глюкуронидация
Глюкуронидация часто участвует в метаболизме лекарственных веществ, таких как лекарства , загрязняющие вещества, билирубин , андрогены , эстрогены , минералокортикоиды , глюкокортикоиды , жирных кислот производные , ретиноиды и желчные кислоты . Эти связи включают гликозидные связи . [ 1 ]
Механизм
[ редактировать ]Глюкуронидация заключается в переносе глюкуронового компонента уридиндифосфатглюкуроновой кислоты на субстрат с помощью любого из нескольких типов УДФ-глюкуронозилтрансферазы . УДФ-глюкуроновая кислота (глюкуроновая кислота, связанная гликозидной связью с уридиндифосфатом ) является промежуточным продуктом процесса и образуется в печени . Одним из примеров является N-глюкуронидирование ароматического амина , 4-аминобифенила , с помощью UGT1A4 или UGT1A9 из печени человека, крысы или мыши. [ 2 ]
Вещества, образующиеся в результате глюкуронидации, известны как глюкурониды (или глюкуронозиды) и обычно гораздо более в воде , растворимы чем вещества, не содержащие глюкуроновой кислоты, из которых они были первоначально синтезированы. Человеческий организм использует глюкуронидацию, чтобы сделать большое количество веществ более растворимыми в воде и, таким образом, обеспечить их последующее выведение из организма через мочу или кал (через желчь из печени). Гормоны глюкуронизированы, что облегчает транспортировку по организму. Фармакологи связали лекарства с глюкуроновой кислотой, чтобы обеспечить более эффективную доставку широкого спектра потенциальных терапевтических средств. Иногда токсичные вещества после глюкуронидации становятся менее токсичными.
Конъюгация молекул ксенобиотиков с гидрофильными молекулярными видами, такими как глюкуроновая кислота, известна как метаболизм фазы II .
Сайты
[ редактировать ]Глюкуронидация происходит главным образом в печени , хотя фермент, ответственный за ее катализ , УДФ-глюкуронилтрансфераза , обнаружен во всех основных органах тела (например, в кишечнике , почках , головном мозге , надпочечниках , селезенке и тимусе ). [ 3 ] [ 4 ]
Общие факторы влияния
[ редактировать ]Различные факторы влияют на скорость глюкуронидации, что, в свою очередь, влияет на выведение этих молекул из организма. Как правило, повышенная скорость глюкуронидации приводит к потере эффективности целевых лекарств или соединений.
| Фактор | Влияние на глюкуронидацию [ 5 ] | Основные препараты или соединения, затронутые [ 5 ] | |
|---|---|---|---|
| Возраст | Младенец | ↑ | Хлорамфеникол , морфин , парацетамол , билирубин , стероиды. |
| Пожилые | ↑ или без изменений | Никаких изменений не обнаружено для парацетамола, оксазепама , темазепама или пропранолола . Обнаружено снижение клиренса кодеина -6-глюкуронида и снижение несвязанного клиренса оксазепама у очень пожилых людей. | |
| Секс | Женщины | ↓ | Клиренс парацетамола, оксазепама, темазепама и пропранолола выше у мужчин. Возможная аддитивная роль CYP1A2, приводящая к более высоким концентрациям клозапина и оланзапина у женщин. |
| Мужчины | ↑ | ||
| Отношение к телу | Избыточный вес | ↑ | Клиренс лоразепама, оксазепама, темазепама и парацетамола, вероятно, является результатом увеличения размера печени и количества ферментов. |
| Недостаточный вес/недоедание | ↓ | Хлорамфеникол, парацетамол | |
| Болезнетворные состояния | Молниеносный гепатит, цирроз печени | ↓ | Зидовудин, оксазепам, ламотриджин. |
| Гипотиреоз | ↓ | Оксазепам, парацетамол | |
| ВИЧ | ↓ | Парацетамол | |
| Курение табака | ↑ | Пропранолол, оксазепам, лоразепам, парацетамол. Возможная аддитивная роль при индукции CYP1A2, вызывающей снижение концентрации клозапина и оланзапина. | |
Затронутые препараты
[ редактировать ]Многие препараты, являющиеся субстратами глюкуронидации в процессе метаболизма, подвергаются значительному влиянию ингибиторов или индукторов их конкретных типов глюкуронилтрансфераз:
| Субстрат | Ингибиторы глюкуронидации [ 5 ] | Индукторы глюкуронидации [ 5 ] [ 6 ] |
|---|---|---|
| Морфий |
|
|
| Оксазепам |
|
|
| Билирубин |
| |
| Парацетамол |
|
|
| андростерон |
|
|
| Карбамазепин- 10,11-трансдиол |
|
|
| Кодеин |
|
|
| Ламотриджин |
| |
| Лоразепам |
|
|
| Темазепам |
|
|
| Тестостерон |
| |
| Зидовудин |
|
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Кинг С., Риос Дж., Грин М., Тефли Т. (2000). «УДФ-глюкуронозилтрансферазы». Курс. Препарат Метаб . 1 (2): 143–61. дои : 10.2174/1389200003339171 . ПМИД 11465080 .
- ^ Аль-Зугул М., Таласка, Г. (2006). «4-Аминобифенил N-глюкуронидация микросомами печени: оптимизация условий реакции и характеристика изоформ УДФ-глюкоронозилтрансферазы». Дж. Прил. Токсикол . 26 (6): 524–532. дои : 10.1002/jat.1172 . ПМИД 17080401 . S2CID 19782863 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Оно С., Накаджин, Шизуо (6 октября 2008 г.). «Определение экспрессии мРНК УДФ-глюкуронозилтрансфераз человека и их применение для локализации в различных тканях человека с помощью обратной транскриптазно-полимеразной цепной реакции в реальном времени» . Метаболизм и распределение лекарств . 37 (1). Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии : 32–40. дои : 10.1124/dmd.108.023598 . ПМИД 18838504 . S2CID 5150289 . Проверено 7 ноября 2010 г.
- ^ Бок К., Кёле С. (2005). «UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A6: структурные, функциональные и регуляторные аспекты». Ферменты конъюгации фазы II и транспортные системы . Методы энзимологии. Том. 400. стр. 57–75. дои : 10.1016/S0076-6879(05)00004-2 . ISBN 978-0-12-182805-9 . ПМИД 16399343 .
- ^ Jump up to: а б с д Если в графах не указано иное, ссылка следующая: Листон Х., Марковиц Дж., Девейн С. (2001). «Лекарственное глюкуронидирование в клинической психофармакологии». Журнал клинической психофармакологии . 21 (5): 500–515. дои : 10.1097/00004714-200110000-00008 . ПМИД 11593076 . S2CID 6068811 .
- ^ Нил Б. Сэндсон, Учебник по взаимодействию лекарств и лекарств.