Пролекарство
Пролекарство – это фармакологически неактивное лекарство соединение, которое после приема метаболизируется или (т.е. преобразуется в организме) в фармакологически активное лекарство. [1] [2] Вместо непосредственного введения препарата можно использовать соответствующее пролекарство для улучшения всасывания, распределения, метаболизма и выведения препарата ( ADME ). [3] [4]
Пролекарства часто разрабатываются для улучшения биодоступности , когда лекарство само по себе плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта . [2] Пролекарство можно использовать для улучшения избирательности взаимодействия лекарства с клетками или процессами, которые не являются его предполагаемой мишенью. Это уменьшает побочные или непреднамеренные эффекты препарата, что особенно важно при таких методах лечения, как химиотерапия , которая может иметь серьезные непреднамеренные и нежелательные побочные эффекты.
Соединение, которое подвергается биотрансформации перед тем, как проявить фармакологическое действие.
Примечание 1 : Изменено по ссылке. [5]
Примечание 2. Таким образом, пролекарства можно рассматривать как лекарства, содержащие специализированные нетоксичные защитные группы, используемые временным образом для изменения или устранения нежелательных свойств исходной молекулы. [6]
История
[ редактировать ]Многие экстракты трав, исторически используемые в медицине, содержат гликозиды (производные сахара) активного вещества, которые гидролизуются в кишечнике с высвобождением активного и более биодоступного агликона . Например, салицин представляет собой β-D-глюкопиранозид , который расщепляется эстеразами с высвобождением салициловой кислоты . Аспирин , ацетилсалициловая кислота, впервые изготовленный Феликсом Хоффманом из компании Bayer в 1897 году, представляет собой синтетическое пролекарство салициловой кислоты. [7] [8] Однако в других случаях, таких как кодеин и морфин , введенный препарат ферментативно активируется с образованием производных сахара (морфин- глюкуронидов ), которые более активны, чем исходное соединение. [2]
Первый синтетический противомикробный препарат, арсфенамин , открытый в 1909 году Сахатиро Хатой в лаборатории Пауля Эрлиха , не токсичен для бактерий до тех пор, пока он не будет преобразован организмом в активную форму. Аналогичным образом, пронтозил , первый сульфаниламидный препарат (открытый Герхардом Домагком в 1932 году), должен расщепляться в организме для высвобождения активной молекулы сульфаниламида . С тех пор было выявлено множество других примеров.
Терфенадин , первый неседативный антигистаминный препарат , пришлось отозвать с рынка из-за небольшого риска серьезного побочного эффекта. Однако было обнаружено, что терфенадин является пролекарством активной молекулы фексофенадина , которая не несет в себе тех же рисков, что и исходное соединение. Таким образом, фексофенадин может появиться на рынке в качестве безопасной замены оригинальному препарату.
Лоратадин , еще один неседативный антигистаминный препарат, является пролекарством дезлоратадина , который в значительной степени отвечает за антигистаминергические эффекты исходного соединения. Однако в этом случае исходное соединение не имеет побочных эффектов, связанных с терфенадином, и поэтому в настоящее время на рынке продаются как лоратадин, так и его активный метаболит дезлоратадин. [9]
Последние пролекарства
[ редактировать ]Примерно 10% всех продаваемых в мире лекарств можно считать пролекарствами. одобрило не менее 30 пролекарств С 2008 года FDA . [1] Семь пролекарств были одобрены в 2015 году и шесть в 2017 году. Примерами недавно одобренных пролекарств являются такие, как дабигатрана этексилат (утвержден в 2010 году), габапентин энакарбил (2011 год), софосбувир (2013 год), тедизолид фосфат (2014 год), изавуконазоний (2015 год), арипипразол. лауроксил (2015 г.), селексипаг (2015 г.), латанопростен бунод (2017 г.), бензгидрокодон (2018 г.), тозинамеран (2020 г.) и сердексметилфенидат (2021 г.).
Классификация
[ редактировать ]Пролекарства можно разделить на два основных типа: [10] в зависимости от того, как организм превращает пролекарство в конечную активную форму лекарства:
- Пролекарства типа I биоактивируются внутри клеток (внутриклеточно). Примерами являются противовирусные аналоги нуклеозидов, которые должны быть фосфорилированы , и статины, снижающие уровень липидов.
- организма Пролекарства типа II биоактивируются вне клеток (внеклеточно), особенно в пищеварительных жидкостях или в системе кровообращения , особенно в крови . Примерами пролекарств типа II являются салицин (описанный выше) и некоторые пролекарства, направленные на антитела, гены или вирусы, используемые в химиотерапии или иммунотерапии .
Оба основных типа можно далее разделить на подтипы на основе таких факторов, как (Тип I) является ли место внутриклеточной биоактивации также местом терапевтического действия или (Тип 2) происходит ли биоактивация в желудочно-кишечных жидкостях или в кровообращении. система.
| Тип | Сайт биоактивации | Подтип | Место биоактивации в ткани | Примеры |
|---|---|---|---|---|
| Тип I | Внутриклеточный | Тип IA | Терапевтические ткани/клетки-мишени | Ацикловир , фторурацил , циклофосфамид , диэтилстильбестрол дифосфат , L-ДОФА , меркаптопурин , митомицин , зидовудин |
| Тип IB | Метаболические ткани (печень, клетки слизистой оболочки ЖКТ, легкие и т. д.) | Карбамазепин , каптоприл , каризопродол , героин , молсидомин , лефлуномид , палиперидон , фенацетин , примидон , псилоцибин , сулиндак , фурсултиамин | ||
| Тип II | внеклеточный | Тип IIA | желудочно-кишечные жидкости | Оксид лоперамида, оксифенизатин , сульфасалазин |
| Тип IIВ | Системный кровоток и другие отделы внеклеточной жидкости | Ацетилсалицилат , бакампициллин , бамбутерол , сукцинат хлорамфеникола , дипивефрин , фосфенитоин , лиздексамфетамин , пралидоксим. | ||
| Тип IIC | Терапевтические ткани/клетки-мишени | АДЕПЦ , ГДЕПЦ , ВДЕПЦ |
Подтипы
[ редактировать ]Пролекарства типа IA включают множество противомикробных и химиотерапевтических агентов (например, 5-фторурацил). Агенты типа IB полагаются на метаболические ферменты, особенно в клетках печени, для биоактивации пролекарств внутриклеточно до активных лекарств. Пролекарства типа II биоактивируются внеклеточно, либо в среде желудочно-кишечных жидкостей (тип IIA), внутри системного кровообращения и/или других компартментов внеклеточной жидкости (тип IIB), либо вблизи терапевтических целевых тканей/клеток (тип IIC), в зависимости от общего ферменты, такие как эстеразы и фосфатазы, или ферменты направленного действия. Важно отметить, что пролекарства могут принадлежать к нескольким подтипам (т.е. смешанного типа). Пролекарство смешанного типа – это лекарство, которое биоактивируется в нескольких местах параллельно или последовательно. Например, пролекарство, которое биоактивируется одновременно как в клетках-мишенях, так и в метаболических тканях, может быть обозначено как пролекарство типа IA/IB (например, ингибиторы HMG-Co-A-редуктазы и некоторые химиотерапевтические агенты; обратите внимание на символ «/»). применяется здесь). Когда пролекарство биоактивируется последовательно, например, сначала в желудочно-кишечных жидкостях, а затем системно внутри клеток-мишеней, его обозначают как пролекарство «типа IIA-IA» (например, тенофовир дизопроксил ; обратите внимание на использованный здесь символ «-»). Многие антитело-вирусные и ген-направленные ферментные пролекарства ( ADEPT , VDEPT , GDEPT ) и предлагаемые препараты, связанные с наночастицами или наноносителями, по понятным причинам могут быть пролекарствами последовательного смешанного типа. Чтобы различать эти два подтипа, символ тире «-» используется для обозначения и обозначения последовательных этапов биоактивации и предназначен для отличия от символа косой черты «/», используемого для параллельных пролекарств смешанного типа. [11] [12]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Раутио Дж., Минвелл Н.А., Ди Л., Хагеман М.Дж. (август 2018 г.). «Расширяющаяся роль пролекарств в современном дизайне и разработке лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 17 (8): 559–587. дои : 10.1038/nrd.2018.46 . ПМИД 29700501 . S2CID 19489166 .
- ^ Перейти обратно: а б с Хакер М., Мессер В.С., Бахманн К.А. (2009). «Глава 10.5: Элиминация (метаболизм и выведение)» . Фармакология: принципы и практика . Академическая пресса. стр. 216–217. ISBN 978-0080919225 .
- ^ Малхотра Б., Гандельман К., Сакс Р., Вуд Н., Мишель MC (2009). «Разработка и разработка фезотеродина как пролекарства 5-гидроксиметил толтеродина (5-HMT), активного метаболита толтеродина». Современная медицинская химия . 16 (33): 4481–4489. дои : 10.2174/092986709789712835 . ПМИД 19835561 .
- ^ Стелла В.Дж., Чарман В.Н., Нарингрекар В.Х. (май 1985 г.). «Пролекарства. Есть ли у них преимущества в клинической практике?». Наркотики . 29 (5): 455–473. дои : 10.2165/00003495-198529050-00002 . ПМИД 3891303 . S2CID 195692168 .
- ^ Вермут К.Г., Ганеллин Ч.Р., Линдберг П., Митчер Л.А. (1998). «Словарь терминов, используемых в медицинской химии (Рекомендации ИЮПАК, 1998 г.)» . Чистая и прикладная химия . 70 (5): 1129–1143. дои : 10.1351/pac199870051129 .
- ^ Верт М., Дой И., Хеллвич К.Х., Хесс М., Ходж П., Кубиса П., Ринаудо М., Шуэ Ф (2012). «Терминология биородственных полимеров и их применение (Рекомендации ИЮПАК 2012 г.)» (PDF) . Чистая и прикладная химия . 84 (2): 377–410. doi : 10.1351/PAC-REC-10-12-04 . S2CID 98107080 . Архивировано из оригинала (PDF) 19 марта 2015 г. Проверено 29 июля 2013 г.
- ^ Снидер В. (2000). «Открытие аспирина: переоценка» . БМЖ . 321 (7276): 1591–1594. дои : 10.1136/bmj.321.7276.1591 . ПМК 1119266 . ПМИД 11124191 .
- ^ Шрёр К. (2009). Ацетилсалициловая кислота . Уайли. ISBN 978-3527321094 .
- ^ Группа фармацевтов, информирующая о лекарственных средствах Великобритании. Новые лекарства на рынке: Дезлоратадин. Архивировано 11 октября 2007 г. в Wayback Machine , июнь 2001 г.
- ^ Перейти обратно: а б У К.М. (октябрь 2009 г.). «Новая классификация пролекарств: перспективы регулирования» . Фармацевтика . 2 (3): 77–81. дои : 10.3390/тел.2030077 . ПМЦ 3978533 . ПМИД 27713225 .
- ^ Перейти обратно: а б Ву К.М., Фаррелли Дж.Г. (июль 2007 г.). «Перспективы регулирования разработки пролекарств типа II и управления токсичностью, зависящей от времени: доклинический анализ Pharm/Tox и роль сравнительной токсикологии» . Токсикология . 236 (1–2): 1–6. дои : 10.1016/j.tox.2007.04.005 . ПМИД 17507137 . ; Таблица 1
- ^ У К.М. (октябрь 2009 г.). «Новая классификация пролекарств: перспективы регулирования» . Фармацевтика . 2 (3): 77–81. дои : 10.3390/тел.2030077 . ПМЦ 3978533 . ПМИД 27713225 . ; Таблица 1