 2014 г.). «Глава третья - Природные и синтетические нейроактивные стероидные модуляторы ГАМКА и NMDA-рецепторов» . Природные и синтетические нейроактивные стероидные модуляторы ГАМКА и NMDA-рецепторов . Годовые отчеты по медицинской химии. Том. 49. Академическая пресса. стр. 27–42. дои : 10.1016/B978-0-12-800167-7.00003-1 . ISBN 9780128003725 . ISSN 0065-7743 .
- ^ Михик С.Дж., Уайтинг П.Дж., Кляйн Р.Л., Уоффорд К.А., Харрис Р.А. (декабрь 1994 г.). «Одна аминокислота гамма-2-субъединицы человеческого рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А определяет эффективность бензодиазепина» (PDF) . Журнал биологической химии . 269 (52): 32768–73. дои : 10.1016/S0021-9258(20)30057-0 . ПМИД 7806498 .
- ^ Мэддисон Дж. Э., Пейдж С.В., Черч Д., ред. (2008). «Альфаксалон (±альфадолон)» . Клиническая фармакология мелких животных . Elsevier Науки о здоровье. стр. 101–103. ISBN 9780702028588 .
- ^ Jump up to: а б с Суарес М.А., Дзикити Б.Т., Стегманн Ф.Г., Хартман М. (май 2012 г.). «Сравнение альфаксалона и пропофола, вводимых в качестве тотальной внутривенной анестезии при овариогистерэктомии у собак» . Ветеринарная анестезия и анальгезия . 39 (3): 236–44. дои : 10.1111/j.1467-2995.2011.00700.x . ПМИД 22405473 .
- ^ Jump up to: а б с Валлийский L (8 мая 2013 г.). Анестезия для ветеринарных медсестер . Джон Уайли и сыновья. п. 153. ИСБН 9781118693148 .
- ^ Ляо П.Т. (август 2016 г.). Анестезирующие и сердечно-легочные эффекты пропофола или альфаксалона с совместной индукцией мидазолама или без нее у собак, седативных фентанилом (PDF) (DVM). Гвельф, Онтарио: Университет Гвельфа.
- ^ «Название вещества: Альфаксалон [МНН:BAN:DCF:JAN]» . ХимИДплюс . Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Jump up to: а б Папич М.Г. (октябрь 2015 г.). Справочник Сондерса по ветеринарным препаратам: мелкие и крупные животные . Elsevier Науки о здоровье. стр. 17–18. ISBN 978-0-323-24485-5 .
- ^ Jump up to: а б Кларк К.В., Трим СМ (28 июня 2013 г.). Электронная книга по ветеринарной анестезии . Elsevier Науки о здоровье. п. 143. ИСБН 978-0-7020-5423-5 .
- ^ Рыбное РЭ (2008). Анестезия и аналгезия у лабораторных животных . Академическая пресса. стр. 315–. ISBN 978-0-12-373898-1 .
- ^ «Альфаксалон (ФАКС-001; Факсан)» . АдисИнсайт . Проверено 27 июля 2017 г.
- ^ Официальный сайт Альфаксана.
- ^ Тамура Дж., Исидзука Т., Фукуи С., Ояма Н., Кавасе К., Миёси К. и др. (март 2015 г.). «Фармакологические эффекты анестетика альфаксалона после внутримышечного введения собакам» . Журнал ветеринарной медицины . 77 (3): 289–96. дои : 10.1292/jvms.14-0368 . ПМЦ 4383774 . ПМИД 25428797 .
[Альфаксалон] одобрен в некоторых странах (например, в Австралии, Новой Зеландии, Европе, Корее, Японии, США и Канаде) в качестве внутривенного анестетика для собак и кошек.