✖


Jump to content

глюкокортикоид

глюкокортикоид
Класс препарата
Химическая структура кортизола глюкокортикоида , ( гидрокортизона ), эндогенного а также лекарственного препарата.
Идентификаторы классов
Синонимы Кортикостероид; Глюкокортикостероид
Использовать Надпочечниковая недостаточность ; аллергические , воспалительные и аутоиммунные заболевания ; астма ; трансплантация органов
код АТС H02AB
Биологическая цель Глюкокортикоидный рецептор
Химический класс Стероиды
Юридический статус
В Викиданных

Глюкокортикоиды (или, реже, глюкокортикостероиды ) — класс кортикостероидов , которые относятся к классу стероидных гормонов . Глюкокортикоиды – это кортикостероиды, которые связываются с глюкокортикоидными рецепторами. [1] который присутствует почти в каждой клетке позвоночного животного. Название «глюкокортикоид» представляет собой комбинацию ( глюкоза + кортекс + стероид ) и состоит из его роли в регуляции глюкозы метаболизма , синтеза в коре надпочечников и его стероидной структуры (см. структуру ниже).

Глюкокортикоиды являются частью механизма обратной связи в иммунной системе , который снижает определенные аспекты иммунной функции, такие как воспаление . Поэтому их используют в медицине для лечения заболеваний, вызванных сверхактивной иммунной системой , таких как аллергия , астма , аутоиммунные заболевания и сепсис . Глюкокортикоиды обладают множеством разнообразных эффектов , таких как плейотропия , включая потенциально вредные побочные эффекты . [2] Они также вмешиваются в некоторые аномальные механизмы раковых клеток , поэтому их используют в высоких дозах для лечения рака. Сюда входит ингибирующее воздействие на пролиферацию лимфоцитов , как при лечении лимфом и лейкозов , а также смягчение побочных эффектов противораковых препаратов .

Глюкокортикоиды влияют на клетки путем связывания с глюкокортикоидными рецепторами . Активированный глюкокортикоидный рецептор-глюкокортикоидный комплекс усиливает экспрессию противовоспалительных белков в ядре (процесс, известный как трансактивация ) и подавляет экспрессию провоспалительных белков в цитозоле , предотвращая транслокацию других факторов транскрипции из цитозоля. в ядро ​​( трансрепрессия ). [2]

Глюкокортикоиды отличаются от минералокортикоидов и половых стероидов своими специфическими рецепторами , клетками-мишенями и эффектами. Говоря техническим языком, « кортикостероид » относится как к глюкокортикоидам, так и к минералокортикоидам (поскольку оба являются имитаторами гормонов, вырабатываемых корой надпочечников ), но часто используется как синоним «глюкокортикоида». Глюкокортикоиды синтезируются преимущественно в пучковой зоне коры надпочечников , а минералокортикоиды — в клубочковой зоне .

Кортизол (или гидрокортизон) является наиболее важным глюкокортикоидом человека. Он необходим для жизни и регулирует или поддерживает множество важных сердечно-сосудистых , метаболических , иммунологических и гомеостатических функций. Увеличение концентрации глюкокортикоидов является неотъемлемой частью реакции на стресс и является наиболее часто используемым биомаркером для измерения стресса. [3] Глюкокортикоиды также выполняют многочисленные функции, не связанные со стрессом, и концентрации глюкокортикоидов могут увеличиваться в ответ на удовольствие или возбуждение. [4] различные синтетические Доступны глюкокортикоиды; они широко используются в общей медицинской практике и во многих специальностях либо в качестве заместительной терапии при дефиците глюкокортикоидов , либо для подавления иммунной системы организма.

Эффекты

[ редактировать ]
Стероидогенез, показывающий глюкокортикоиды в зеленом эллипсе справа, основным примером является кортизол. [5] Это не строго ограниченная группа, а континуум структур с нарастающим глюкокортикоидным эффектом.

Эффекты глюкокортикоидов можно разделить на две основные категории: иммунологические и метаболические . Кроме того, глюкокортикоиды играют важную роль в развитии плода и гомеостазе жидкости в организме . [ нужна ссылка ]

Иммунитет

[ редактировать ]

Глюкокортикоиды действуют посредством взаимодействия с глюкокортикоидными рецепторами: [ нужна ссылка ]

  • Повышает экспрессию противовоспалительных белков.
  • Снижение экспрессии провоспалительных белков.

Показано также, что глюкокортикоиды играют роль в развитии и гомеостазе Т-лимфоцитов . Это было показано на трансгенных мышах с повышенной или пониженной чувствительностью Т-клеток к глюкокортикоидам. [6]

Метаболический

[ редактировать ]

Название «глюкокортикоид» происходит от ранних наблюдений того, что эти гормоны участвуют в метаболизме глюкозы . В состоянии голодания кортизол стимулирует несколько процессов, которые в совокупности служат увеличению и поддержанию нормальной концентрации глюкозы в крови. [ нужна ссылка ]

Метаболические эффекты:

  • Стимуляция глюконеогенеза , в частности, в печени . Этот путь приводит к синтезу глюкозы из негексозных субстратов , таких как аминокислоты и глицерин, в результате распада триглицеридов, и особенно важен у плотоядных и некоторых травоядных животных . Повышение экспрессии ферментов , участвующих в глюконеогенезе, вероятно, является самой известной метаболической функцией глюкокортикоидов. [ нужна ссылка ]
  • Мобилизация аминокислот из внепеченочных тканей: они служат субстратами для глюконеогенеза. [ нужна ссылка ]
  • Ингибирование поглощения глюкозы в мышцах и жировой ткани: механизм сохранения глюкозы [ нужна ссылка ]
  • Стимуляция расщепления жиров в жировой ткани. Жирные кислоты, высвобождаемые в результате липолиза, используются для производства энергии в тканях, таких как мышцы, а высвободившийся глицерин обеспечивает еще один субстрат для глюконеогенеза.
  • Увеличение задержки натрия и экскреции калия приводит к гипернатриемии и гипокалиемии. [7]
  • Увеличение концентрации гемоглобина, вероятно, связано с затруднением поглощения эритроцитов макрофагами или другими фагоцитами. [1]
  • Увеличение мочевой кислоты в моче [8]
  • Увеличение кальция в моче и гипокальциемия. [9]
  • Алкалоз [10]
  • Лейкоцитоз [11]

Избыточные уровни глюкокортикоидов, возникающие в результате приема в качестве лекарственного средства или гиперадренокортицизма, оказывают влияние на многие системы. Некоторые примеры включают ингибирование формирования костей, подавление абсорбции кальция (оба из которых могут привести к остеопорозу ), замедленное заживление ран, мышечную слабость и повышенный риск заражения. Эти наблюдения предполагают множество менее драматичных физиологических ролей глюкокортикоидов. [6]

развивающий

[ редактировать ]

Глюкокортикоиды оказывают множественное влияние на развитие плода. Важным примером является их роль в содействии созреванию легких и выработке сурфактанта, необходимого для внеутробной функции легких. Мыши с гомозиготными нарушениями в гене кортикотропин -рилизинг-гормона (см. ниже) умирают при рождении из-за незрелости легких. Кроме того, глюкокортикоиды необходимы для нормального развития мозга, инициируя терминальное созревание, ремоделирование аксонов и дендритов и влияя на выживаемость клеток. [10] и может также играть роль в развитии гиппокампа . Глюкокортикоиды стимулируют созревание Na + /К + /АТФаза, переносчики питательных веществ и пищеварительные ферменты, способствующие развитию функционирующей желудочно-кишечной системы. Глюкокортикоиды также поддерживают развитие почечной системы новорожденного за счет увеличения клубочковой фильтрации. [ нужна ссылка ]

Возбуждение и познание

[ редактировать ]
Графическое изображение кривой Йеркса-Додсона.
Графическое изображение кривой Йеркса-Додсона.

Глюкокортикоиды действуют на гиппокамп , миндалевидное тело и лобные доли . Наряду с адреналином они усиливают формирование ярких воспоминаний о событиях, связанных с сильными эмоциями, как положительными, так и отрицательными. [11] Это было подтверждено в исследованиях, согласно которым блокада глюкокортикоидов или активности норадреналина нарушала запоминание эмоционально значимой информации. Дополнительные источники показали, что субъекты, у которых обучение страху сопровождалось высоким уровнем кортизола, лучше консолидировали эту память (этот эффект был более важен у мужчин). [ нужен лучший источник ] Влияние глюкокортикоидов на память может быть связано с повреждением именно области СА1 гиппокампа.

В многочисленных исследованиях на животных длительный стресс (вызывающий длительное повышение уровня глюкокортикоидов) показал разрушение нейронов в области гиппокампа головного мозга, что связано с ухудшением памяти. [7] [12] [8]

Также было показано, что глюкокортикоиды оказывают значительное влияние на бдительность ( синдром дефицита внимания ) и познавательные способности (память). Похоже, это соответствует кривой Йеркса-Додсона , поскольку исследования показали, что уровень циркулирующих глюкокортикоидов в зависимости от показателей памяти подчиняется перевернутой U-образной форме, очень похожей на кривую Йеркса-Додсона. Например, долговременная потенциация (ДП; процесс формирования долговременной памяти) оптимальна при незначительном повышении уровня глюкокортикоидов, тогда как значительное снижение ДП наблюдается после адреналэктомии (низкое глюкокортикоидное состояние) или после экзогенного введения глюкокортикоидов (высокое -глюкокортикоидное состояние). Повышенные уровни глюкокортикоидов улучшают память на эмоционально возбуждающие события, но чаще всего приводят к ухудшению памяти на материал, не связанный с источником стресса/эмоционального возбуждения. [13] В отличие от дозозависимого усиления эффекта глюкокортикоидов на консолидацию памяти, эти гормоны стресса, как было показано, подавляют извлечение уже сохраненной информации. [9] Было показано, что длительное воздействие глюкокортикоидных препаратов, таких как астма и противовоспалительные препараты, вызывает дефицит памяти и внимания как во время, так и, в меньшей степени, после лечения. [14] [15] состояние, известное как « стероидная деменция ». [16]

Гомеостаз жидкости организма

[ редактировать ]

Глюкокортикоиды могут действовать как центрально, так и периферически, способствуя нормализации объема внеклеточной жидкости путем регулирования действия организма на предсердный натрийуретический пептид (ПНП). На центральном уровне глюкокортикоиды могут ингибировать потребление воды, вызванное обезвоживанием; [17] на периферии глюкокортикоиды могут вызывать сильный диурез. [18]

Механизм действия

[ редактировать ]

Трансактивация

[ редактировать ]

Глюкокортикоиды связываются с цитозольным глюкокортикоидным рецептором , типом ядерного рецептора , который активируется связыванием лиганда . После того, как гормон связывается с соответствующим рецептором, новообразованный комплекс транслоцируется в ядро ​​клетки , где он связывается с элементами глюкокортикоидного ответа в промоторной области генов- мишеней, что приводит к регуляции экспрессии генов . Этот процесс обычно называют активацией транскрипции или трансактивацией . [19] [20]

Белки, кодируемые этими генами с повышенной регуляцией, обладают широким спектром эффектов, включая, например: [20]

Трансрепрессия

[ редактировать ]

Противоположный механизм называется репрессией транскрипции или трансрепрессией . Классическое понимание этого механизма заключается в том, что активированный глюкокортикоидный рецептор связывается с ДНК в том же сайте, где мог бы связываться другой фактор транскрипции , что предотвращает транскрипцию генов, которые транскрибируются посредством активности этого фактора. [19] [20] Хотя это действительно происходит, результаты не являются одинаковыми для всех типов клеток и состояний; не существует общепринятого, общего механизма трансрепрессии. [20]

Открываются новые механизмы, при которых транскрипция подавляется, но активированный глюкокортикоидный рецептор взаимодействует не с ДНК, а напрямую с другим фактором транскрипции, таким образом интерферируя с ней или с другими белками, которые мешают функции других факторов транскрипции. Этот последний механизм, по-видимому, является наиболее вероятным способом взаимодействия активированного глюкокортикоидного рецептора с NF-κB , а именно путем привлечения гистоновой деацетилазы , которая деацетилирует ДНК в промоторной области, что приводит к закрытию структуры хроматина, где NF-κB должен связываться. [19] [20]

Негеномные эффекты

[ редактировать ]

Активированный глюкокортикоидный рецептор оказывает действие, которое, как было экспериментально показано, не зависит от какого-либо воздействия на транскрипцию и может быть обусловлено только прямым связыванием активированного глюкокортикоидного рецептора с другими белками или с мРНК. [19] [20]

Например, киназа Src , которая связывается с неактивным глюкокортикоидным рецептором, высвобождается, когда глюкокортикоид связывается с глюкокортикоидным рецептором, и фосфорилирует белок, который, в свою очередь, вытесняет адаптерный белок из рецептора, важного при воспалении, эпидермального фактора роста , снижая его активность, что в в свою очередь, приводит к снижению выработки арахидоновой кислоты – ключевой провоспалительной молекулы. Это один из механизмов, посредством которого глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное действие. [19]

Фармакология

[ редактировать ]
Дексаметазон – синтетический глюкокортикоид сильнее связывается с глюкокортикоидными рецепторами, чем кортизол. Дексаметазон основан на структуре кортизола, но отличается по трем положениям (дополнительная двойная связь в А-кольце между атомами углерода 1 и 2 и добавление 9-α-фторгруппы и 16-α-метильного заместителя).

Для терапевтического использования были созданы различные синтетические глюкокортикоиды, некоторые из которых гораздо более эффективны, чем кортизол. Они различаются как по фармакокинетике (коэффициент абсорбции, период полувыведения, объем распределения, клиренс), так и по фармакодинамике (например, способность минералокортикоидной активности: задержка натрия (Na + ) и вода ; физиология почек ). Поскольку они легко проникают в кишечник , их вводят преимущественно перорально ( через рот ), но также и другими методами, например, местно на кожу . Более 90% из них связываются с разными белками плазмы , хотя и с разной специфичностью связывания. Эндогенные глюкокортикоиды и некоторые синтетические кортикоиды обладают высоким сродством к белку транскортину (также называемому кортикостероидсвязывающим глобулином), тогда как все они связывают альбумин . В печени они быстро метаболизируются путем конъюгации с сульфатом или глюкуроновой кислотой и секретируются с мочой . [ нужна ссылка ]

Эффективность глюкокортикоидов, продолжительность эффекта и перекрывающаяся эффективность минералокортикоидов различаются. Кортизол является эталоном сравнения эффективности глюкокортикоидов. Гидрокортизон – это название фармацевтических препаратов кортизола. [ нужна ссылка ]

Данные ниже относятся к пероральному приему. Эффективность при пероральном приеме может быть меньше, чем при парентеральном введении, поскольку значительные количества (в некоторых случаях до 50%) могут не попасть в кровоток. Флудрокортизона ацетат и дезоксикортикостерона ацетат по определению являются минералокортикоидами, а не глюкокортикоидами, но они обладают незначительной глюкокортикоидной активностью и включены в эту таблицу, чтобы дать представление об эффективности минералокортикоидов. [ нужна ссылка ]

Сравнительная эффективность пероральных кортикостероидов [21] [22] [23] [24]
Имя Глюкокортикоидная активность Минералокортикоидная активность Терминальный период полувыведения (часы)
Кортизол ( гидрокортизон ) 1 1 8
Кортизон 0.8 0.8 8
Преднизолон 3.5–5 0.8 16–36
Преднизолон 4 0.8 16–36
Метилпреднизолон 5–7.5 0.5 18–40
Дексаметазон 25–80 0 36–54
Бетаметазон 25–30 0 36–54
Триамцинолон 5 0 12–36
Дефлазакорт 6.5 – 1.3
Флудрокортизона ацетат 15 200 24
Дезоксикортикостерона ацетат 0 20 –
Альдостерон 0.3 200–1000 –
Беклометазон 8 распылений 4 раза в день эквивалентно пероральной дозе 14 мг преднизолона один раз в день. – –
Характеристики синтетических глюкокортикоидов
Синтетический глюкокортикоид Эквивалентная доза (мг) Противовоспалительная активность 1 Минералокортикоидная активность 1 Биологический период полураспада (часы) Ссылки
Глюкокортикоиды короткого и среднего действия.
Гидрокортизон 20 1 1 8–12 [25] [26]
Кортизон 25 0.8 0.8 8–12 [25] [26]
Преднизолон 5 4 0.3 12–36 [25] [26]
Преднизолон 5 4–5 0.3 12–36 [25] [26]
Метилпреднизолон 4 5 0.25–0.5 12–36 [25] [26]
Мепреднизолон 4 5 0 [25]
Глюкокортикоиды промежуточного действия
Триамцинолон 4 5 0 12–36 [25] [26]
Параметазон 2 10 0 Н/Д [25] [26]
Флупреднизолон 1.5 15 0 [25]
Глюкокортикоиды длительного действия
Бетаметазон 0.6 25–40 0 36–72 [25] [26] [27]
Дексаметазон 0.75 30 0 36–72 [25] [26]
Минералокортикоиды
Флудрокортизон 2 10 250 18–36 [25] [26]
Дезоксикортикостерона ацетат 0 20
1 Активность относительно гидрокортизона.

Терапевтическое использование

[ редактировать ]

Глюкокортикоиды можно применять в низких дозах при надпочечниковой недостаточности . В гораздо более высоких дозах пероральные или ингаляционные глюкокортикоиды используются для подавления различных аллергических , воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Ингаляционные глюкокортикоиды являются препаратами второй линии лечения астмы . Их также применяют в качестве посттрансплантационных иммунодепрессантов для предотвращения острого отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» . Тем не менее, они не предотвращают инфекцию, а также тормозят последующие репаративные процессы . Недавно появившиеся данные показали, что глюкокортикоиды можно использовать при лечении сердечной недостаточности для повышения чувствительности почек к диуретикам и натрийуретическим пептидам. Глюкокортикоиды исторически использовались для облегчения боли при воспалительных состояниях. [28] [29] [30] Однако кортикостероиды демонстрируют ограниченную эффективность в облегчении боли и возможные побочные эффекты при их использовании при тендинопатиях . [31]

Замена

[ редактировать ]

Любой глюкокортикоид можно назначать в дозе, обеспечивающей примерно тот же глюкокортикоидный эффект, что и нормальная кортизола выработка ; это называется физиологическим, заместительным или поддерживающим дозированием. Это примерно 6–12 мг/м. 2 /день гидрокортизона (м 2 относится к площади поверхности тела (BSA) и является мерой размера тела; BSA среднего мужчины составляет 1,9 м. 2 ). [ нужна ссылка ]

Терапевтическая иммуносупрессия

[ редактировать ]
См. раздел «Иммунодефицит» ниже, чтобы узнать о побочных эффектах.

Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию , и терапевтический компонент этого эффекта заключается главным образом в снижении функции и количества лимфоцитов , включая как В-клетки , так и Т-клетки .

Основным механизмом этой иммуносупрессии является ингибирование ядерного фактора, усилителя каппа-легкой цепи активированных В-клеток ( NF-κB ). NF-κB является критическим фактором транскрипции, участвующим в синтезе многих медиаторов (т.е. цитокинов) и белков (т.е. белков адгезии), которые способствуют иммунному ответу. Таким образом, ингибирование этого транскрипционного фактора притупляет способность иммунной системы вызывать ответ. [2]

Глюкокортикоиды подавляют клеточный иммунитет , ингибируя гены, кодирующие цитокины IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 и IFN-γ, наиболее важные из них. это Ил-2. Меньшее производство цитокинов снижает пролиферацию Т-клеток . [32]

Однако глюкокортикоиды не только уменьшают пролиферацию Т-клеток, но и приводят к другому хорошо известному эффекту — апоптозу, индуцированному глюкокортикоидами. Эффект более заметен в незрелых Т-клетках, находящихся внутри тимуса, но также затрагиваются и периферические Т-клетки. Точный механизм, регулирующий чувствительность к глюкокортикоидам, заложен в гене Bcl-2 . [33]

Глюкокортикоиды также подавляют гуморальный иммунитет , вызывая тем самым гуморальную иммунодефицит . Глюкокортикоиды заставляют В-клетки экспрессировать меньшее количество IL-2 и рецепторов IL-2 . Это уменьшает как экспансию клонов В-клеток, так и синтез антител . Уменьшение количества IL-2 также приводит к активации меньшего количества Т-лимфоцитов.

Влияние глюкокортикоидов на экспрессию рецепторов Fc в иммунных клетках сложное. Дексаметазон снижает ИФН-гамма стимулируемую Fc гамма-RI экспрессию в нейтрофилах , одновременно вызывая, наоборот, увеличение количества моноцитов . [34] Глюкокортикоиды также могут снижать экспрессию Fc-рецепторов в макрофагах. [35] но доказательства, подтверждающие это регулирование в более ранних исследованиях, были подвергнуты сомнению. [36] Эффект экспрессии рецептора Fc в макрофагах важен, поскольку он необходим для опсонизированных клеток фагоцитоза . Это связано с тем, что рецепторы Fc связывают антитела, прикрепленные к клеткам, предназначенным для разрушения макрофагами.

Противовоспалительное средство

[ редактировать ]

Глюкокортикоиды являются мощными противовоспалительными средствами, независимо от причины воспаления; их основным противовоспалительным механизмом является синтез липокортина-1 (аннексина-1). Липокортин-1 одновременно подавляет фосфолипазу А2 , блокируя тем самым выработку эйкозаноидов , и ингибирует различные лейкоцитов воспалительные процессы ( эпителиальную адгезию , эмиграцию , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и т. д.). Другими словами, глюкокортикоиды не только подавляют иммунный ответ, но и подавляют два основных продукта воспаления — простагландины и лейкотриены . Они ингибируют синтез простагландинов на уровне фосфолипазы А2 , а также на уровне циклооксигеназы /ПГЕ-изомеразы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), [37] последний эффект во многом аналогичен эффекту НПВП , что усиливает противовоспалительный эффект.

Кроме того, глюкокортикоиды также подавляют экспрессию циклооксигеназы . [38]

Глюкокортикоиды, продаваемые как противовоспалительные средства, часто представляют собой препараты для местного применения, такие как назальные спреи от ринита или ингаляторы от астмы . Преимущество этих препаратов заключается в том, что они воздействуют только на целевую область, тем самым уменьшая побочные эффекты или потенциальные взаимодействия. При этом основными используемыми соединениями являются беклометазон , будесонид , флутиказон , мометазон и циклесонид . При рините применяют спреи. При бронхиальной астме глюкокортикоиды вводят в виде ингаляций с помощью дозированного ингалятора или ингалятора сухого порошка . [39] В редких случаях симптомы радиационного тиреоидита лечат пероральными глюкокортикоидами. [40]

Гиперальдостеронизм

[ редактировать ]

Глюкокортикоиды можно использовать для лечения семейного гиперальдостеронизма 1 типа . Однако они не эффективны при использовании при состоянии 2 типа. [ нужна ссылка ]

Сердечная недостаточность

[ редактировать ]

Глюкокортикоиды можно использовать при лечении декомпенсированной сердечной недостаточности для усиления реакции почек на диуретики, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и рефрактерной резистентностью к диуретикам при приеме больших доз петлевых диуретиков. [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47]

Сопротивление

[ редактировать ]
Механизмы устойчивости к кортикостероидам

Резистентность к терапевтическому использованию глюкокортикоидов может представлять трудность; например, 25% случаев тяжелой астмы могут не реагировать на стероиды. Это может быть результатом генетической предрасположенности, продолжающегося воздействия причины воспаления (например, аллергенов ), иммунологических явлений, обходящих глюкокортикоиды, фармакокинетических нарушений (неполное всасывание или ускоренное выведение или метаболизм) и вирусных и/или бактериальных респираторных инфекций. [32] [48]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Глюкокортикоидные препараты, используемые в настоящее время, действуют неселективно, поэтому в долгосрочной перспективе они могут нарушать многие здоровые анаболические процессы. Чтобы предотвратить это, в последнее время большое количество исследований было сосредоточено на разработке глюкокортикоидных препаратов селективного действия. Побочные эффекты включают в себя:

В высоких дозах гидрокортизон (кортизол) и глюкокортикоиды со значительной минералокортикоидной активностью также могут оказывать минералокортикоидный эффект, хотя в физиологических дозах этому препятствует быстрое расщепление кортизола изоферментом 2 11β-гидроксистероиддегидрогеназы ( 11β-HSD2 ) в минералокортикоидной мишени. ткани. Эффекты минералокортикоидов могут включать задержку соли и воды, увеличение объема внеклеточной жидкости , гипертонию , истощение запасов калия и метаболический алкалоз .

Иммунодефицит

[ редактировать ]

Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию , снижая функцию и/или количество нейтрофилов , лимфоцитов (включая как В-клетки, так и Т-клетки ), моноцитов , макрофагов и анатомической барьерной функции кожи. [53] Это подавление, если оно достаточно велико, может вызвать проявления иммунодефицита , включая дефицит Т-клеток , гуморальный иммунодефицит и нейтропению . [ нужна ссылка ]

Основные возбудители , вызывающие беспокойство при иммунодефиците, вызванном глюкокортикоидами: [53]
Бактерии
Грибы
Вирусы
Другой

Снятие

[ редактировать ]

пациента, В дополнение к эффектам, перечисленным выше, применение высоких доз глюкокортикоидов в течение всего лишь нескольких дней начинает вызывать угнетение функции надпочечников подавляя гипоталамический кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), что приводит к подавлению выработки адренокортикотропного гормона (АКТГ) передними гипофиз. [21] При длительном подавлении надпочечники атрофируются (физически сжимаются), и для восстановления полной функции после прекращения приема экзогенных глюкокортикоидов могут потребоваться месяцы.

В течение этого периода восстановления пациент уязвим к надпочечниковой недостаточности во время стресса, например, болезни. Хотя подавляющая доза и время восстановления надпочечников сильно различаются, были разработаны клинические рекомендации для оценки потенциального подавления и восстановления надпочечников, чтобы снизить риск для пациента. Ниже приведен один из примеров:

  • Если пациенты получали ежедневные высокие дозы в течение пяти дней или менее, их можно резко прекратить (или перейти к физиологической заместительной терапии, если у пациентов наблюдается недостаточность надпочечников). Можно предположить, что полное восстановление надпочечников произойдет через неделю после этого.
  • Если высокие дозы применялись в течение шести-десяти дней, немедленно уменьшите дозу до заместительной и постепенно снижайте ее еще в течение четырех дней. Можно предположить, что восстановление надпочечников произойдет в течение двух-четырех недель после завершения приема стероидов.
  • Если высокие дозы применялись в течение 11–30 дней, немедленно сократите их до двукратной замены, а затем на 25% каждые четыре дня. Полностью прекратите прием, когда доза станет меньше половины заместительной. Полное восстановление надпочечников должно произойти в течение одного-трех месяцев после завершения отмены.
  • Если высокие дозы применялись более 30 дней, немедленно уменьшите дозу до двукратной замены и уменьшайте ее на 25% каждую неделю, пока не будет достигнута замена. Затем перейдите на пероральный гидрокортизон или кортизон в виде разовой утренней дозы и постепенно уменьшайте дозу на 2,5 мг каждую неделю. Если утренняя доза меньше заместительной, возвращение нормальной базальной функции надпочечников можно задокументировать, проверив уровень кортизола в 08:00 перед приемом утренней дозы; прекратить прием лекарств, когда уровень кортизола в 08:00 достигнет 10 мкг/дл. Предсказать время полного восстановления надпочечников после длительного применения супрессивных экзогенных стероидов сложно; некоторым людям может потребоваться почти год.
  • Обострение основного заболевания, при котором назначают стероиды, может потребовать более постепенного снижения дозы, чем указано выше.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Пелт AC (2011). Глюкокортикоиды: эффекты, механизмы действия и терапевтическое применение . Хауппож, Нью-Йорк: Nova Science. ISBN  978-1617287589 . [ нужна страница ]
  2. ^ Jump up to: а б с Рен Т., Цидловски Дж. А. (октябрь 2005 г.). «Противовоспалительное действие глюкокортикоидов – новые механизмы старых лекарств». Медицинский журнал Новой Англии . 353 (16): 1711–1723. дои : 10.1056/NEJMra050541 . ПМИД   16236742 . S2CID   5744727 .
  3. ^ Ботиа М., Эскрибано Д., Мартинес-Субьела С., Тварихонавичюте А., Теклес Ф., Лопес-Архона М. и др. (январь 2023 г.). «Различные типы глюкокортикоидов для оценки стресса и благополучия у животных и людей: общие концепции и примеры комбинированного использования» . Метаболиты . 13 (1): 106. дои : 10.3390/metabo13010106 . ПМЦ   9865266 . ПМИД   36677031 .
  4. ^ Ральф Ч.Р., Тилбрук Эй.Дж. (февраль 2016 г.). «ПРИГЛАШЕННЫЙ ОБЗОР: Полезность измерения глюкокортикоидов для оценки благополучия животных». Журнал зоотехники . 94 (2): 457–470. дои : 10.2527/jas.2015-9645 . ПМИД   27065116 .
  5. ^ Хэггстрем М., Ричфилд Д. (2014). «Схема путей стероидогенеза человека» . Викижурнал медицины . 1 (1). дои : 10.15347/wjm/2014.005 . ISSN   2002-4436 .
  6. ^ Jump up to: а б Пазиранде А., Сюэ Ю., Престегаард Т., Джондал М., Окрет С. (май 2002 г.). «Влияние измененной чувствительности к глюкокортикоидам в линии Т-клеток на гомеостаз тимоцитов и Т-клеток» . Журнал ФАСЭБ . 16 (7): 727–729. doi : 10.1096/fj.01-0891fje . ПМИД   11923224 . S2CID   23891076 .
  7. ^ Jump up to: а б Карлсон Н.Р. (2010). Физиология поведения (11-е изд.). Нью-Йорк: Аллин и Бэкон. п. 605. ИСБН  978-0-205-23939-9 .
  8. ^ Jump up to: а б Сапольский Р.М. (октябрь 1994 г.). «Глюкокортикоиды, стресс и обострение эксайтотоксической гибели нейронов» . Семинары по неврологии . 6 (5): 323–331. дои : 10.1006/smns.1994.1041 .
  9. ^ Jump up to: а б де Кервен DJ, Рузендал Б., Макго Дж.Л. (август 1998 г.). «Стресс и глюкокортикоиды ухудшают восстановление долговременной пространственной памяти». Природа . 394 (6695): 787–790. Бибкод : 1998Natur.394..787D . дои : 10.1038/29542 . ПМИД   9723618 . S2CID   4388676 .
  10. ^ Jump up to: а б Люпиен С.Дж., МакИвен Б.С., Гуннар М.Р., Хайм С. (июнь 2009 г.). «Влияние стресса на протяжении всей жизни на мозг, поведение и познание». Обзоры природы. Нейронаука . 10 (6): 434–445. дои : 10.1038/nrn2639 . ПМИД   19401723 . S2CID   205504945 .
  11. ^ Jump up to: а б Кэхилл Л., Макго Дж.Л. (июль 1998 г.). «Механизмы эмоционального возбуждения и стойкой декларативной памяти». Тенденции в нейронауках . 21 (7): 294–299. дои : 10.1016/s0166-2236(97)01214-9 . ПМИД   9683321 . S2CID   29839557 .
  12. ^ Беланофф Дж.К., Гросс К., Ягер А., Шацберг А.Ф. (2001). «Кортикостероиды и познание». Журнал психиатрических исследований . 35 (3): 127–145. дои : 10.1016/S0022-3956(01)00018-8 . ПМИД   11461709 .
  13. ^ Люпиен С.Дж., Маэ Ф., Ту М., Фиокко А., Шрамек Т.Е. (декабрь 2007 г.). «Влияние стресса и гормонов стресса на познание человека: последствия для области мозга и познания». Мозг и познание . 65 (3): 209–237. дои : 10.1016/j.bandc.2007.02.007 . ПМИД   17466428 . S2CID   5778988 .
  14. ^ Волковиц О.М., Лупиен С.Дж., Биглер Э.Д. (июнь 2007 г.). «Синдром стероидной деменции»: возможная модель нейротоксичности глюкокортикоидов человека». Нейрокейз . 13 (3): 189–200. дои : 10.1080/13554790701475468 . ПМИД   17786779 . S2CID   39340010 .
  15. ^ Норра С., Арндт М., Кунерт Х.Дж. (январь 2006 г.). «Стероидная деменция: недооцененный диагноз?». Неврология . 66 (1): 155, ответ автора 155. doi : 10.1212/01.wnl.0000203713.04232.82 . ПМИД   16401879 . S2CID   11524545 .
  16. ^ Варни Н.Р., Александр Б., МакИндо Дж.Х. (март 1984 г.). «Обратимая стероидная деменция у пациентов без стероидного психоза» . Американский журнал психиатрии . 141 (3): 369–372. дои : 10.1176/ajp.141.3.369 . ПМИД   6703100 .
  17. ^ Лю С., Гуань Дж., Кан Ю., Сю Х., Чэнь Ю., Дэн Б. и др. (2010). «Ингибирование глюкокортикоидами потребления воды, вызванного обезвоживанием, связано с активацией гипоталамического натрийуретического пептидного рецептора-А у крыс» . ПЛОС ОДИН . 5 (12): e15607. Бибкод : 2010PLoSO...515607L . дои : 10.1371/journal.pone.0015607 . ПМК   3004933 . ПМИД   21187974 .
  18. ^ Лю С., Чен Ю., Кан Ю., Ни З., Сю Х., Гуань Дж. и др. (октябрь 2011 г.). «Глюкокортикоиды улучшают чувствительность почек к предсердному натрийуретическому пептиду путем повышения экспрессии рецептора А натрийуретического пептида во внутреннем медуллярном собирательном протоке почек при декомпенсированной сердечной недостаточности». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 339 (1): 203–209. дои : 10.1124/jpet.111.184796 . ПМИД   21737535 . S2CID   1892149 .
  19. ^ Jump up to: а б с д и Револло-младший, Цидловски Дж.А. (октябрь 2009 г.). «Механизмы, генерирующие разнообразие в передаче сигналов глюкокортикоидных рецепторов» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1179 (1): 167–178. Бибкод : 2009NYASA1179..167R . дои : 10.1111/j.1749-6632.2009.04986.x . ПМИД   19906239 . S2CID   28995545 .
  20. ^ Jump up to: а б с д и ж Ньютон Р., Холден Н.С. (октябрь 2007 г.). «Разделение трансрепрессии и трансактивации: печальный развод для глюкокортикоидного рецептора?». Молекулярная фармакология . 72 (4): 799–809. дои : 10.1124/моль.107.038794 . ПМИД   17622575 . S2CID   52803631 .
  21. ^ Jump up to: а б Николаидес Н.К., Павлаки А.Н., Мария Александра М.А., Хрусос Г. (2018). «Глюкокортикоидная терапия и подавление надпочечников». В Feingold KR, Анавальт Б., Бойс А. и др. (ред.). Эндотекст . MDText.com. ПМИД   25905379 .
  22. ^ Лиапи С., Хрусос ГП (1992). «Глюкокортикоиды». В Yaffe SJ, Aranda JV (ред.). Детская фармакология: терапевтические принципы на практике (2-е изд.). Филадельфия: Сондерс. стр. 466–475. ISBN  978-0721629711 .
  23. ^ Люнг Д.Ю., Ханифин Дж.М., Чарльзворт Э.Н., Ли Дж.Т., Бернштейн И.Л., Бергер В.Е. и др. (сентябрь 1997 г.). «Лечение атопического дерматита: практический параметр. Объединенная целевая группа по практическим параметрам, представляющая Американскую академию аллергии, астмы и иммунологии, Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии и Объединенный совет аллергии, астмы и иммунологии. Рабочая группа по атопическому дерматиту» (PDF) . Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 79 (3): 197–211. дои : 10.1016/S1081-1206(10)63003-7 . ПМИД   9305225 . Архивировано из оригинала (PDF) 21 апреля 2016 г.
  24. ^ Наяк С., Ачарджья Б (9 августа 2021 г.). «Дефлазакорт и другие глюкокортикоиды: сравнение» . Индийский журнал дерматологии . 53 (4): 167–170. дои : 10.4103/0019-5154.44786 . ПМЦ   2763756 . ПМИД   19882026 .
  25. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Кацунг Б.Г., Мастерс С.Б., Тревор А.Дж. (2012). Базовая и клиническая фармакология (12-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN  978-0-07-176401-8 . OCLC   761378641 .
  26. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Параглиола Р.М., Папи Дж., Понтекорви А., Корселло С.М. (октябрь 2017 г.). «Лечение синтетическими глюкокортикоидами и оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники» . Международный журнал молекулярных наук . 18 (10): 2201. doi : 10.3390/ijms18102201 . ПМК   5666882 . ПМИД   29053578 .
  27. ^ Fietta P, Fietta P, Delsante G (октябрь 2009 г.). «Влияние природных и синтетических глюкокортикоидов на центральную нервную систему» . Психиатрия и клинические нейронауки . 63 (5): 613–22. дои : 10.1111/j.1440-1819.2009.02005.x . ПМИД   19788629 . S2CID   28778979 .
  28. ^ Тарнер И.Х., Энглбрехт М., Шнайдер М., ван дер Хейде Д.М., Мюллер-Ладнер У. (2012). «Роль кортикостероидов в облегчении боли при хронической боли при воспалительном артрите: систематический обзор литературы» . Журнал ревматологии. Добавка . 90 : 17–20. дои : 10.3899/jrheum.120337 . ПМИД   22942324 . S2CID   31663619 .
  29. ^ Хейвуд А., Гуд П., Хан С., Леупп А., Дженкинс-Марш С., Рикетт К. и др. (2015). «Кортикостероиды для лечения боли, связанной с раком, у взрослых» (PDF) . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2021 (4): CD010756. дои : 10.1002/14651858.CD010756.pub2 . hdl : 10072/134448 . ПМК   8127040 . ПМИД   25908299 .
  30. ^ Чоудхури Р., Наасери С., Ли Дж., Раджесваран Г. (2014). «Визуализация и лечение болевого синдрома большого вертела» . Последипломный медицинский журнал . 90 (1068): 576–581. doi : 10.1136/postgradmedj-2013-131828 . ПМИД   25187570 . S2CID   24344273 .
  31. ^ Jump up to: а б Мохамади А., Чан Джей Джей, Классен FM, Ring D, Чен NC (январь 2017 г.). «Инъекции кортикостероидов дают небольшое и преходящее облегчение боли при тендинозе вращательной манжеты: метаанализ» . Клиническая ортопедия и связанные с ней исследования . 475 (1): 232–243. дои : 10.1007/s11999-016-5002-1 . ПМК   5174041 . ПМИД   27469590 .
  32. ^ Jump up to: а б Люнг Д.Ю., Блум Дж.В. (январь 2003 г.). «Обновленная информация о действии и резистентности глюкокортикоидов» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 111 (1): 3–22, викторина 23. doi : 10.1067/mai.2003.97 . ПМИД   12532089 .
  33. ^ Бануэлос Дж., Шин С., Као Ю., Бохнер Б.С., Моралес-Небреда Л., Будингер Г.Р. и др. (январь 2016 г.). «BCL-2 защищает клетки Th17 человека и мыши от апоптоза, индуцированного глюкокортикоидами» . Аллергия . 71 (5): 640–650. дои : 10.1111/all.12840 . ПМЦ   4844778 . ПМИД   26752231 .
  34. ^ Пан Л.И., Мендель Д.Б., Зурло Дж., Гайр П.М. (1990). «Регуляция устойчивого уровня мРНК Fc гамма RI с помощью IFN-гамма и дексаметазона в моноцитах человека, нейтрофилах и клетках U-937» . Журнал иммунологии . 145 (1): 267–275. дои : 10.4049/jimmunol.145.1.267 . ПМИД   2141616 . S2CID   20754093 .
  35. ^ Руис П., Гомес Ф., Кинг М., Лопес Р., Дарби С., Шрайбер А.Д. (1991). «In vivo глюкокортикоидная модуляция гамма-рецепторов Fc макрофагов морской свинки» . Журнал клинических исследований . 88 (1): 149–157. дои : 10.1172/JCI115271 . ПМК   296015 . ПМИД   1829095 .
  36. ^ Верб З (1980). «Гормональные рецепторы и нормальная регуляция физиологической функции макрофагов» . Ван Фюрт Р. (ред.). Функциональные аспекты мононуклеарных фагоцитов . Гаага: М. Нийхофф. п. 825. ИСБН  978-94-009-8793-7 . Глюкокортикоиды также могут уменьшать количество Fc-рецепторов на макрофагах, но эта иммуносупрессивная функция является спорной из-за недостаточной чувствительности методов работы с Fc-рецепторами и высокой концентрации глюкокортикоидов, использованных в предыдущих экспериментах.
  37. ^ Гоппельт-Штрубе М., Вольтер Д., Реш К. (декабрь 1989 г.). «Глюкокортикоиды ингибируют синтез простагландинов не только на уровне фосфолипазы А2, но и на уровне циклооксигеназы/ПГЕ-изомеразы» . Британский журнал фармакологии . 98 (4): 1287–1295. дои : 10.1111/j.1476-5381.1989.tb12676.x . ПМЦ   1854794 . ПМИД   2514948 .
  38. ^ Джун С.С., Чен З., Пейс МС, Шауль П.В. (февраль 1999 г.). «Глюкокортикоиды подавляют экспрессию гена циклооксигеназы-1 и синтез простациклина в эндотелии легочной артерии плода» . Исследование кровообращения . 84 (2): 193–200. дои : 10.1161/01.RES.84.2.193 . ПМИД   9933251 .
  39. ^ Флауэр Р., Ранг Х.П., Дейл М.М., Риттер Дж.М. (2007). Фармакология Ранг и Дейл . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN  978-0-443-06911-6 .
  40. ^ Мизоками Т., Хамада К., Марута Т., Хигаши К., Тадзири Дж. (сентябрь 2016 г.). «Болезненный лучевой тиреоидит после 131 I Терапия гипертиреоза Грейвса: клинические особенности и данные УЗИ в пяти случаях» . European Thyroid Journal . 5 (3): 201–206. : 10.1159 /000448398 . PMC   5091234. . PMID   27843811 doi
  41. ^ Радо Дж. П., Блюменфельд Г., Хаммер С. (ноябрь 1959 г.). «Влияние преднизона и 6-метилпреднизолона на ртутный диурез у пациентов с рефрактерным отеком сердца». Американский журнал медицинских наук . 238 (5): 542–551. дои : 10.1097/00000441-195911000-00003 . ПМИД   14435747 . S2CID   38687480 .
  42. ^ Ример А.Д. (апрель 1958 г.). «Применение новых кортикостероидов для увеличения диуреза при застойной сердечной недостаточности». Американский журнал кардиологии . 1 (4): 488–496. дои : 10.1016/0002-9149(58)90120-6 . ПМИД   13520608 .
  43. ^ Ньюман Д.А. (февраль 1959 г.). «Обращение трудноизлечимого сердечного отека преднизолоном». Медицинский журнал штата Нью-Йорк . 59 (4): 625–633. ПМИД   13632954 .
  44. ^ Чжан Х., Лю С., Цзи З., Лю Г., Чжао Ц., Ао Ю.Г. и др. (сентябрь 2008 г.). «Преднизолон в дополнение к обычному лечению рефрактерной декомпенсированной застойной сердечной недостаточности» . Международный кардиологический журнал . 49 (5): 587–595. дои : 10.1536/ihj.49.587 . ПМИД   18971570 .
  45. ^ Лю С, Лю Г, Чжоу С, Цзи З, Чжэнь Ю, Лю К (сентябрь 2007 г.). «Мощный диуретический эффект преднизолона у пациентов с сердечной недостаточностью и рефрактерной резистентностью к диуретикам» . Канадский журнал кардиологии . 23 (11): 865–868. дои : 10.1016/s0828-282x(07)70840-1 . ПМЦ   2651362 . ПМИД   17876376 .
  46. ^ Лю С., Чэнь Х., Чжоу С., Цзи З., Лю Г., Гао Ю. и др. (октябрь 2006 г.). «Мощное потенцирующее диуретическое действие преднизолона при застойной сердечной недостаточности» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 48 (4): 173–176. дои : 10.1097/01.fjc.0000245242.57088.5b . ПМИД   17086096 . S2CID   45800521 .
  47. ^ Массари Ф, Мастропаскуа Ф, Яковьелло М, Нуццолезе В, Торрес Д, Парринелло Дж (март 2012 г.). «Глюкокортикоид при острой декомпенсированной сердечной недостаточности: доктор Джекилл или мистер Хайд?». Американский журнал неотложной медицины . 30 (3): 517.e5–10. дои : 10.1016/j.ajem.2011.01.023 . ПМИД   21406321 .
  48. ^ Хендерсон И., Кайаццо Э., МакШарри С., Гузик Т.Дж., Маффия П. (октябрь 2020 г.). «Почему некоторые пациенты с астмой плохо реагируют на терапию глюкокортикоидами?» . Фармакологические исследования . 160 : 105189. doi : 10.1016/j.phrs.2020.105189 . ПМЦ   7672256 . ПМИД   32911071 .
  49. ^ Дженнари С. (май 1993 г.). «Дифференциальное влияние глюкокортикоидов на всасывание кальция и костную массу». Британский журнал ревматологии . 32 (Приложение 2): 11–14. doi : 10.1093/rheumatology/32.suppl_2.11 . ПМИД   8495275 .
  50. ^ Кинан П.А., Джейкобсон М.В., Сулеймани Р.М., Мэйес М.Д., Стресс М.Е., Ялду Д.Т. (декабрь 1996 г.). «Влияние на память хронического лечения преднизоном у пациентов с системными заболеваниями». Неврология . 47 (6): 1396–1402. дои : 10.1212/WNL.47.6.1396 . ПМИД   8960717 . S2CID   20430943 .
  51. ^ Гелбер Дж. Д. (январь 2017 г.). «Информация CORR: инъекции кортикостероидов дают небольшое и преходящее облегчение боли при тендинозе вращательной манжеты: метаанализ» . Клиническая ортопедия и связанные с ней исследования . 475 (1): 244–246. дои : 10.1007/s11999-016-5044-4 . ПМК   5174046 . ПМИД   27572298 .
  52. ^ Кох К.А., Доппман Дж.Л., Патронас Н.Дж., Ниман Л.К., Хрусос Г.П. (апрель 2000 г.). «Вызывают ли глюкокортикоиды эпидуральный липоматоз позвоночника? Когда встречаются эндокринология и хирургия позвоночника». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 11 (3): 86–90. дои : 10.1016/S1043-2760(00)00236-8 . ПМИД   10707048 . S2CID   31233438 .
  53. ^ Jump up to: а б Кляйн, Северная Каролина, Го Чемпион, Кунья Ба (июнь 2001 г.). «Инфекции, связанные с употреблением стероидов». Клиники инфекционных заболеваний Северной Америки . 15 (2): 423–432, viii. дои : 10.1016/s0891-5520(05)70154-9 . ПМИД   11447704 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Glucocorticoid&oldid=1237234550"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 7886399a4e23fcdc13eedc00ecb410a4__1722186540
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/78/a4/7886399a4e23fcdc13eedc00ecb410a4.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Glucocorticoid - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)