Морфий

«Морфия» перенаправляется сюда. Чтобы узнать о других значениях, см. Морфия (значения) и Морфий (значения) .

Не путать с Морфеином или Морфемой .

Морфий

Клинические данные
Произношение	/ ˈ m ɔː r f iː n /
Торговые названия	Statex, MS Contin, Oramorph и другие.
AHFS / Drugs.com	Монография
МедлайнПлюс	а682133
Данные лицензии	США   DailyMed : Морфин
Беременность категория	АТ : С
Зависимость обязанность	Высокий
Зависимость обязанность	Высокий
Маршруты администрация	Ингаляционно ( курение ), инсуффляция (фырканье), внутрь , ректально , подкожно , внутримышечно , внутривенно , эпидурально , интратекально.
Класс препарата	Опиат
код АТС	N02AA01 ( ВОЗ )
Юридический статус
Юридический статус	AU : S8 (контролируемый препарат) BR : Класс А1 (Наркотические средства) КА : Приложение I DE : Приложение III (требуется специальная форма рецепта) Новая Зеландия : Класс B Великобритания : POM (только по рецепту) /   класс A. США : Приложение II /   Приложение III. ООН : Списки наркотиков I и III ЕС : только по рецепту
Фармакокинетические данные
Биодоступность	20–40% (через рот), 36–71% (ректально), 100% (В/В/ИМ)
Связывание с белками	30–40%
Метаболизм	Печень : UGT2B7
Метаболиты	• Морфин-3-глюкуронид (90%) • Морфин-6-глюкуронид (10%)
Начало действия	5 минут (IV), 15 минут (IM), 20 minutes (PO)
Период полувыведения	2–3 часа
Продолжительность действия	3–7 часов
Экскреция	Почки 90%, желчные протоки 10%
Идентификаторы
показывать Название ИЮПАК (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3-Methyl-2,3,4,4a,7,7a-hexahydro-1H-4,12-methano[1]benzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol
Номер CAS	57-27-2  И 64-31-3 (нейтральный сульфат), 52-26-6 (гидрохлорид)
ПабХим CID	5288826
ИЮФАР/БПС	1627
Лекарственный Банк	ДБ00295  И
ХимическийПаук	4450907  И
НЕКОТОРЫЙ	76И7Г6Д29С
КЕГГ	D08233  И
ЧЭБИ	ЧЕБИ:17303  И
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ70  И
PDB-лиганд	МВД ( ПДБе , РЦСБ ПДБ )
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID9023336
Информационная карта ECHA	100.000.291
Химические и физические данные
Формула	С 17 Н 19 Н О 3
Молярная масса	285.343  g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение
Растворимость в воде	HCl и сульф.: 60
показывать УЛЫБКИ CN1CC[C@]23C4=C5C=CC(O)=C4O[C@H]2[C@@H](O)C=C[C@H]3[C@H]1C5
показывать ИнЧИ InChI=1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17)8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1 Y Key:BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Y
(проверять)

Морфин , ранее также называемый морфием , Это сильный опиат , который в природе содержится в опиуме , темно-коричневой смоле, получаемой путем высыхания латекса опийного мака ( Papaver somniferum ). В основном он используется в качестве анальгетика (обезболивающего). Существует множество методов введения морфина: пероральный; сублингвальный ; посредством ингаляции; инъекция в мышцу , инъекция под кожу или инъекция в область спинного мозга ; трансдермальный ; или через ректальные свечи . Он действует непосредственно на центральную нервную систему (ЦНС), вызывая анальгезию и изменяя восприятие и эмоциональную реакцию на боль. При повторном применении могут развиться физическая и психологическая зависимость и толерантность. Его можно принимать как при острой, так и при хронической боли , и его часто применяют при боли при инфаркте миокарда , камнях в почках и во время родов . Максимальный эффект достигается примерно через 20 минут при внутривенном введении и через 60 минут при пероральном введении, при этом продолжительность действия составляет 3–7 часов. Формы морфина длительного действия доступны под торговыми марками MS-Contin , Kadian и других, а также в виде дженериков.

Потенциально серьезные побочные эффекты морфина включают снижение дыхательных усилий, рвоту , тошноту и низкое кровяное давление . Морфин вызывает привыкание и склонен к злоупотреблению . Если доза снижается после длительного приема, могут возникнуть симптомы отмены опиоидов . Общие побочные эффекты морфина включают сонливость, рвоту и запор. Рекомендуется с осторожностью применять морфин во время беременности или кормления грудью , поскольку это может повлиять на здоровье ребенка.

Морфин был впервые выделен между 1803 и 1805 годами немецким фармацевтом Фридрихом Сертюрнером . Считается, что это первое выделение лекарственного алкалоида из растения. Компания Merck начала его коммерческий маркетинг в 1827 году. Морфин получил более широкое применение после изобретения шприца для подкожных инъекций в 1853–1855 годах. Сертюрнер первоначально назвал это вещество морфием в честь греческого бога сновидений Морфея , поскольку оно имеет свойство вызывать сон.

Основным источником морфина является выделение из маковой соломки опийного мака . В 2013 году было произведено около 523 тонн морфина. Около 45 тонн было использовано непосредственно для обезболивания, что на 400% больше, чем за последние двадцать лет. Наибольшее использование для этой цели было в развитых странах . Около 70 процентов морфина используется для производства других опиоидов, таких как гидроморфон , оксиморфон и героин . это препарат из Списка II . В США Класс А в Великобритании, и Приложение I в Канаде. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Морфин продается под многими торговыми марками. В 2021 году это было 156-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 3   миллионов рецептов. Он доступен в виде непатентованного лекарства .

Медицинское использование

Боль

Морфин используется главным образом для лечения как острой, так и хронической сильной боли . Продолжительность обезболивания составляет около трех-семи часов. Побочные эффекты в виде тошноты и запора редко бывают настолько серьезными, чтобы требовать прекращения лечения.

Его применяют при болях, вызванных инфарктом миокарда и при родовых схватках. Однако существуют опасения, что морфин может увеличить смертность в случае инфаркта миокарда без подъема сегмента ST .

Морфин также традиционно использовался при лечении острого отека легких . Однако обзор 2006 года обнаружил мало доказательств в поддержку этой практики.

Кокрейновский обзор 2016 года пришел к выводу, что морфин эффективен для облегчения боли при раке .

Одышка

Морфин полезен для уменьшения симптомов одышки, вызванной как раковыми , так и нераковыми причинами. При одышке в состоянии покоя или при минимальной нагрузке, вызванной такими состояниями, как запущенный рак или терминальная стадия кардиореспираторных заболеваний, регулярные низкие дозы морфина замедленного высвобождения значительно безопасно уменьшают одышку, причем его преимущества сохраняются с течением времени.

Расстройство, связанное с употреблением опиоидов

Морфин также доступен в форме замедленного высвобождения для опиатной заместительной терапии (ОЗТ) в Австрии, Германии, Болгарии, Словении и Канаде для людей с опиоидной зависимостью, которые не переносят ни метадон, ни бупренорфин .

• 
  Две капсулы (5 мг и 10 мг) сульфата морфина пролонгированного действия.
• 
  Ампула 1 миллилитр, содержащая 10 мг морфина.

Противопоказания

К относительным противопоказаниям к применению морфина относятся:

• угнетение дыхания при отсутствии соответствующего оборудования.
• Хотя ранее считалось, что морфин противопоказан при остром панкреатите , обзор литературы не выявил никаких доказательств этого.

Побочные эффекты

Побочные эффекты опиоидов

Обычный и краткосрочный

• Зуд
• Тошнота
• Рвота
• Запор
• Сонливость
• Сухость во рту
• Угнетение дыхания
• Зуд

Другой

• Опиоидная зависимость
• Головокружение
• Снижение полового влечения
• Потеря аппетита
• Нарушение сексуальной функции
• Снижение уровня тестостерона
• Депрессия
• Иммунодефицит
• Аномальная болевая чувствительность, вызванная опиоидами
• Нерегулярные менструации
• Повышенный риск падений
• Замедленное дыхание
• Галлюцинации

Локализованная реакция на внутривенное введение морфина, вызванная высвобождением гистамина в венах.

Запор

Подобно лоперамиду и другим опиоидам, морфин действует на межмышечные сплетения кишечного тракта, снижая перистальтику кишечника и вызывая запор. Желудочно-кишечные эффекты морфина опосредованы преимущественно мю-опиоидными рецепторами в кишечнике. Тормозя опорожнение желудка и уменьшая пропульсивную перистальтику кишечника, морфин снижает скорость кишечного транзита. Снижение секреции кишечника и увеличение всасывания кишечной жидкости также способствуют эффекту запора. Опиоиды также могут действовать на кишечник опосредованно через тонические спазмы кишечника после ингибирования образования оксида азота . Этот эффект был продемонстрирован на животных, когда предшественник оксида азота, L-аргинин , обратил вспять вызванные морфином изменения моторики кишечника.

Гормональный дисбаланс

См. Также: Опиоиды § Гормональный дисбаланс.

Клинические исследования неизменно приходят к выводу, что морфин, как и другие опиоиды, часто вызывает гипогонадизм и гормональный дисбаланс у хронических потребителей обоих полов. Этот побочный эффект является дозозависимым и встречается как у терапевтических, так и у рекреационных пользователей. Морфин может влиять на менструацию, подавляя уровень лютеинизирующего гормона . Многие исследования показывают, что у большинства (возможно, до 90%) хронических потребителей опиоидов имеется гипогонадизм, вызванный опиоидами. Этот эффект может привести к увеличению вероятности остеопороза и переломов костей, наблюдаемых у хронических потребителей морфина. Исследования показывают, что эффект носит временный характер. По состоянию на 2013 год , влияние низких доз или острого применения морфина на эндокринную систему неясно.

Влияние на работоспособность человека

В большинстве обзоров делается вывод, что опиоиды вызывают минимальное ухудшение работоспособности человека при тестировании сенсорных, двигательных способностей или способностей внимания. Однако недавние исследования смогли показать некоторые нарушения, вызванные морфином, что неудивительно, учитывая, что морфин является центральной нервной системы депрессантом . Морфин приводил к нарушению функционирования критической частоты мерцания (показатель общего возбуждения ЦНС) и ухудшению результатов теста крыла Мэддокса (показатель отклонения зрительных осей глаз). В нескольких исследованиях изучалось влияние морфия на двигательные способности; высокая доза морфина может ухудшить постукивание пальцами и способность поддерживать низкий постоянный уровень изометрической силы (т. е. нарушается мелкая моторика), хотя ни одно исследование не выявило корреляции между морфием и крупной моторикой.

Что касается когнитивных способностей, одно исследование показало, что морфин может оказывать негативное влияние на антероградную и ретроградную память . но эти эффекты минимальны и преходящи. В целом кажется, что острые дозы опиоидов у нетолерантных субъектов оказывают незначительное влияние на некоторые сенсорные и двигательные способности, а также, возможно, на внимание и познание. Вполне вероятно, что эффекты морфина будут более выражены у лиц, ранее не принимавших опиоиды, чем у хронических потребителей опиоидов.

У хронических потребителей опиоидов, например, у тех, кто проходит хроническую опиоидную анальгетическую терапию (COAT) для лечения сильной хронической боли , поведенческое тестирование в большинстве случаев показало нормальное функционирование восприятия, познания, координации и поведения. Одно исследование 2000 года проанализировали пациентов COAT, чтобы определить, могут ли они безопасно управлять транспортным средством. Результаты этого исследования показывают, что стабильное употребление опиоидов не оказывает существенного влияния на способности, присущие вождению (включая физические, когнитивные и перцептивные навыки). Пациенты COAT показали быстрое выполнение задач, для успешного выполнения которых требуется скорость реакции (например, тест сложной фигуры Рея ), но допустили больше ошибок, чем контрольная группа. У пациентов COAT не было выявлено нарушений зрительно-пространственного восприятия и организации (как показано в тесте блочного дизайна WAIS-R ), но наблюдались нарушения непосредственной и кратковременной зрительной памяти (как показано в тесте сложных фигур Рея – припоминание). У этих пациентов не было выявлено нарушений когнитивных способностей более высокого порядка (т.е. планирования). Пациенты COAT, по-видимому, испытывали трудности с выполнением инструкций и проявляли склонность к импульсивному поведению, однако это не достигало статистической значимости. Важно отметить, что это исследование показывает, что у пациентов COAT нет домен-специфических нарушений, что подтверждает мнение о том, что хроническое употребление опиоидов оказывает незначительное влияние на психомоторное , когнитивное или нейропсихологическое функционирование.

Нарушения подкрепления

Зависимость

«Перед морфием» , Сантьяго Русиньол

Морфин – вещество, вызывающее сильное привыкание . Многочисленные исследования, в том числе исследование The Lancet , поставили морфин/героин на первое место по наиболее вызывающим привыкание веществ, за ним следует кокаин на втором месте, никотин на третьем, за ним следуют барбитураты на четвертом месте и этанол на пятом. В контролируемых исследованиях, сравнивающих физиологические и субъективные эффекты героина и морфина у лиц, ранее пристрастившихся к опиатам, испытуемые не показали предпочтения одного наркотика другому. Эквипотентные инъекционные дозы имели сопоставимый курс действия, при этом диацетилморфин пересекал ГЭБ немного быстрее. Никакой разницы в самооценке испытуемыми чувств эйфории, амбиций, нервозности, расслабления, сонливости или сонливости не было. Кратковременные исследования зависимости, проведенные теми же исследователями, показали, что толерантность развивается с одинаковой скоростью как к героину, так и к морфию. По сравнению с опиоидами гидроморфоном , фентанилом , оксикодоном и петидином / меперидином бывшие наркоманы отдавали явное предпочтение героину и морфину, что позволяет предположить, что героин и морфин особенно подвержены злоупотреблению и зависимости. Морфин и героин также вызывали более высокий уровень эйфории и других положительных субъективных эффектов по сравнению с другими опиоидами. Выбор героина и морфина перед другими опиоидами бывшими наркоманами может быть также обусловлен тем, что героин (также известный как диацетат морфина, диаморфин или диацетилморфин) представляет собой сложный эфир морфина и пролекарства морфина , что, по сути, означает, что они являются идентичными наркотиками in vivo . Героин преобразуется в морфин перед тем, как связываться с опиоидными рецепторами в головном и спинном мозге, где морфин вызывает субъективные эффекты, чего и добиваются наркозависимые люди.

Толерантность

Выдвигается несколько гипотез о том, как развивается толерантность, включая фосфорилирование опиоидных рецепторов (что приводит к изменению конформации рецепторов), функциональное развязывание рецепторов от G-белков (приводящее к десенсибилизации рецепторов), Интернализация мю-опиоидного рецептора или подавление рецептора (уменьшение количества доступных рецепторов для действия морфина) и активация пути цАМФ (механизм контррегуляции эффектов опиоидов) (обзор этих процессов см. в Koch and Hollt). . )

Зависимость и абстиненция

См. Также: Расстройство, связанное с употреблением опиоидов , и синдром отмены опиоидов.

Прекращение приема морфина создает прототип синдрома отмены опиоидов, который, в отличие от синдрома отмены барбитуратов , бензодиазепинов , алкоголя или седативных и снотворных средств, сам по себе не является смертельным для здоровых людей.

Острая абстиненция от морфина, как и от любого другого опиоида, протекает в несколько стадий. Другие опиоиды различаются по интенсивности и продолжительности действия, а слабые опиоиды и смешанные агонисты-антагонисты могут иметь острые синдромы отмены, не достигающие наивысшего уровня. Как обычно цитируется , они есть:

• Стадия I , от 6 до 14 часов после последней дозы: тяга к наркотику, беспокойство, раздражительность, потливость и легкая или умеренная дисфория.
• II стадия , через 14–18 ч после последней дозы: зевота, сильный пот, легкая депрессия, слезотечение , плач, головные боли, насморк, дисфория , а также усиление вышеперечисленных симптомов, «йенский сон» (трансоподобное состояние бодрствования).
• Стадия III , от 16 до 24 часов после последней дозы: ринорея (насморк) и увеличение других показателей из вышеперечисленного, расширение зрачков, пилоэрекция (мурашки по коже – предполагаемое происхождение фразы «холодная индейка», но на самом деле фраза возникло вне медикаментозного лечения), мышечные подергивания, приливы жара, приливы холода, боли в костях и мышцах, потеря аппетита и начало спазмов кишечника.
• Стадия IV , от 24 до 36 часов после последней дозы: усиление всего вышеперечисленного, включая сильные судороги и непроизвольные движения ног («привычка пинать ноги», также называемую синдромом беспокойных ног ), жидкий стул, бессонница, повышение артериального давления, умеренное повышение. повышение температуры тела, увеличение частоты дыхания и дыхательного объема, тахикардия (учащенный пульс), беспокойство, тошнота
• V стадия , от 36 ч до 72 ч после последней дозы: Увеличение вышеуказанного, положение плода, рвота, свободный и частый жидкий понос, который иногда может ускорять время прохождения пищи изо рта в организм, потеря веса на 2 кг. до 5 кг в сутки, увеличение количества лейкоцитов и другие изменения крови
• Стадия VI , после завершения вышеуказанного: восстановление аппетита и нормальной функции кишечника, начало перехода к постострым и хроническим симптомам, которые в основном носят психологический характер, но могут также включать повышенную чувствительность к боли, гипертонию, колит или другие желудочно-кишечные расстройства, связанные с моторикой. и проблемы с контролем веса в любом направлении

На поздних стадиях абстиненции у некоторых пациентов были выявлены ультразвуковые признаки панкреатита, которые предположительно связаны со спазмом сфинктера Одди поджелудочной железы .

Симптомы отмены, связанные с морфиновой зависимостью, обычно возникают незадолго до приема следующей запланированной дозы, иногда уже через несколько часов (обычно от 6 до 12 часов) после последнего приема. Ранние симптомы включают слезотечение, бессонницу, диарею, насморк, зевота, дисфорию , потливость и в некоторых случаях сильную тягу к наркотикам. По мере прогрессирования синдрома появляются сильная головная боль, беспокойство, раздражительность, потеря аппетита, боли в теле, сильные боли в животе, тошнота и рвота, тремор и еще более сильная и интенсивная тяга к наркотикам. Очень распространены тяжелая депрессия и рвота. Во время острого периода отмены систолическое и диастолическое артериальное давление повышается, обычно превышая уровни преморфина, и увеличивается частота сердечных сокращений. которые могут вызвать сердечный приступ, тромбообразование или инсульт.

Озноб или приливы холода с мурашками (« холодная индейка »), чередующиеся с приливами (приливы), подергиванием ног («пинание привычки»). ) и повышенная потливость также являются характерными симптомами. Возникают сильные боли в костях и мышцах спины и конечностей, мышечные спазмы. В любой момент этого процесса можно ввести подходящий наркотик, который резко обратит вспять симптомы абстиненции. Основные симптомы абстиненции достигают максимума через 48–96 часов после приема последней дозы и исчезают примерно через 8–12 дней. Внезапная абстиненция у сильно зависимых потребителей с плохим здоровьем очень редко приводит к летальному исходу. Отмена морфия считается менее опасной, чем отмена алкоголя, барбитуратов или бензодиазепинов.

Психологическая зависимость, связанная с морфиновой зависимостью , сложна и длительна. Спустя долгое время после того, как физическая потребность в морфии прошла, наркоман обычно продолжает думать и говорить об употреблении морфия (или других наркотиков) и чувствовать себя странно или подавленно, справляясь с повседневной деятельностью, не находясь под воздействием морфия. Психологический отказ от морфия обычно представляет собой очень длительный и болезненный процесс. Наркоманы часто испытывают тяжелую депрессию, тревогу, бессонницу, перепады настроения, амнезию (забывчивость), низкую самооценку, спутанность сознания, паранойю и другие психологические расстройства. Без вмешательства синдром пройдет, и большинство явных физических симптомов исчезнут в течение 7–10 дней, включая психологическую зависимость. Высокая вероятность рецидива существует после отмены морфина, когда ни физическое окружение, ни поведенческие мотиваторы, способствующие злоупотреблению, не были изменены. Свидетельством вызывающего привыкание и подкрепляющего характера морфия является частота его рецидивов. У злоупотребляющих морфием (и героином) один из самых высоких показателей рецидивов среди всех потребителей наркотиков: по оценкам некоторых медицинских экспертов, этот показатель достигает 98%.

Токсичность

Смотрите также: Передозировка опиоидами

Свойства морфия
Молярная масса	285.338 g/mol
Кислотность ( pKa ​ )	Шаг 1: 8.21 при 25 °С Шаг 2: 9,85 при 20 °С
Растворимость	0,15 г/л при 20 °C
Температура плавления	255 °С
Точка кипения	190°C возвышенное

Большая передозировка может вызвать асфиксию и смерть от угнетения дыхания, если человек не получит немедленно медицинскую помощь. Лечение передозировки включает введение налоксона . Последний полностью обращает вспять эффекты морфина, но может привести к немедленному началу синдрома отмены у лиц, страдающих опиатной зависимостью. Может потребоваться несколько доз, поскольку продолжительность действия морфина больше, чем у налоксона.

Фармакология

Фармакодинамика

Морфин на опиоидных рецепторах

Сложный	Сходство ( константа K i Tooltip Inhibitor )			Соотношение	Ссылка
	MOR Tooltip μ-опиоидный рецептор	DOR Tooltip δ-опиоидный рецептор	KOR Tooltip κ-опиоидный рецептор	МАТЬ: ДОР: КОРОВА
Морфий	1,8 нМ	90 нМ	317 нМ	1:50:176
(-)-Морфин	1,24 нМ	145 нМ	23,4 нМ	1:117:19
(+)-Морфин	>10 мкм	>100 мкм	>300 мкм	без даты

Эквианальгетические дозы

Сложный	Маршрут	Доза
Кодеин	PO	200 мг
Гидрокодон	PO	20–30 мг
гидроморфон	PO	7,5 мг
гидроморфон	IV	1,5 мг
Морфий	PO	30 мг
Морфий	IV	10 мг
Оксикодон	PO	20 мг
Оксикодон	IV	10 мг
Оксиморфон	PO	10 мг
Оксиморфон	IV	1 мг

Благодаря своей долгой истории и устоявшемуся использованию в качестве обезболивающего, это соединение стало эталоном, с которым сравнивают все другие опиоиды. μ–δ-опиоида (Mu-Delta) Он взаимодействует преимущественно с гетеромером рецептора . Сайты μ-связывания дискретно распределены в человеческом мозге , с высокой плотностью в задней миндалевидном теле , гипоталамусе , таламусе , хвостатом ядре , скорлупе и некоторых областях коры. Они также обнаруживаются на терминальных аксонах первичных афферентов в пластинках I и II ( желатинозной субстанции ) спинного мозга и в спинномозговом ядре тройничного нерва .

Морфин является фенантреновых опиоидных рецепторов агонистом . Его основной эффект заключается в связывании и активации мю-опиоидного рецептора (MOR) в центральной нервной системе . Его собственная активность в MOR сильно зависит от анализа и тестируемой ткани; в некоторых ситуациях он является полным агонистом , а в других — частичным агонистом или даже антагонистом . В клинических условиях морфин оказывает основное фармакологическое действие на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт . Его основное терапевтическое действие — обезболивание и седативный эффект. Активация MOR связана с аналгезией, седацией, эйфорией , физической зависимостью и угнетением дыхания . Морфин также является агонистом κ-опиоидных рецепторов (KOR) и δ-опиоидных рецепторов (DOR). Активация КОР связана со спинальной анальгезией, миозом (точечные зрачки) и психотомиметическими эффектами. Считается, что DOR играет роль в анальгезии. Хотя морфин не связывается с σ-рецептором , было показано, что агонисты σ-рецепторов, такие как (+)-пентазоцин , ингибируют морфиновую анальгезию, а антагонисты σ-рецепторов усиливают морфиновую аналгезию. что позволяет предположить нижестоящее участие σ-рецептора в действии морфина.

Эффектам морфина можно противодействовать с помощью антагонистов опиоидных рецепторов, таких как налоксон и налтрексон ; развитие толерантности к морфину может ингибироваться антагонистами рецепторов NMDA, такими как кетамин , декстрометорфан и мемантин . Ротация морфина с химически несходными опиоидами при длительном лечении боли замедлит рост толерантности в долгосрочной перспективе, особенно к агентам, которые, как известно, имеют значительно неполную перекрестную толерантность с морфином, таким как леворфанол , кетобемидон , пиритрамид и метадон. и его производные; все эти препараты также обладают свойствами антагонистов NMDA. Считается, что сильным опиоидом с наиболее неполной перекрестной толерантностью к морфину является либо метадон, либо метадон. или декстроморамид .

Морфина гидрохлорид в ампулах для ветеринарного применения.

Экспрессия генов

Исследования показали, что морфин может изменить экспрессию ряда генов . Было показано, что однократная инъекция морфина изменяет экспрессию двух основных групп генов: белков, участвующих в митохондриальном дыхании, и белков, связанных с цитоскелетом .

Влияние на иммунную систему

Давно известно, что морфин действует на рецепторы, экспрессируемые в клетках центральной нервной системы, что приводит к облегчению боли и анальгезии . В 1970-х и 80-х годах данные, свидетельствующие о том, что наркоманы, употребляющие опиоиды, демонстрируют повышенный риск инфекций (например, повышенный риск пневмонии , туберкулеза и ВИЧ/СПИДа ), заставили ученых поверить в то, что морфин может также влиять на иммунную систему . Эта возможность увеличила интерес к влиянию хронического употребления морфина на иммунную систему.

Первым шагом к определению того, что морфин может влиять на иммунную систему, было установление того, что опиатные рецепторы, которые, как известно, экспрессируются на клетках центральной нервной системы, также экспрессируются на клетках иммунной системы. Одно исследование успешно показало, что дендритные клетки , часть врожденной иммунной системы, содержат опиатные рецепторы. Дендритные клетки отвечают за выработку цитокинов , которые являются инструментами коммуникации в иммунной системе. Это же исследование показало, что дендритные клетки, хронически обработанные морфином во время их дифференцировки, производят больше интерлейкина-12 (IL-12), цитокина, ответственного за содействие пролиферации, росту и дифференцировке Т-клеток (еще одной клетки адаптивной иммунной системы). и меньше интерлейкина-10 (IL-10), цитокина, ответственного за стимулирование иммунного ответа B-клеток (B-клетки производят антитела для борьбы с инфекцией).

Эта регуляция цитокинов, по-видимому, происходит через путь, зависимый от p38 MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы) . Обычно р38 внутри дендритной клетки экспрессирует TLR 4 (toll-подобный рецептор 4), который активируется через лиганд LPS ( липополисахарид ). p38 MAPK Это приводит к фосфорилированию . Это фосфорилирование активирует p38 MAPK и начинает производить IL-10 и IL-12. Когда дендритные клетки хронически подвергаются воздействию морфина во время процесса дифференцировки, а затем обрабатываются ЛПС, выработка цитокинов меняется. После лечения морфином p38 MAPK не производит IL-10, вместо этого благоприятствуя выработке IL-12. Точный механизм, благодаря которому выработка одного цитокина увеличивается в пользу другого, неизвестен. Скорее всего, морфин вызывает усиление фосфорилирования p38 МАРК. Взаимодействия на уровне транскрипции между IL-10 и IL-12 могут еще больше увеличить выработку IL-12, если IL-10 не вырабатывается. Увеличение производства IL-12 вызывает усиление иммунного ответа Т-клеток.

Дальнейшие исследования влияния морфина на иммунную систему показали, что морфин влияет на выработку нейтрофилов и других цитокинов . Поскольку цитокины вырабатываются как часть немедленного иммунологического ответа ( воспаления ), было высказано предположение, что они также могут влиять на боль. Таким образом, цитокины могут быть логичной мишенью для разработки анальгетиков. Недавно в одном исследовании использовалась модель животного (разрез задней лапы) для наблюдения за влиянием введения морфина на острый иммунологический ответ. После разреза задней лапы измеряли болевой порог и выработку цитокинов. Обычно выработка цитокинов в области раны и вокруг нее увеличивается для борьбы с инфекцией и контроля за заживлением (и, возможно, для контроля боли), но предоперационное введение морфина (от 0,1 мг/кг до 10,0 мг/кг) снижало количество цитокины обнаруживаются вокруг раны дозозависимым образом. Авторы предполагают, что введение морфина в остром посттравматическом периоде может снизить устойчивость к инфекции и ухудшить заживление раны.

Фармакокинетика

Всасывание и метаболизм

Морфин можно принимать перорально , сублингвально , трансбуккально , ректально , подкожно , интраназально , внутривенно , интратекально или эпидурально и вдыхать через небулайзер. В качестве рекреационного наркотика его все чаще применяют для ингаляций (« В погоне за драконом »), но в медицинских целях наиболее распространенным методом введения является внутривенная (ВВ) инъекция. Морфин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении (большая его часть расщепляется в печени), поэтому при пероральном приеме только 40–50% дозы достигает центральной нервной системы. Результирующие уровни в плазме после подкожной (п/к), внутримышечной (в/м) и внутривенной инъекции сопоставимы. После внутримышечных или подкожных инъекций уровень морфина в плазме достигает пика примерно через 20 минут, а после перорального введения — примерно через 30 минут. Морфин метаболизируется преимущественно в печени , и примерно 87% дозы морфина выводится с мочой в течение 72 ч после приема. Морфин метаболизируется в основном в морфин-3-глюкуронид (M3G) и морфин-6-глюкуронид (M6G). посредством глюкуронидации ферментом метаболизма фазы II UDP-глюкуронозилтрансферазой-2B7 (UGT2B7). Около 60% морфина преобразуется в M3G, а от 6% до 10% — в M6G. Метаболизм происходит не только в печени, но также может происходить в мозге и почках. M3G не связывается с опиоидными рецепторами и не оказывает анальгетического эффекта. M6G связывается с μ-рецепторами и является для человека анальгетиком вдвое менее сильным, чем морфин. Морфин также может метаболизироваться в небольшие количества норморфина , кодеина и гидроморфона . Скорость метаболизма определяется полом, возрастом, диетой, генетическим составом, болезненным состоянием (если таковое имеется) и использованием других лекарств. Период полувыведения морфина составляет примерно 120 минут, хотя между мужчинами и женщинами могут быть небольшие различия. Морфин может храниться в жире и, таким образом, его можно обнаружить даже после смерти. Морфин может проникать через гематоэнцефалический барьер , но из-за плохой растворимости в липидах, связывания с белками, быстрой конъюгации с глюкуроновой кислотой и ионизации его проникновение затруднено. Героин , полученный из морфия, легче проникает через гематоэнцефалический барьер, что делает его более эффективным.

Расширенная версия

Основная статья: Морфин пролонгированного действия

Существуют формы морфина с пролонгированным высвобождением для перорального применения, эффект которых длится дольше, и их можно принимать один раз в день. Торговые названия этого препарата морфина включают Avinza, Кадиан, МС Контин и Долконтин. При постоянной боли облегчает эффект морфина пролонгированного действия, принимаемого однократно (для Кадиана). или дважды (для MS Contin) каждые 24 часа — это примерно то же самое, что и многократное введение морфина с немедленным высвобождением (или «обычного»). Морфин пролонгированного действия можно назначать вместе с «спасательными дозами» морфина немедленного высвобождения по мере необходимости в случае резкой боли, каждая из которых обычно составляет от 5% до 15% 24-часовой дозы пролонгированного действия.

Обнаружение в жидкостях организма

Морфин и его основные метаболиты, морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид, можно обнаружить в крови, плазме, волосах и моче с помощью иммуноанализа . Хроматографию можно использовать для определения каждого из этих веществ в отдельности. Некоторые процедуры тестирования гидролизуют перед иммуноанализом продукты метаболизма в морфин, что необходимо учитывать при сравнении уровней морфина в отдельно опубликованных результатах. Морфин также можно выделить из образцов цельной крови методом твердофазной экстракции (ТФЭ) и обнаружить с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС).

Прием кодеина или продуктов, содержащих семена мака, может привести к ложноположительным результатам.

Обзор 1999 года показал, что относительно низкие дозы героина (который немедленно метаболизируется в морфин) можно обнаружить с помощью стандартных анализов мочи в течение 1–1,5 дней после употребления. Обзор 2009 года показал, что, когда аналитом является морфин и предел обнаружения составляет 1   нг/мл, внутривенное (в/в) введение морфина в дозе 20   мг обнаруживается в течение 12–24 часов. Предел обнаружения 0,6   нг/мл дал аналогичные результаты.

Хиральность и биологическая активность

Морфин представляет собой пентациклический 3°амин (алкалоид) с 5 стереогенными центрами и существует в 32 стереоизомерных формах . Но желаемая анальгетическая активность проявляется исключительно в природном продукте, (-)-энантиомере конфигурации ( 5R,6S,9R,13S,14R).

Естественное явление

Смотрите также: Опиум

Латексное кровотечение из свеженадрезанной семенной коробочки

Морфин является наиболее распространенным опиатом, содержащимся в опии , высушенном латексе, извлеченном путем неглубокого надрезания незрелых семенных коробочек мака Papaver somniferum . Морфин обычно составляет 8–14% от сухого веса опия. Сорта опийного мака Прземко и Норман используются для производства двух других алкалоидов, тебаина и орипавина , которые используются в производстве полусинтетических и синтетических опиоидов, таких как оксикодон и эторфин . P. bracteatum не содержит морфин, кодеин или другие наркотические фенантренового алкалоиды типа. Этот вид скорее является источником тебаина . Наличие морфина у других Papaverales и Papaveraceae , а также у некоторых видов хмеля и тутовых деревьев не подтверждено. Морфин производится преимущественно на ранних стадиях жизненного цикла растения. За пределами оптимальной точки экстракции различные процессы в растении производят кодеин, тебаин и в некоторых случаях незначительные количества гидроморфона , дигидроморфина , дигидрокодеина , тетрагидротебаина и гидрокодона (эти соединения скорее синтезируются из тебаина и орипавина).

В мозгу млекопитающих морфин обнаруживается в следовых устойчивых концентрациях. Организм человека также вырабатывает эндорфины , которые представляют собой химически родственные эндогенные опиоидные пептиды , которые действуют как нейропептиды и оказывают действие, подобное морфину.

Биосинтез человека

Морфин является эндогенным опиоидом человека. Синтезировать и высвобождать его способны различные клетки человека, в том числе лейкоциты . Основной путь биосинтеза морфина у человека состоит из:

L-тирозин → пара -тирамин или L-ДОФА → Дофамин.

L-тирозин → L-ДОФА → 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (ДОФАЛ)

Дофамин + ДОФАЛ → ( S )-норлауданозолин →→→ ( S )- ретикулин → 1,2-дегидроретулиний → ( R )-ретулин → салутаридин → салутаридинол → тебаин → неопинон → кодеинон → кодеин → морфин

Промежуточный ( S )-норлауданозолин (также известный как тетрагидропапаверолин) синтезируется путем добавления ДОФАЛа и дофамина. CYP2D6 , изофермент цитохрома P450, участвует в двух этапах пути биосинтеза, катализируя как биосинтез дофамина из тирамина, так и морфина из кодеина.

Было обнаружено, что концентрации эндогенного кодеина и морфина в моче значительно увеличиваются у людей, принимающих L-ДОФА для лечения болезни Паркинсона .

Биосинтез опийного мака

Биосинтез морфина в опийном маке.

Биосинтез морфина в опийном маке начинается с двух производных тирозина — дофамина и 4-гидроксифенилацетальдегида . Конденсация этих предшественников дает первичный промежуточный хигенамин (норкоклаурин). Последующее действие четырех ферментов приводит к образованию тетрагидроизохинолинового ретикулина , который превращается в салутаридин , тебаин и орипавин . Ферментами, участвующими в этом процессе, являются салутаридинсинтаза , салутаридин:НАДФН-7-оксидоредуктаза и кодеинонредуктаза . Исследователи пытаются воспроизвести путь биосинтеза морфина в генетически модифицированных дрожжах . В июне 2015 года S -ретикулин можно было получить из сахара, а R -ретикулин можно было превратить в морфин, но промежуточную реакцию провести не удалось. В августе 2015 года было сообщено о первом полном синтезе тебаина и гидрокодона в дрожжах, но чтобы этот процесс мог быть пригоден для коммерческого использования, он должен быть в 100 000 раз более продуктивным.

Химия

Элементы структуры морфина были использованы для создания полностью синтетических препаратов, таких как семейство морфинанов ( леворфанол , декстрометорфан и другие) и других групп, в состав которых входит множество представителей с морфиноподобными свойствами. Модификация морфина и вышеупомянутых синтетических веществ также привела к появлению ненаркотических препаратов другого назначения, таких как рвотные средства, стимуляторы, противокашлевые средства, антихолинергические средства, миорелаксанты, местные анестетики, общие анестетики и другие. морфина . - агонисты-антагонисты Также были разработаны препараты

Описание структуры

Химическая структура морфина. Бензилизохинолиновая основная цепь показана зеленым цветом.

Структура морфина демонстрирует стандартные кольцевые буквы и систему углеродной нумерации.

Та же структура, но в трехмерной перспективе.

Морфин представляет собой бензилизохинолиновый алкалоид с двумя дополнительными циклическими замыканиями. Как заявил Джек ДеРуитер с кафедры открытия и разработки лекарств (ранее фармацевтических наук) Фармацевтической школы Харрисона Обернского университета в своих конспектах осенью 2000 года для курса «Принципы действия лекарственных средств 2» этого предыдущего факультета: «Исследование морфина». Молекула обнаруживает следующие структурные особенности, важные для ее фармакологического профиля...

1. Жесткая пентациклическая структура, состоящая из бензольного кольца (А), двух частично ненасыщенных циклогексановых колец (В и С), пиперидинового кольца (D) и тетрагидрофуранового кольца (Е). Кольца A, B и C представляют собой фенантреновую кольцевую систему. Эта кольцевая система имеет небольшую конформационную гибкость...
2. Две гидроксильные функциональные группы: C3- фенольная [гидроксильная группа] (p K _a 9,9) и C6- аллильная [гидроксильная группа],
3. Эфирная связь между E4 и E5,
4. Ненасыщенность между C7 и C8,
5. Основная функция [третичного]-амина в положении 17, [и]
6. [Пять] центров хиральности (С5, С6, С9, С13 и С14) с морфином, проявляющими высокую степень стереоселективности анальгетического действия».

Морфин и большинство его производных не проявляют оптической изомерии, хотя некоторые более отдаленные родственники, такие как морфинановый ряд (леворфанол, декстрорфан и рацемический исходный химический элемент рацеморфан), проявляют эту изомерию. и, как отмечалось выше, стереоселективность in vivo является важным вопросом.

Использование и производные

Большая часть законно производимого морфина используется для производства кодеина путем метилирования. Он также является предшественником многих наркотиков, включая героин (3,6-диацетилморфин), гидроморфон (дигидроморфинон) и оксиморфон (14-гидроксидигидроморфинон). Большинство полусинтетических опиоидов, как подгрупп морфина, так и кодеина , создаются путем модификации одного или нескольких из следующих элементов:

• Галогенирование или внесение других модификаций в положениях 1 или 2 углеродного скелета морфина.
• Метильная группа, которая превращает морфин в кодеин, может быть удалена или добавлена ​​обратно или заменена другой функциональной группой, такой как этиловая и другие, для получения кодеиновых аналогов препаратов, производных морфина, и наоборот. Кодеиновые аналоги препаратов на основе морфина часто служат пролекарствами более сильного препарата, например, кодеин и морфин, гидрокодон и гидроморфон, оксикодон и оксиморфон, никокодеин и никоморфин, дигидрокодеин и дигидроморфин и т. Д.
• Насыщение, раскрытие или другие изменения связи между положениями 7 и 8, а также добавление, удаление или модификация функциональных групп в этих положениях; насыщение, восстановление, устранение или иная модификация связи 7–8 и присоединение функциональной группы к позиции 14 дает гидроморфинол ; окисление гидроксильной группы в карбонильную и замена связи 7–8 на одинарную с двойной превращает кодеин в оксикодон.
• Присоединение, удаление или модификация функциональных групп в положениях 3 или 6 (дигидрокодеин и родственные, гидрокодон, никоморфин); в случае перемещения метильной функциональной группы из положения 3 в положение 6 кодеин становится гетерокодеином , который в 72 раза сильнее, а значит, в шесть раз сильнее морфина
• Присоединение функциональных групп или другая модификация в положении 14 (оксиморфон, оксикодон, налоксон)
• Модификации в положениях 2, 4, 5 или 17, обычно наряду с другими изменениями в молекуле в других частях скелета морфина. Часто это делается с помощью лекарств, полученных путем каталитического восстановления, гидрирования, окисления и т.п., образующих сильные производные морфина и кодеина.

Многие производные морфина также можно производить с использованием тебаина или кодеина в качестве исходного материала. Замена N -метильной группы морфина на N -фенилэтильную группу приводит к образованию продукта, который в 18 раз более эффективен, чем морфин, по эффективности опиатного агониста. Сочетание этой модификации с заменой 6- гидроксила на 6- метиленовую группу дает соединение примерно в 1443 раза более сильное, чем морфин, и более сильное, чем соединения Бентли, такие как эторфин (M99, дротик-транквилизатор Immobilon). по некоторым показателям С морфином тесно связаны опиоиды морфин- N -оксид (геноморфин), которые больше не используются широко; и псевдоморфин, алкалоид, содержащийся в опии, образуется как продукты разложения морфина.

В результате обширного изучения и использования этой молекулы с последней четверти XIX века было разработано более 250 производных морфина (включая кодеин и родственные ему лекарства). Эти препараты варьируются от 25% анальгетической силы кодеина (или чуть более 2% от силы морфина) до нескольких тысяч раз превышающих силу морфина, до мощных антагонистов опиоидов, включая налоксон (Наркан), налтрексон (Трексан), дипренорфин. (M5050, обратимый агент для дротика Immobilon) и налорфин (Nalline). Некоторые опиоидные агонисты-антагонисты, частичные агонисты и обратные агонисты также являются производными морфина. Профиль активации рецепторов полусинтетических производных морфина широко варьируется, а некоторые из них, например апоморфин, лишены наркотического действия.

Химические соли морфия

И морфин, и его гидратированная форма плохо растворимы в воде. По этой причине фармацевтические компании производят сульфатные и гидрохлоридные соли препарата, которые более чем в 300 раз более водорастворимы, чем их исходная молекула. Хотя pH насыщенного раствора гидрата морфина составляет 8,5, соли являются кислыми. Поскольку они происходят от сильной кислоты и слабого основания, их pH примерно равен 5; как следствие, соли морфина смешивают с небольшими количествами NaOH , чтобы сделать их пригодными для инъекций.

Используется ряд солей морфина, наиболее распространенными в настоящее время в клинической практике являются гидрохлорид, сульфат, тартрат и цитрат; реже метобромид, гидробромид, гидройодид, лактат, хлорид и битартрат, а также другие, перечисленные ниже. Диацетат морфина (героин) – это не соль, а дальнейшее производное. см. выше.

Меконат морфина является основной формой алкалоида мака, как и пектинат, нитрат, сульфат и некоторые другие морфина. Подобно кодеину, дигидрокодеину и другим (особенно старым) опиатам, морфин использовался некоторыми поставщиками в виде салицилатной соли, и его можно легко смешивать, что обеспечивает терапевтическое преимущество как опиоида, так и НПВП ; В прошлом также использовались многочисленные барбитуратовые соли морфина, как и валерат морфина, причем соль кислоты является активным веществом валерианы . Морфенат кальция является промежуточным продуктом в различных латексных и маково-соломенных способах получения морфина, реже его место занимает морфенат натрия. Аскорбат морфина и другие соли, такие как таннат, цитрат, ацетат, фосфат, валерат и другие, могут присутствовать в маковом чае в зависимости от способа приготовления.

Соли, перечисленные Управлением по борьбе с наркотиками США для целей отчетности, в дополнение к некоторым другим, следующие:

showВыберите соли морфина, указав их график Закона о контролируемых веществах (CSA), кодовый номер административно-контролируемых веществ (ACSCN) и коэффициент конверсии свободных оснований.

Salt or drug CSA schedule ACSCN Free base conversion ratio Morphine (base) II 9300 1 Morphine citrate II 9300 0.81 Morphine bitartrate II 9300 0.66 Morphine stearate II 9300 0.51 Morphine phthalate II 9300 0.89 Morphine hydrobromide II 9300 0.78 Morphine hydrobromide (2 H2O) II 9300 0.71 Morphine hydrochloride II 9300 0.89 Morphine hydrochloride (3 H2O) II 9300 0.76 Morphine acetate II 9300 0.71 Morphine hydriodide (2 H2O) II 9300 0.64 Morphine lactate II 9300 0.76 Morphine monohydrate II 9300 0.94 Morphine meconate (5 H2O) II 9300 0.66 Morphine mucate II 9300 0.57 Morphine nitrate II 9300 0.82 Morphine phosphate (1⁄2 H2O) II 9300 0.73 Morphine phosphate (7 H2O) II 9300 0.73 Morphine salicylate II 9300 Morphine pectinate II 9300 0.778 Morphine phenylpropionate II 9300 0.65 Morphine methyliodide II 9300 0.67 Morphine isobutyrate II 9300 0.76 Morphine hypophosphite II 9300 0.81 Morphine sulfate (5 H2O) II 9300 0.75 Morphine tannate II 9300 Morphine tartrate (3 H2O) II 9300 0.74 Morphine valerate II 9300 0.74 Morphine diethylbarbiturate II 9300 0.619 Morphine cyclopentylallylbarbiturate II 9300 0.561 Morphine diacetate I 9200 0.74 Morphine methylbromide I 9305 0.75 Morphine methylsulfonate I 9306 0.75 Morphine-N-oxide I 9307 1 Morphine-N-oxide quinate I 9307 0.60 Morphine dinicotinate HCl (Nicomorphine) II 9312 0.931

Производство

Производство первого поколения алкалоидов из законного опия, полученного из латекса

В опийном маке алкалоиды связаны с меконовой кислотой . Метод заключается в экстракции из измельченного растения разбавленной серной кислотой, которая является более сильной кислотой, чем меконовая кислота, но не настолько сильной, чтобы вступать в реакцию с молекулами алкалоидов. Экстракцию алкалоид проводят в несколько приемов (одно количество измельченного растения экстрагируют не менее шести-десяти раз, поэтому в раствор переходит практически каждый . ) Из раствора, полученного на последней стадии экстракции, алкалоиды осаждают либо гидроксидом аммония, либо карбонатом натрия. Последний шаг — очистка и отделение морфия от других алкалоидов опия. Несколько похожий процесс Грегори был разработан в Соединенном Королевстве во время Второй мировой войны, который начинается с тушения всего растения, в большинстве случаев, за исключением корней и листьев, в простой или слегка подкисленной воде, а затем проходят этапы концентрирования, экстракции и и очистка алкалоидов. Другие методы обработки «маковой соломки» (т. е. сушеных стручков и стеблей) используют пар, один или несколько видов спирта или другие органические растворители.

Методы с маковой соломкой преобладают в континентальной Европе и Британском Содружестве, а метод с латексом наиболее широко используется в Индии. Латексный метод может включать как вертикальную, так и горизонтальную нарезку незрелых стручков ножом с двумя-пятью лезвиями со специально разработанной для этой цели насадкой на глубину долей миллиметра и надрезы стручков до пять раз. Альтернативный метод латекса, который иногда использовался в Китае в прошлом, — это отрезать головки мака, проткнуть их большой иглой и собрать высушенный латекс через 24–48 часов.

В Индии опий, собранный лицензированными фермерами, выращивающими мак, обезвоживается до одинакового уровня гидратации в государственных перерабатывающих центрах, а затем продается фармацевтическим компаниям, которые извлекают морфин из опия. Однако в Турции и Тасмании морфин получают путем сбора и переработки полностью созревших сухих семенных коробочек с прикрепленными стеблями, называемых маковой соломкой . В Турции используется процесс экстракции водой, а на Тасмании — процесс экстракции растворителем.

Опийный мак содержит не менее 50 различных алкалоидов, но большинство из них имеют очень низкую концентрацию. Морфин является основным алкалоидом опия-сырца и составляет примерно 8–19% опия по сухому весу (в зависимости от условий выращивания). Некоторые специально выведенные сорта мака теперь производят опиум, содержащий до 26% морфина по весу. Грубое эмпирическое правило для определения содержания морфина в измельченной сухой маковой соломе состоит в том, чтобы разделить процентное содержание, ожидаемое для сорта или урожая с помощью латексного метода, на восемь или на коэффициент, определяемый эмпирическим путем, который часто находится в диапазоне от 5 до 15. Нормандский штамм P. somniferum , также выведенный на Тасмании , производит до 0,04% морфина, но с гораздо большим количеством тебаина и орипавина , которые можно использовать для синтеза полусинтетических опиоидов, а также других лекарств, таких как стимуляторы, рвотные средства, опиоиды. антагонисты, антихолинергические средства и агенты гладкой мускулатуры.

В 1950-х и 1960-х годах Венгрия поставляла почти 60% всего европейского производства морфина для медицинских целей. По сей день выращивание мака в Венгрии легально, но по закону площадь маковых ферм ограничена 2 акрами (8 100 м2). ² ). Также законно продавать сушеный мак в цветочных магазинах для использования в цветочных композициях.

В 1973 году было объявлено, что группа Национальных институтов здравоохранения США разработала метод полного синтеза морфина, кодеина и тебаина с использованием каменноугольной смолы в качестве исходного материала. Первоначальная причина исследования заключалась в нехватке средств от кашля класса кодеин-гидрокодон (все из которых могут быть изготовлены из морфина в один или несколько этапов, а также из кодеина или тебаина).

Большая часть морфина, производимого для фармацевтического использования во всем мире, фактически превращается в кодеин, поскольку концентрация последнего как в опии-сырце, так и в маковой соломке намного ниже, чем концентрация морфина; в большинстве стран использование кодеина (как конечного продукта, так и прекурсора) по крайней мере равно или превышает потребление морфина в расчете на вес.

Химический синтез

Основная статья: Общий синтез морфина

Первый полный синтез морфина , разработанный Маршаллом Д. Гейтсом-младшим в 1952 году, остается широко используемым примером полного синтеза . Сообщалось о нескольких других синтезах, в частности, исследовательскими группами Райса, Эванс, Фукс, Паркер, Оверман, Мульцер-Траунер, Белый, Табер, Трост, Фукуяма, Гийом, и Аист. Из-за стереохимической сложности и, как следствие, синтетических проблем, связанных с этой полициклической структурой, Майкл Фримантл выразил мнение, что «крайне маловероятно», что химический синтез когда-либо будет экономически эффективным и сможет конкурировать с затратами на производство морфина из опийный мак.

Синтез ГМО

Исследовать

Тебаин производится ГМО кишечной палочкой .

Прекурсор других опиоидов

Фармацевтический

Морфин является предшественником при производстве ряда опиоидов, таких как дигидроморфин , гидроморфон , гидрокодон и оксикодон , а также кодеин , который сам по себе имеет большое семейство полусинтетических производных.

Незаконный

Незаконный морфин производится, хотя и редко, из кодеина, который содержится в безрецептурных средствах от кашля и обезболивающих. Еще одним незаконным источником является морфин, извлеченный из продуктов морфина пролонгированного действия. Затем можно использовать химические реакции для превращения морфина, дигидроморфина и гидрокодона в героин или другие опиоиды (например, диацетилдигидроморфин (паралаудин) и тебакон ). Другие тайные преобразования — морфина в кетоны класса гидроморфонов или других производных, таких как дигидроморфин (Параморфан), дезоморфин (Пермонид), метопон и т. д., а также кодеина в гидрокодон (Дикодид), дигидрокодеин (Паракодин) и т. д. — требуют большего опыта, а также типов и количества химикатов и оборудования, которые труднее достать и поэтому они реже используются незаконно (но случаи были зарегистрированы).

История

Фридрих Сертюрнер

Самое раннее известное упоминание о морфии восходит к Теофрасту в III веке до нашей эры, однако возможные упоминания о морфии могут относиться еще к 2100 году до нашей эры, поскольку шумерские глиняные таблички, на которых записаны списки медицинских рецептов, включают лекарства на основе опиума.

Эликсир на основе опиума приписывают алхимикам византийских времен , но конкретная формула была утеряна во время османского завоевания Константинополя ( Стамбула ). Около 1522 года Парацельс упомянул эликсир на основе опиума, который он назвал лауданумом от латинского слова laudāre , что означает «хвалить». Он описал его как сильнодействующее обезболивающее, но рекомендовал использовать его с осторожностью. Приведенный рецепт существенно отличается от рецепта современного лауданума.

Морфин был открыт как первый активный алкалоид, выделенный из растения опийного мака в декабре 1804 года в Падерборне немецким фармацевтом Фридрихом Сертюрнером . В 1817 году Сертюрнер сообщил об экспериментах, в которых он вводил морфин себе, трем мальчикам, трем собакам и мыши; все четыре человека чуть не погибли. Сертюрнер первоначально назвал это вещество морфием в честь греческого бога сновидений Морфея , поскольку оно обладает способностью вызывать сон. Морфий Сертюрнера был в шесть раз сильнее опиума. Он предположил, что, поскольку необходимы более низкие дозы препарата, он будет вызывать меньшее привыкание. Однако Сертюрнер пристрастился к этому препарату, предупредив: «Я считаю своим долгом привлечь внимание к ужасным последствиям этого нового вещества, которое я назвал морфием, чтобы предотвратить катастрофу».

Препарат был впервые продан широкой публике компанией Sertürner and Company в 1817 году как обезболивающее , а также для лечения опиумной и алкогольной зависимости. Впервые его использовали в качестве яда в 1822 году, когда Эдме Кастен из Франции был признан виновным в убийстве пациента. Коммерческое производство началось в Дармштадте, Германия, в 1827 году в аптеке, которая стала фармацевтической компанией Merck, причем продажи морфина составляли большую часть их раннего роста. В 1850-х годах Александр Вуд сообщил, что в качестве эксперимента он ввел морфий своей жене Ребекке; миф гласит, что это убило ее из-за угнетения дыхания, но она пережила мужа на десять лет.

Позже было обнаружено, что морфин вызывает более сильное привыкание, чем алкоголь или опиум, а его широкое использование во время Гражданской войны в США предположительно привело к гибели более 400 000 человек. люди с «солдатской болезнью» морфиновой зависимости. Эта идея была предметом споров, поскольку высказывались предположения, что такое заболевание на самом деле было выдумкой; первое задокументированное использование фразы «солдатская болезнь» было в 1915 году.

Диацетилморфин (более известный как героин ) был синтезирован из морфина в 1874 году и выведен на рынок компанией Bayer в 1898 году. Героин примерно в 1,5–2 раза более эффективен, чем морфин по весу. Благодаря жирорастворимости диацетилморфина он может преодолевать гематоэнцефалический барьер быстрее, чем морфин, что впоследствии увеличивает усиливающий компонент зависимости. Используя различные субъективные и объективные показатели, в одном исследовании было оценено, что относительная эффективность героина по сравнению с морфином, вводимым внутривенно лицам, перенесшим зависимость, составляет 1,80–2,66 мг сульфата морфина к 1 мг гидрохлорида диаморфина (героина).

Реклама лечения морфиновой зависимости, c. 1900 г.

Ампула морфия со встроенной иглой для немедленного использования. Также известен как « сиретт ». Из ВОВ. Экспонируется в Музее медицинской службы армии .

Морфин стал контролируемым веществом в США в соответствии с Законом Харрисона о налоге на наркотики 1914 года, а хранение без рецепта в США является уголовным преступлением.Морфин был самым распространенным наркотическим анальгетиком в мире, пока не был синтезирован и не вошел в употребление героин. В целом, до синтеза дигидроморфина ( ок. 1900 г. ), класса опиоидов дигидроморфинона (1920-е гг.), оксикодона (1916 г.) и подобных препаратов не существовало других препаратов с таким же диапазоном эффективности, как опиум, морфин и героин. до синтетики оставалось еще несколько лет ( петидин был изобретен в Германии в 1937 году), а среди полусинтетических агонистов опиоидов были аналоги и производные кодеина, такие как дигидрокодеин (паракодин), этилморфин (дионин) и бензилморфин (перонин). Даже сегодня морфин является наиболее востребованным рецептурным наркотиком среди героиновых наркоманов, когда героина не хватает, при прочих равных условиях; местные условия и предпочтения пользователя могут привести к появлению гидроморфона , оксиморфона , высоких доз оксикодона или метадон, а также декстроморамид в определенных случаях, таких как Австралия 1970-х годов, возглавляют этот конкретный список. Временным препаратом, используемым наибольшим абсолютным числом героиновых наркоманов, вероятно, является кодеин, при этом в значительной степени используется также дигидрокодеин , производные маковой соломки, такие как стручок мака и чай из макового семени, пропоксифен и трамадол .

Структурную формулу морфина определил в 1925 году Роберт Робинсон . По крайней мере, три метода полного синтеза морфина из исходных материалов, таких как каменноугольная смола и нефтяные дистилляты, были запатентованы, о первом из которых было объявлено в 1952 году Маршаллом Д. Гейтсом-младшим в Рочестерском университете . Тем не менее, подавляющее большинство морфина получают из опийного мака либо традиционным методом сбора латекса из надрезанных, незрелых стручков мака, либо с использованием маковой соломы, высушенных стручков и стеблей растения, наиболее распространенного из них. который был изобретен в Венгрии в 1925 году и анонсирован в 1930 году венгерским фармакологом Яношем Кабаем .

В 2003 году было обнаружено эндогенный морфин, который естественным образом присутствует в организме человека. На эту тему велось тридцать лет спекуляций, поскольку существовал рецептор, который, как выяснилось, реагировал только на морфин: µ ₃ -опиоидный рецептор в тканях человека. человеческие клетки, образующиеся в результате реакции на раковые клетки нейробластомы , содержат следовые количества эндогенного морфина. Было обнаружено, что

Общество и культура

Юридический статус

• В Австралии морфин классифицируется как наркотик Списка 8 в соответствии с различными названиями Законов о ядах штатов и территорий.
• В Канаде морфин классифицируется как наркотик Списка I согласно Закону о контролируемых наркотиках и веществах .
• Во Франции морфин включен в самый строгий список контролируемых веществ, основанный на французском законе о контролируемых веществах от декабря 1970 года.
• В Германии морфин является товарным и отпускаемым по рецепту наркотиком, включенным в Приложение III (эквивалент Списка II CSA) к Закону о наркотиках .
• В Швейцарии морфин внесен в список, аналогичный юридической классификации этого препарата в Германии.
• В Японии морфин классифицируется как наркотик в соответствии с Законом о контроле над наркотиками и психотропными веществами ( 马薬和び向 Закон о контроле за психотропными веществами, mayaku oyobi kōseishinyaku torishimarihō ).
• В Нидерландах морфин классифицируется как препарат Списка 1 согласно Закону об опиуме .
• В Новой Зеландии морфин классифицируется как наркотик класса B в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1975 года .
• В Соединенном Королевстве морфин внесен в список наркотиков класса А в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года и в список контролируемых наркотиков Списка 2 в соответствии с Положениями о злоупотреблении наркотиками 2001 года .
• В Соединенных Штатах морфин классифицируется как Списка II контролируемое вещество в соответствии с Законом о контролируемых веществах под основным кодом административно-контролируемых веществ 9300. На фармацевтические препараты морфина распространяются ежегодные производственные квоты; в 2017 году эти квоты составляли 35,0 тонн продукции для продажи и 27,3 тонны продукции в качестве промежуточного продукта или химического прекурсора для переработки в другие наркотики. Морфин, производимый для использования в сильно разбавленных формах, исключен из производственной квоты.
• На международном уровне (ООН) морфин входит в список препаратов I Единой конвенции о наркотических средствах .

Немедицинское использование

Пример различных таблеток морфина

Эйфория, всестороннее облегчение дистресса и, следовательно, всех аспектов страдания, содействие коммуникабельности и сочувствию, «кайф тела» и анксиолиз, обеспечиваемые наркотическими средствами, включая опиоиды, могут вызвать использование высоких доз при отсутствии боли в течение длительного периода. , что может вызвать у потребителя тягу к наркотику. Будучи прототипом всего класса опиоидных наркотиков, морфин обладает свойствами, которые могут привести к его неправильному употреблению. Морфиновая зависимость – это модель, на которой основано нынешнее восприятие зависимости.

Исследования на животных и людях, а также клинический опыт подтверждают утверждение о том, что морфин является одним из самых эйфорических известных препаратов, и согласно исследованиям, героин и морфин нельзя различить ни при каком пути введения, кроме внутривенного, поскольку героин является пролекарством для системной доставки морфина. Химические изменения в молекуле морфина приводят к появлению других эйфоригенных веществ, таких как дигидроморфин , гидроморфон (Дилаудид, Гидал) и оксиморфон (Нуморфан, Опана), а также метилированные эквиваленты последних трех дигидрокодеин , гидрокодон и оксикодон соответственно; Помимо героина, существуют дипропаноилморфин , диацетилдигидроморфин и другие члены категории 3,6-диэфиров морфина, такие как никоморфин и другие подобные полусинтетические опиаты, такие как дезоморфин , гидроморфинол и т. д., которые используются клинически во многих странах мира, но также производятся незаконно. в редких случаях.

В целом, немедицинское использование морфина влечет за собой прием большего количества морфина, чем предписано, или вне медицинского наблюдения, введение пероральных препаратов, смешивание его с неутвержденными потенциаторами, такими как алкоголь, кокаин и т.п., или нарушение механизма пролонгированного высвобождения путем разжевывания таблеток. или превращение в порошок для вдыхания или приготовления инъекций. Последний метод может быть столь же трудоемким и сложным, как и традиционные методы курения опиума. Это, а также тот факт, что печень разрушает большой процент препарата при первом прохождении, влияет на спрос со стороны подпольных перепродавцов, поскольку многие клиенты не пользуются иглами и, возможно, были разочарованы пероральным приемом препарата. Поскольку во многих случаях морфин так же трудно или труднее утилизировать, чем оксикодон , морфин в любой форме встречается на улице редко, хотя ампулы и флаконы для инъекций морфина, чистый фармацевтический порошок морфина и растворимые многоцелевые таблетки очень популярны. где доступно.

Морфин также доступен в виде пасты, которая используется при производстве героина, которую можно курить отдельно или превращать в растворимую соль и вводить инъекционно; то же самое касается предпоследних продуктов процессов компота (польского героина) и черной смолы. Маковая соломка, как и опиум, может давать морфин различной степени чистоты — от макового чая до морфина, близкого к фармацевтическому, отдельно или вместе со всеми более чем 50 другими алкалоидами. Он также является активным наркотическим ингредиентом опия и всех его форм, производных и аналогов, а также образуется в результате распада героина и иным образом присутствует во многих партиях запрещенного героина в результате неполного ацетилирования.

Имена

Морфин продается под разными торговыми марками в разных частях мира. Раньше на британском английском он назывался Morphia.

Неофициальные названия морфия включают: Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God's Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, ​​Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Морфо, Мать, РС, Мисс Эмма, Мад, Нью Джек Свинг (если смешать с героином ), Сестра, Таб, Унки, Унки Уайт и прочее.

Таблетки MS Contin известны как «мисти», а таблетки пролонгированного действия по 100 мг — как «серые» и «блокбастеры». В качестве опиоидного компонента « спидбол » может использовать морфин, который сочетается с кокаином, амфетаминами , метилфенидатом или аналогичными наркотиками. «Синий бархат» представляет собой комбинацию морфина с антигистаминным препаратом трипеленнамином (пирабензамин, ПБЗ, пеламин), принимаемым путем инъекций.

Доступ в развивающихся странах

Хотя морфин дешев, люди в бедных странах часто не имеют к нему доступа. По оценкам Международного комитета по контролю над наркотиками за 2005 год , шесть стран (Австралия, Канада, Франция, Германия, Великобритания и США) потребляют 79% морфина в мире. Менее богатые страны, в которых проживает 80% мирового населения, потребляют лишь около 6% мировых поставок морфина. Некоторые страны практически не импортируют морфин, а в других препарат редко доступен даже для облегчения сильной боли во время смерти.

Эксперты по обезболиванию объясняют недостаточное распределение морфия необоснованным страхом перед тем, что этот препарат может вызвать привыкание и злоупотребление. Хотя морфин явно вызывает привыкание, западные врачи считают, что стоит использовать этот препарат, а затем отлучать пациента от него, когда лечение закончится.

См. также

• Аморфинизм

Внешние ссылки

• «Инъекция морфия» . МедлайнПлюс .
• «Морфин ректальный» . МедлайнПлюс .