Орипавин
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК 6,7,8,14-Тетрадегидро-4,5α-эпокси-6-метокси-17-метилморфинан-3-ол | |
| Другие имена 3-O-десметилтебаин | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.006.715 |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ | |
| МеШ | Орипавин |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 18 Н 19 Н О 3 | |
| Молярная масса | 297.348 g/mol |
| Фармакология | |
| N02A ( ВОЗ ) | |
| СК | |
| Юридический статус |
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Орипавин — опиоид и основной метаболит тебаина . Это исходное соединение, из которого получен ряд полусинтетических опиоидов , в том числе соединения эторфин и бупренорфин . Хотя его анальгетическая эффективность сравнима с морфином , он не используется в клинической практике из-за его тяжелой токсичности и низкого терапевтического индекса . Из-за использования в производстве сильных опиоидов орипавин является контролируемым веществом в некоторых юрисдикциях.
Фармакологические свойства
[ редактировать ]Орипавин обладает обезболивающим действием, сравнимым с морфином; однако он бесполезен из-за тяжелой токсичности и низкого терапевтического индекса . Как у мышей , так и у крыс токсические дозы вызывали тонико-клонические судороги с последующей смертью, подобно тебаину . [1] Орипавин имеет потенциал зависимости , который значительно выше, чем у тебаина , но немного меньше, чем у морфина . [2]
Мостовые деривативы
[ редактировать ]Гораздо большее значение имеют свойства орвинолов, большого семейства полусинтетических производных орипавина, классически синтезируемых реакцией Дильса-Альдера с тебаина соответствующим диенофилом с последующим 3- O -деметилированием до соответствующего мостикового орипавина. Эти соединения были разработаны группой под руководством К. У. Бентли в 1960-х годах, и эти соединения Bentley представляют собой первую серию «сверхсильных» мю-опиоидных агонистов, причем эффективность некоторых соединений этой серии более чем в 10 000 раз превышает эффективность морфина в качестве лекарственного средства. анальгетик. [3] [4] [5] Простое мостиковое исходное соединение орипавина 6,14-эндоэтенотетрагидроорипавин уже в 40 раз превосходит по эффективности морфин. [6] но добавление разветвленного третичного спиртового заместителя в положении C7 приводит к образованию широкого спектра высокоэффективных соединений. [7]
| Название препарата | Р | Анальгетическая эффективность (морфий = 1) |
|---|---|---|
| изобутил | 10 | |
| фенил | 34 | |
| н- гексил | 58 | |
| метил | 63 | |
| циклопентил | 70 | |
| этил | 330 | |
| фенэтил | 2200 | |
| Эторфин | н -пропил | 3200 |
| циклогексил | 3400 | |
| н- пентил | 4500 | |
| н -бутил | 5200 | |
| M320 (опиоид) | изопентил | 9200 |
Другие известные производные затем возникают в результате дальнейшей модификации этой матрицы с насыщением 7,8-двойной связи эторфина, что приводит к еще более мощному дигидроэторфину (до 12 000-кратной эффективности морфина) и ацетилированию 3-гидроксигруппы эторфина. в результате получается ацеторфин (8700× морфина) - хотя изопентильный гомолог эторфина почти в три раза более эффективен, его 7,8-дигидро и 3-ацетильные производные менее эффективны, чем соответствующие производные эторфина, в 11 000 и 1300 раз сильнее морфина, соответственно. Замена N -метильной группы на циклопропилметил приводит к образованию опиоидных антагонистов, таких как дипренорфин (M5050, который используется в качестве антидота для устранения эффектов эторфина, M99), и частичных агонистов , таких как бупренорфин , который широко используется при лечении опиоидов. зависимость .
Юридический статус
[ редактировать ]Из-за относительной легкости синтетической модификации орипавина для производства других наркотиков (прямым или косвенным путем через тебаин ), Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения по лекарственной зависимости рекомендовал в 2003 году контролировать орипавин в соответствии со Списком I Единого протокола 1961 года. Конвенция о наркотических средствах . [8] 14 марта 2007 года Комиссия ООН по наркотическим средствам официально решила принять эти рекомендации и поместила орипавин в Список I. [9]
До недавнего времени орипавин входил в список препаратов II в Соединенных Штатах по умолчанию как производное тебаина , хотя он не был явно указан. Однако, как государство-член в соответствии с Единой конвенцией о наркотических средствах 1961 года , США были обязаны специально контролировать это вещество в соответствии с Законом о контролируемых веществах после международного контроля со стороны Комиссии ООН по наркотическим средствам. 24 сентября 2007 г. Управление по борьбе с наркотиками официально добавило орипавин в Список II. [10]
В соответствии с Законом о контролируемых веществах 1970 года орипавин имеет ASCCN 9330 и производственную квоту на 2013 год в размере 22 750 кг (50 160 фунтов).
Биосинтез
[ редактировать ]Эта молекула биосинтетически связана с метаболизмом производных морфинана , в котором тебаин и морфин . участвуют [11]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Да, SY (декабрь 1981 г.). «Анальгетическая активность и токсичность орипавина и фи-дигидротебаина у мышей и крыс». Международные архивы фармакологии и терапии . 254 (2): 223–40. ПМИД 6121539 .
- ^ Чануа, Пьер; и др. (1981). «Потенциал зависимости от орипавина» . Бюллетень по наркотикам . 33 (3): 29–35. ПМИД 7039748 . Проверено 5 октября 2007 г.
- ^ Бентли, КВ; Бура, Алабама; Фицджеральд, А.Е.; Харди, генеральный директор; МакКубри, А; Айкман, МЛ; Листер, RE (1965). «Соединения, обладающие антагонистическими или сильными анальгетическими свойствами по отношению к морфину». Природа . 206 (4979): 102–3. Бибкод : 1965Natur.206..102B . дои : 10.1038/206102a0 . ПМИД 14334338 . S2CID 4296776 .
- ^ Бентли, КВ; Харди, генеральный директор; Мик, Б. (1967). «Новые анальгетики и молекулярные перестройки в группе морфина-тебаина. II. Спирты, полученные из 6,14-эндо-этено- и 6,14-эндо-этанотетрагидротебаина». Журнал Американского химического общества . 89 (13): 3273–80. дои : 10.1021/ja00989a031 . ПМИД 6042763 .
- ^ Бентли, КВ; Харди, генеральный директор; Мик, Б. (1967). «Новые анальгетики и молекулярные перегруппировки в группе морфина-тебаина. IV. Кислотокатализируемые перегруппировки спиртов ряда 6,14-эндоэтенотетрагидротебаина». Журнал Американского химического общества . 89 (13): 3293–303. дои : 10.1021/ja00989a033 . ПМИД 6042765 .
- ^ Льюис, JW; Бентли, КВ; Коуэн, А. (1971). «Наркотические анальгетики и антагонисты». Ежегодный обзор фармакологии . 11 : 241–70. дои : 10.1146/annurev.pa.11.040171.001325 . ПМИД 4948499 .
- ^ Бентли, КВ; Харди, генеральный директор (1967). «Новые анальгетики и молекулярные перестройки в группе морфина-тебаина. 3. Спирты 6,14-эндоэтенотетрагидроорипавинового ряда и производные аналоги N-аллилнорморфина и -норкодеина». Журнал Американского химического общества . 89 (13): 3281–92. дои : 10.1021/ja00989a032 . ПМИД 6042764 .
- ^ Комитет экспертов ВОЗ по лекарственной зависимости. «Тридцать третий доклад» . Серия технических отчетов ВОЗ , № 915. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2003 г. По состоянию на 17 сентября 2007 г.
- ^ Комиссия ООН по наркотическим средствам. «Решение 50/1: Включение орипавина в Список I Единой конвенции о наркотических средствах 1961 года и этой Конвенции с поправками, внесенными Протоколом 1972 года». Доклад о пятидесятой сессии . Документ E/CN.7/2007/16, стр. 52. Женева, Управление Организации Объединенных Наций по наркотикам и преступности, 2007 г. По состоянию на 18 сентября 2007 г.
- ^ Управление по борьбе с наркотиками. « Отнесение орипавина к базовому классу контролируемых веществ » . Федеральный реестр . сентябрь 2007 г.; 72 (184): p54208-54210. По состоянию на 25 октября 2007 г.
- ^ Новак; и др. (2000). «Синтез и биосинтез морфина — обновленная информация» (PDF) . Современная органическая химия . 4 (3): 343–362. CiteSeerX 10.1.1.515.9096 . дои : 10.2174/1385272003376292 .