Кандоксатрил
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК ( 1R ,4s ) -4-(1-{( 2S )-3-[(2,3-Дигидро- 1H -инден-5-ил)окси]-2-[(2-метоксиэтокси)метил ]-3-оксопропил}циклопентан-1-амидо)циклогексан-1-карбоновая кислота | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
| МеШ | кандоксатрил |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 29 Н 41 Н О 7 | |
| Молярная масса | 515.647 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Кандоксатрил является перорально активным пролекарством. [1] кандоксатрилата (UK-73967).
Нейтральная эндопептидаза человека
[ редактировать ] | Этот раздел может сбивать с толку или быть неясным для читателей . В частности, текст представляет собой совершенно непонятную тарабарщину. ( Июль 2022 г. ) |
Нейтральная эндопептидаза человека ( прилизин ) как нейтральная эндопептидаза 24.11 [2] в комплексе ( RB-101 ) с фосфорамидоном разлагается и инактивируется [3] ряд биологически активных пептидов. Два многосвязных складчатых домена [3] локуса нейтральной эндопептидазы [3] сплайсинг экзонов 1, 2a или 2b с общим экзоном 3, состоящим из 24 экзонов человеческого гена CALLA/NEP [2] содержащий активный центр, он известен как семейство пептидаз M13 (семейство неприлизинов, клан MA(E)) глюзинцины - слабое, но значительное структурное родство с метцинцинами. [4] [5] [6] [7] ферментам термолизиноподобным , [5] Зинцин — простейший дескриптор биологического пространства. [8] В структуре обнаруживаются два многосоединенных складчатых домена, которые охватывают большую центральную полость, содержащую активный центр пролекарства 5-инданилового эфира кандоксатрила. [9] и отличается от фосфорамидона [N-(N-(((6-Дезокси-α-L-маннопиранозил)окси)гидроксифосфинил)-L-лейцил)-L -триптофана ] в нескольких отношениях. Структура нейтральной эндопептидазы человека в комплексе с фосфорамидоном представляет собой потерян из-за опустошения [9] фермента и лиганда при образовании комплекса кандоксатрила.
Исследования
[ редактировать ]Кандоксатрил — первый препарат такого рода, выпущенный для клинических испытаний по поводу сердечной недостаточности. [ нужна медицинская ссылка ] Это связано с тем, что кандоксатрил оказывает благоприятное гемодинамическое действие у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Было продемонстрировано, что кандоксатрил обладает полезным гемодинамическим эффектом, который полезен как в покое, так и при физических нагрузках. В нескольких различных исследованиях было показано, что кандоксатрил улучшает работоспособность людей с сердечной недостаточностью. В одно исследование было отобрано 12 разных пациентов, все с сердечной недостаточностью средней степени тяжести. В первый день исследования кандоксатрил повышал уровни ANP в плазме, подавлял альдостерон и снижал давление заклинивания в правом предсердии и легочных капиллярах. После лечения в течение 10 дней здоровье пациентов улучшилось с увеличением базального ANP и снижением альдостерона, а также снижением массы тела, что могло быть отражением хронического натрийуретического, диуретического действия или того и другого. Было решено, что на 10-й день исследования эффекты кандоксатрила были аналогичны эффектам в первый день. [10]
В отдельном исследовании были собраны пациенты по всей Великобритании из 16 различных центров. В течение четырехнедельного периода пациентам давали кандоксатрил или плацебо в течение 84 дней, и каждые 28 дней пациенты проходили повторное обследование. Из 110 пациентов 56 получали кандоксатрил и 54 — плацебо. За время исследования у пациентов, принимавших кандоксатрил, наблюдалось общее улучшение времени физических упражнений по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. [11]
В третьем исследовании только у одного пациента во время этого исследования наблюдалось ухудшение сердечной недостаточности. Однако частота статистически значимо не отличалась от другой наблюдаемой группы, принимавшей плацебо. В совокупности результаты этого исследования показывают, что кандоксатрил предлагает новое эффективное лекарственное средство для лечения людей с легкой сердечной недостаточностью. Положительный эффект может начать улучшать самочувствие пациентов во время повседневной деятельности. [12]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Моу Г.Н., Стоби А., Планкен С., Прайд Д.К., Сандерсон В., Платтс М.Ю., Корлесс М., Стейси П., Уэйман С., Ван дер Грааф П., Коль С., Коггон С., Бомонт К. (январь 2006 г.). «Открытие низкомолекулярных ингибиторов нейтральной эндопептидазы. Исследования структуры и активности функционализированных глутарамидов» . Химическая биология и дизайн лекарств . 67 (1): 74–77. дои : 10.1111/j.1747-0285.2005.00320.x . ПМИД 16492151 .
- ^ Jump up to: а б Д'Адамио Л., Шипп М.А., Мастеллер Э.Л., Рейнхерц Э.Л. (сентябрь 1989 г.). «Организация гена, кодирующего общий антиген острого лимфобластного лейкоза (нейтральная эндопептидаза 24.11): множественные миниэкзоны и отдельные 5'-нетранслируемые области» . Proc Natl Acad Sci США . 86 (18): 7103–7107. Бибкод : 1989PNAS...86.7103D . дои : 10.1073/pnas.86.18.7103 . ПМК 298003 . ПМИД 2528730 .
- ^ Jump up to: а б с Офнер С; Д'Арси А; Хенниг М; Винклер ФК; Дейл Дж. Э. (февраль 2000 г.). «Структура нейтральной эндопептидазы человека (неприлизина) в комплексе с фосфорамидоном» . Дж. Мол. Биол . 296 (2): 341–349. дои : 10.1006/jmbi.1999.3492 . ПМИД 10669592 .
- ^ Найджел М. Хупер (октябрь 1994 г.). «Семейства цинковых металлопротеаз». ФЭБС Летт . 354 (1): 1–6. дои : 10.1016/0014-5793(94)01079-X . ПМИД 7957888 . S2CID 25374738 .
- ^ Jump up to: а б Стокер В., Грамс Ф., Бауманн Ю., Райнемер П., Гомис-Рют Ф.Х., Маккей Д.Б., Боде В. (май 1995 г.). «Мецинцины — топологические и последовательные отношения между астацинами, адамализинами, серрализинами и матриксинами (коллагеназами) определяют суперсемейство цинк-пептидаз» . Белковая наука . 4 (5): 823–840. дои : 10.1002/pro.5560040502 . ПМК 2143131 . ПМИД 7663339 .
- ^ «Нейтральные цинк-металлопептидазы, подпись цинк-связывающей области как надсемейство, известное как метцинцины (EC 3.4.15.1). ExPASy: PDOC00129» .
- ^ «EC 3.4.15.1 - Пептидил-дипептидаза А в отличие от атриопептина EC 3.4.15.4. EMBL-EBI: PDOC00129» .
- ^ Макардл Б.М., Куинн Р.Дж. (апрель 2007 г.). «Идентификация топологии белковых складок, общей для различных складок, ингибируемых натуральными продуктами». ХимБиоХим . 8 (7): 788–798. дои : 10.1002/cbic.200700035 . ПМИД 17429823 . S2CID 21061622 .
- ^ Jump up to: а б Голландия, ДР; Барклай, Польша; Данилевич, JC; Мэтьюз, BW; Джеймс, К. (январь 1994 г.). «Ингибирование термолизина и нейтральной эндопептидазы 24.11 новым производным глутарамида: определение рентгеновской структуры комплекса термолизин-ингибитор» . Биохимия . 33 (1): 51–56. дои : 10.1021/bi00167a007 . ПМИД 8286362 .
- ^ «Фильтры результатов». Национальный центр биотехнологической информации. Национальная медицинская библиотека США, веб-сайт. 23 ноября 2015 г.
- ^ Макдауэлл, Г., В. Коути, К. Шоу, К. Д. Бьюкенен, А. Д. Стратерс и Д. П. Николлс. «Влияние препарата-ингибитора нейтральной эндопептидазы кандоксатрила на циркулирующие уровни двух наиболее мощных вазоактивных пептидов». Британский журнал клинической фармакологии. Национальная медицинская библиотека США, веб-сайт. 23 ноября 2015 г.
- ^ МакМюррей, Джон. «Клиническая кардиология: новые рубежи». Американская кардиологическая ассоциация. Американская кардиологическая ассоциация, Интернет.