N -Арахидонилглицин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК N -[(5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z )-икоза-5,8,11,14-тетраеноил]глицин | |
| Систематическое название ИЮПАК [(5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z )-икоза-5,8,11,14-тетраенамидо]уксусная кислота | |
| Другие имена N -Арахидонилглицин Арахидоноил глицин NA-глицин | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| 7652004 | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| МеШ | Анандамид |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| C22H35NOC22H35NO3 | |
| Молярная масса | 361.526 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
N -Арахидонилглицин ( NAGly ) представляет собой карбоксильный метаболит эндоканнабиноида ( AEA анандамида ). [1] [2] Поскольку он был впервые синтезирован в 1996 году, [3] NAGly был в центре внимания относительно современной области липидомики из-за его широкого спектра сигнальных мишеней в мозге, иммунной системе и во многих других системах организма. В сочетании с 2-арахидоноилглицерином (2-AG) NAGly позволил идентифицировать семейство липидов, часто называемых эндоканнабиноидами . [4] Недавно было обнаружено, что NAGly связывается с рецептором 18, связанным с G-белком (GPR18), предполагаемым аномальным рецептором каннабидиола . [5] [6] NaGly является эндогенным ингибитором гидролазы амидов жирных кислот (FAAH) и тем самым повышает уровни этаноламидных эндоканнабиноидов AEA, олеоилэтаноламида (OEA) и пальмитоилэтаноламида (PEA). [7] NaGly обнаруживается по всему телу, и исследования его явных функций продолжаются.
Биосинтез и деградация
[ редактировать ]Биосинтез и деградация NaGly до конца не изучены. Используя биохимические подходы, два предполагаемых пути включают: 1) ферментативную конъюгацию арахидоновой кислоты и глицина и 2) окислительный метаболизм эндогенного каннабиноида анандамида . [8] [9] В подтверждение бывшего «прямого» пути конъюгации и гидролиза арахидоновой кислоты и глицина секретируемый фермент PM20D1 и внутриклеточная амидаза FAAH были идентифицированы как ферментные регуляторы метаболизма NAGly у мышей. [10] [11]
Исследовать
[ редактировать ]Влияние на нервную систему
[ редактировать ]Было высказано предположение, что NAGly обладает нейрофизиологической функцией подавления боли, что подтверждается данными о том, что он подавляет болевое поведение, вызванное формалином, у крыс. [12] В частности, периферически введенный NAGly ингибировал болевое поведение фазы 2, что предполагает либо прямое подавление ноцицептивных афферентов на нерве, либо непрямую модуляцию интерстициальной среды афферентов. [12] В любом случае эти результаты обещают использовать NAGly как средство смягчения послеоперационной или хронической боли. NAGly также эффективен при моделировании острой боли, уменьшая механическую аллодинию и термическую гипералгезию, вызванную внутриподошвенной инъекцией полного адъюванта Фруэнда . [13] Аналогичная механическая аллидония, вызванная частичной перевязкой седалищного нерва, также уменьшалась под действием NaGly. [14] Другие конъюгаты арахидоновой кислоты и аминокислоты не имели таких же эффектов, и на действие NaGly не влияли агонисты каннабиноидных рецепторов ни в одном из исследований, что предполагает новый подход к облегчению воспалительной боли, не опосредованный каннабиноидными рецепторами. [13] [14]
Было показано, что NaGly является эндогенным лигандом для рецептора пары G-белка GPR92 наряду с фарнезилпирофосфатом . [15] В ганглиях дорсальных корешков (DRG), где был обнаружен GPR92, NaGly повышал внутриклеточные уровни кальция в нейронах DRG, что указывает на роль NaGly в сенсорной нервной системе посредством активации GPR92. [15]
Влияние на иммунную систему
[ редактировать ]NAGly был в центре внимания исследований иммунной системы из-за его антиноцицептивного действия и ингибирующего действия на компоненты иммунной системы. В частности, он значительно ингибировал выработку TNFα и IFNγ и демонстрирует потенциал в качестве терапевтического лечения хронического воспаления. [16] Более того, было показано, что NAGly действует в качестве субстрата для циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), фермента, который, прежде всего, известен тем, что производит простагландины, связанные с усилением воспаления и гипералгезией . Во многих тканях млекопитающих, которые экспрессируют ЦОГ-2, естественным образом присутствуют значительные уровни NAGly, и в этих тканях ЦОГ-2 избирательно метаболизирует NAGly простагландин (PG), H 2 глицин и HETE-Gly. [17]
Миграция клеток
[ редактировать ]Было высказано предположение, что NAGly индуцирует миграцию клеток в клетках микроглии BV-2 . [5] То же исследование предполагает, что эта миграция происходит через GPR18 . Это было подтверждено с использованием клеток HEK-293 , трансфицированных GPR18 . Такая же миграция не наблюдалась при использовании нетрансфицированного и GPR55 трансфицированного HEK-293 . [5] Кроме того, тетрагидроканнабинол и NaGly являются полными агонистами рецепторов GPR18 и индуцируют миграцию в клетках эндометрия человека HEC-1B. [18] Понимание функций NaGly в таких структурах открывает многообещающее будущее в лечении таких заболеваний, как эндометриоз .
Клеточное дыхание
[ редактировать ]NAGly мощно стимулирует потребление кислорода во многих клеточных линиях, включая миобласты C2C12 мыши и клетки HEK293T человека. [19] Эта дыхательная биоактивность NAGly обусловлена усилением несвязанного (state4u) митохондриального дыхания и зависит от наличия десатурации жирных кислот. [20] Биологическая активность дыхания NAGly также может быть отменена в присутствии сывороточного альбумина, который действует как переносчик NAGly в плазме крови мышей. [21]
Другие цели
[ редактировать ]Секреция инсулина
[ редактировать ]NaGly был идентифицирован как новый инсулина стимулятор секреции , и было показано, что он увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция за счет стимуляции потенциал-зависимых кальциевых каналов. [22] Кроме того, это действие зависело от уровня внеклеточной глюкозы. [22]
Дополнительные биохимические взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что NaGly ингибирует транспортер глицина GLYT2a неконкурентным образом с арахидоновой кислотой и вторичными информационными системами GLYT2a, что указывает на новый сайт узнавания N-арахидонил-аминокислот, особенно потому, что другие конъюгированные аминокислоты имели аналогичные эффекты. [23]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бурштейн С.Х., Хуанг С.М., Петрос Т.Дж., Россетти Р.Г., Уокер Дж.М., Зюрьер Р.Б. (октябрь 2002 г.). «Регуляция уровня анандамида в тканях с помощью N-арахидонилглицина». Биохимическая фармакология . 64 (7): 1147–50. дои : 10.1016/S0006-2952(02)01301-1 . ПМИД 12234618 .
- ^ Брэдшоу Х.Б., Риммерман Н., Ху С.С., Бентон В.М., Стюарт Дж.М., Масуда К., Краватт Б.Ф., О'Делл Д.К., Уокер Дж.М. (май 2009 г.). «Эндоканнабиноид анандамид является предшественником сигнального липида N-арахидоноилглицина двумя различными путями» . БМК Биохимия . 10:14 . дои : 10.1186/1471-2091-10-14 . ПМЦ 2689249 . ПМИД 19460156 .
- ^ Шескин Т., Ханус Л., Слагер Дж., Фогель З., Мечулам Р. (февраль 1997 г.). «Структурные требования для связывания соединений анандамидного типа с каннабиноидными рецепторами мозга». Журнал медицинской химии . 40 (5): 659–67. дои : 10.1021/jm960752x . ПМИД 9057852 .
- ^ Брэдшоу Х.Б., Риммерман Н., Ху С.С., Бурштейн С., Уокер Дж.М. (2009). Идентификация и характеристика новых эндогенных N-ацилглицинов . Витамины и гормоны. Том. 81. стр. 191–205. дои : 10.1016/S0083-6729(09)81008-X . ISBN 9780123747822 . ПМИД 19647113 .
- ^ Jump up to: а б с Макхью Д., Ху С.С., Риммерман Н., Джукнат А., Фогель З., Уокер Дж.М., Брэдшоу Х.Б. (март 2010 г.). «N-арахидоноил глицин, богатый эндогенный липид, мощно управляет направленной клеточной миграцией через GPR18, предполагаемый аномальный рецептор каннабидиола» . BMC Нейронаука . 11 (1): 44. дои : 10.1186/1471-2202-11-44 . ПМЦ 2865488 . ПМИД 20346144 .
- ^ Коно М., Хасегава Х., Иноуэ А., Мураока М., Миядзаки Т., Ока К., Ясукава М. (сентябрь 2006 г.). «Идентификация N-арахидонилглицина как эндогенного лиганда сиротского рецептора, связанного с G-белком GPR18». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 347 (3): 827–32. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.06.175 . ПМИД 16844083 .
- ^ Тегедер I (февраль 2016 г.). «Эндоканнабиноиды как хранители метастазов» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (2): 230. doi : 10.3390/ijms17020230 . ПМЦ 4783962 . ПМИД 26875980 .
- ^ Брэдшоу Х.Б., Риммерман Н., Ху С.С., Бентон В.М., Стюарт Дж.М., Масуда К., Краватт Б.Ф., О'Делл Д.К., Уокер Дж.М. (май 2009 г.). «Эндоканнабиноид анандамид является предшественником сигнального липида N-арахидоноилглицина двумя различными путями» . БМК Биохимия . 10 (1): 14. дои : 10.1186/1471-2091-10-14 . ПМЦ 2689249 . ПМИД 19460156 .
- ^ Анита Х., О'Делл Д.К., Тан Б., Уокер Дж.М., Херли Т.Д. (январь 2009 г.). «Катализируемое алкогольдегидрогеназой окисление анандамида in vitro до N-арахидоноилглицина, липидного медиатора: синтез N-ацилглициналей» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (1): 237–41. дои : 10.1016/j.bmcl.2008.10.087 . ПМЦ 2798806 . ПМИД 19013794 .
- ^ Лонг Дж.З., Рош А.М., Бердан К.А., Луи СМ, Робертс А.Дж., Свенссон К.Дж., Доу Ф.Ю., Бэйтман Л.А., Мина А.И., Денг З., Едриховски М.П., Лин Х., Каменецка Т.М., Асара Дж.М., Гриффин PR, Бэнкс А.С., Номура Д.К. , Шпигельман Б.М. (июль 2018 г.). «Аблация PM20D1 демонстрирует контроль метаболизма и ноцицепции N-ациламинокислотами» . Proc Natl Acad Sci США . 115 (29): E6937–45. Бибкод : 2018PNAS..115E6937L . дои : 10.1073/pnas.1803389115 . ПМК 6055169 . ПМИД 29967167 .
- ^ Ким Дж.Т., Террелл С.М., Ли В.Л., Вэй В., Фишер Ч.Р., Лонг Дж.З. (апрель 2020 г.). «Совместный ферментативный контроль N-ациламинокислот с помощью PM20D1 и FAAH» . электронная жизнь . 9 : e552115. дои : 10.7554/eLife.55211 . ПМЦ 7145423 . ПМИД 32271712 .
- ^ Jump up to: а б Хуанг С.М., Бизоньо Т., Петрос Т.Дж., Чанг С.Ю., Завицанос П.А., Зипкин Р.Е., Сивакумар Р., Куп А., Маеда Д.Ю., Де Петроселлис Л., Бурштейн С., Ди Марзо В., Уокер Дж.М. (ноябрь 2001 г.). «Идентификация нового класса молекул, арахидониловых аминокислот, и характеристика одного члена, который подавляет боль» . Журнал биологической химии . 276 (46): 42639–44. дои : 10.1074/jbc.M107351200 . ПМИД 11518719 .
- ^ Jump up to: а б Суккар Р., Митчелл В.А., Воган К.В. (август 2007 г.). «Действие N-арахидонилглицина на модели воспалительной боли у крыс» . Молекулярная боль . 3 (1): 1744-8069–3-24. дои : 10.1186/1744-8069-3-24 . ПМК 2042976 . ПМИД 17727733 .
- ^ Jump up to: а б Вуонг Л.А., Митчелл В.А., Воган К.В. (январь 2008 г.). «Действие N-арахидонилглицина на модели нейропатической боли у крыс». Нейрофармакология . 54 (1): 189–93. doi : 10.1016/j.neuropharm.2007.05.004 . ПМИД 17588618 . S2CID 35178601 .
- ^ Jump up to: а б Oh DY, Юн JM, Мун MJ, Хван Джи, Чхве Х, Ли JY, Ким Джи, Ким С, Рим Х, О'Делл ДК, Уокер ДжМ, На ХС, Ли МГ, Квон ХБ, Ким К, Сон Джи ( июль 2008 г.). «Идентификация фарнезилпирофосфата и N-арахидонилглицина как эндогенных лигандов GPR92» . Журнал биологической химии . 283 (30): 21054–64. дои : 10.1074/jbc.M708908200 . ПМЦ 2475705 . ПМИД 18499677 .
- ^ Заявка WO 9738688 , Ферранте А., Пулос А., Питт М., Истон С., Сани М., Ратьен Д., Видмер Ф., «Способы лечения иммунопатологий с использованием полиненасыщенных жирных кислот», опубликована 23 октября 1997 г., передана компаниям Peptide Technology Pty Ltd. и Women's. и Детская больница Аделаиды
- ^ Прусакевич Дж., Кингсли П.Дж., Козак К.Р., Марнетт Л.Дж. (август 2002 г.). «Селективное оксигенирование N-арахидонилглицина циклооксигеназой-2». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 296 (3): 612–7. дои : 10.1016/s0006-291x(02)00915-4 . ПМИД 12176025 .
- ^ Макхью Д., Пейдж Дж., Данн Э., Брэдшоу Х.Б. (апрель 2012 г.). «Δ(9)-Тетрагидроканнабинол и N-арахидонилглицин являются полными агонистами рецепторов GPR18 и индуцируют миграцию в клетках эндометрия человека HEC-1B» . Британский журнал фармакологии . 165 (8): 2414–24. дои : 10.1111/j.1476-5381.2011.01497.x . ПМЦ 3423258 . ПМИД 21595653 .
- ^ Лонг Дж.З., Свенссон К.Дж., Бейтман Л.А., Лин Х., Каменецка Т., Локуркар И.А., Лу Дж., Рао Р.Р., Чанг М.Р., Едриховски М.П., Пауло Дж.А., Гиги С.П., Гриффин П.Р., Номура Д.К., Шпигельман Б.М. (июнь 2016 г.). «Секретируемый фермент PM20D1 регулирует разобщители липидных аминокислот в митохондриях» . Клетка . 166 (2): 424–435. дои : 10.1016/j.cell.2016.05.071 . ПМК 4947008 . ПМИД 27374330 .
- ^ Лин Х., Лонг Дж.З., Рош А.М., Свенссон К.Дж., Доу Ф.Ю., Чанг М.Р., Штруценберг Т., Руис С., Кэмерон М.Д., Новик С.Дж., Бердан К.А., Луи СМ, Номура Д.К., Шпигельман Б.М., Гриффин П.Р., Каменецка Т.М. (март 2018 г.) ). «Открытие устойчивых к гидролизу аналогов изоиндолин-N-ациламинокислот, которые стимулируют митохондриальное дыхание» . J Med Chem . 61 (7): 3224–3230. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b00029 . ПМК 6335027 . ПМИД 29533650 .
- ^ Ким Дж.Т., Едриховски, член парламента, Вэй В., Фернандес Д., Фишер Ч.Р., Баник С.М., Шпигельман Б.М., Лонг Дж.З. (май 2020 г.). «Сеть белков плазмы регулирует биоактивность PM20D1 и N-ациламинокислот» . Клеточная хим. биол . 27 (9): 1130–1139.e4. doi : 10.1016/j.chembiol.2020.04.009 . ПМК 7502524 . ПМИД 32402239 .
- ^ Jump up to: а б Икеда Ю, Игучи Х, Наката М, Иока RX, Танака Т, Ивасаки С, Магури К, Такаясу С, Ямамото ТТ, Кодама Т, Яда Т, Сакураи Т, Янагисава М, Сакаи Дж (август 2005 г.). «Идентификация N-арахидонилглицина, U18666A и 4-андростен-3,17-диона как новых средств, стимулирующих секрецию инсулина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 333 (3): 778–86. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.06.005 . ПМИД 15967412 .
- ^ Уайлс А.Л., Перлман Р.Дж., Росвалл М., Обри К.Р., Ванденберг Р.Дж. (ноябрь 2006 г.). «N-Арахидонил-глицин ингибирует переносчик глицина GLYT2a» . Журнал нейрохимии . 99 (3): 781–6. дои : 10.1111/j.1471-4159.2006.04107.x . ПМИД 16899062 .