Ваморолон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Агамри |
| Другие имена | ВБП; ВБП-15; 17α,21-Дигидрокси-16α-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а624005 |
| Данные лицензии | |
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.032.874 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 22 Н 28 О 4 |
| Молярная масса | 356.462 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Ваморолон , продаваемый под торговой маркой Агамри , представляет собой синтетический кортикостероид , который используется для лечения мышечной дистрофии Дюшенна . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Его принимают внутрь . [ 1 ] Это двойной атипичный глюкокортикоид и антиминералокортикоид . [ 9 ]
Наиболее частые побочные реакции включают кушингоидные проявления, психические расстройства, рвоту, увеличение веса и дефицит витамина D. [ 10 ]
Ваморолон был одобрен для медицинского применения в США в октябре 2023 года. [ 11 ] [ 10 ] и в Европейском Союзе в декабре 2023 года. [ 2 ] [ 3 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Ваморолон показан для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. [ 1 ] [ 10 ]
Доступные формы
[ редактировать ]Ваморолон выпускается в форме суспензии пероральной мг/ мл в концентрации 40 . [ 1 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Побочные эффекты ваморолона в клинических исследованиях , которые встречались в размере 10% и более, включали развитие кушингоидных симптомов , психических расстройств , рвоты , увеличения веса , дефицита витамина D и кашля . [ 1 ] Психические расстройства, которые возникали чаще, чем при приеме плацебо, включали ненормальное поведение , агрессию , возбуждение , тревогу , раздражительность , изменение настроения , расстройства сна и стереотипии . [ 1 ] В дополнение к предыдущим побочным эффектам ваморолон демонстрирует дозозависимое подавление гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой оси (гипофизарно-гипофизарно-надпочечниковой оси) и, следовательно, имеет потенциальные риски подавления надпочечников и надпочечниковой недостаточности при прекращении лечения . [ 1 ] Ваморолон также оказывает иммуносупрессивное действие и, как ожидается, увеличивает риск заражения , а также других потенциальных побочных эффектов. [ 1 ]
Побочные эффекты, чаще наблюдавшиеся в группе пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях, включали, , угнетение надпочечников , кушингоидные проявления , психические расстройства , рвоту , увеличение веса и дефицит витамина D. среди прочего [ 1 ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Ваморолон является частичным агонистом глюкокортикоидных рецепторов с относительной утратой трансактивационной активности, но сохранением трансрепрессивной активности по сравнению с другими глюкокортикоидами. В результате он описывается как обладающий «диссоциативными» глюкокортикоидными свойствами. [ 9 ] В отличие от других кортикостероидов, ваморолон является мощным антагонистом минералокортикоидных рецепторов и, следовательно, обладает антиминералокортикоидной активностью. [ 9 ]
Ваморолон обладает противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, а также другими глюкокортикоидными эффектами, но считается, что он лишен некоторых других эффектов, типичных для глюкокортикоидов. [ 9 ] [ 1 ]
Химия
[ редактировать ]Ваморолон является синтетическим кортикостероидом и также известен под химическим названием 17α,21-дигидрокси-16α-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион или как 16α-метил-9,11-дегидропреднизолон. . Это производное кортизола гидрокортизона ( ) и преднизолона (1,2-дегидрокортизола).
Противовоспалительные препараты класса кортикостероидов содержат карбонильную (=O) или гидроксильную (-OH) группу на углероде C11 основной цепи стероида. Напротив, ваморолон содержит Δ 9,11 двойная связь между атомами углерода C9 и C11. Было показано, что это изменение структуры приводит к удалению места молекулярного контакта с глюкокортикоидным рецептором и приводит к диссоциативным свойствам. [ 12 ]
История
[ редактировать ]В клинических исследованиях фазы I на взрослых добровольцах было показано, что ваморолон безопасен и хорошо переносится, а данные биомаркеров крови предполагают возможную потерю проблем безопасности, связанных с классом кортикостероидов. [ 13 ]
В клиническом исследовании фазы IIa с участием 48 детей с мышечной дистрофией Дюшенна (2 недели приема препарата, 2 недели перерыва в приеме препарата) было показано, что ваморолон безопасен и хорошо переносится, а данные по биомаркерам крови согласуются со стабилизацией мембраны мышечных волокон и -воспалительные эффекты и возможная потеря безопасности. [ 14 ] Эти дети продолжили 24-недельное открытое расширенное исследование с теми же дозами, и это показало дозозависимое улучшение двигательных результатов, причем дозы 2,0 и 6,0 мг/кг/день свидетельствовали о положительном эффекте. [ 15 ] Эти же дети продолжили долгосрочное расширенное исследование с увеличением дозы, и это предполагало дальнейшее клиническое улучшение в течение 18-месячного лечения. [ 16 ]
Было показано, что популяционная фармакокинетика (ФК) ваморолона соответствует однокамерной модели с абсорбцией нулевого порядка, при этом как у взрослых мужчин, так и у молодых мальчиков наблюдается линейность фармакокинетики параметров для исследованных доз и отсутствует накопление препарата в течение суток. дозирование. Видимый клиренс в среднем составлял 2,0 л/ч/кг у мужчин и 1,7 л/ч/кг у мальчиков. В целом, ваморолон демонстрировал хорошие линейные ФК со схожими профилями у здоровых мужчин и мальчиков с МДД, умеренной вариабельностью ФК-параметров, а также профилями абсорбции и распределения, сходными с таковыми у классических глюкокортикоидов. [ 17 ] Анализ воздействия/реакции показал, что двигательный результат времени стояния из положения лежа на спине показал самую высокую чувствительность к ваморолону, при этом самое низкое значение AUC обеспечивает 50% максимального эффекта (E50 = 186 нг·ч/мл), за которым следует время до подняться на 4 ступеньки (E50 = 478 нг·ч/мл), время пробежать/пройти 10 м (E50 = 1220 нг·ч/мл) и Тест с 6-минутной ходьбой (E50 = 1770 нг·ч/мл). Изменения провоспалительных биомаркеров ПД на второй неделе показали снижение, зависящее от воздействия. E50 составлял 260 нг·ч/мл для белка 2, связывающего инсулиноподобный фактор роста, 1200 нг·ч/мл для матриксной металлопротеиназы 12, 1260 нг·ч/мл для лимфотоксина α1/β2, 1340 нг·ч/мл для CD23, 1420 нг·ч/мл для связывания интерлейкина-22 белка и 1600 нг·ч/мл для хемокина макрофагального происхождения/хемокина 22 с мотивом CC. [ 18 ]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило ваморолон на основании данных одного клинического исследования с участием 121 мальчика с МДД в возрасте от 4 до 7 лет. Исследование (Исследование 1) проводилось в 33 центрах в 11 странах Австралии, Бельгии, Канады, Чехии, Испании, Великобритании, Греции, Израиля, Нидерландов, Швеции и США. [ 10 ] В дополнение к исследованию 1 безопасность также оценивалась в отдельном открытом исследовании детей с МДД в возрасте от 2 до <4 лет (N=16) и детей с МДД в возрасте от 7 до <18 лет (N=16). [ 10 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]В октябре 2023 года FDA одобрило ваморолон (Agamree; Santhera Pharmaceuticals) для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. [ 11 ] [ 19 ] [ 20 ]
В октябре 2023 года Комитет по лекарственным средствам для применения у человека принял положительное заключение, рекомендовав выдать регистрационное удостоверение на лекарственный препарат Агамри, предназначенный для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. [ 2 ] Заявителем данного лекарственного препарата является компания Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH. [ 2 ]
Ваморолон был одобрен для медицинского применения в США в октябре 2023 года. [ 11 ] и в Европейском Союзе в декабре 2023 года. [ 2 ] [ 3 ]
Названия брендов
[ редактировать ]Ваморолон – международное непатентованное название . [ 21 ]
Ваморолон продается под торговой маркой Agamree. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к «Комплект Агамри-ваморолон» . ДейлиМед . 26 октября 2023 г. Проверено 20 ноября 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж «Агамри ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 12 октября 2023 г. Проверено 27 декабря 2023 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
- ^ Jump up to: а б с д «Информация о продукте Agamree» . Союзный реестр лекарственных средств . 15 декабря 2023 г. Проверено 26 декабря 2023 г.
- ^ «Ваморолон – РевераГен Биофарма» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG. Архивировано из оригинала 7 октября 2017 года . Проверено 2 июля 2017 г.
- ^ Ривз Э.К., Хоффман Э.П., Нагараджу К., Дамскер Дж.М., МакКолл Дж.М. (апрель 2013 г.). «VBP15: доклиническая характеристика нового противовоспалительного стероида дельта 9,11» . Биоорганическая и медицинская химия . 21 (8): 2241–2249. дои : 10.1016/j.bmc.2013.02.009 . ПМК 4088988 . ПМИД 23498916 .
- ^ Хейер Ч.Р., Дамскер Дж.М., Ю К., Диллингем Б.С., Хьюн Т., Ван дер Меулен Дж.Х. и др. (октябрь 2013 г.). «VBP15, новый противовоспалительный и мембраностабилизирующий препарат, уменьшает мышечную дистрофию без побочных эффектов» . ЭМБО Молекулярная медицина . 5 (10): 1569–1585. дои : 10.1002/emmm.201302621 . ПМК 3799580 . ПМИД 24014378 .
- ^ Дадгар С., Ван З., Джонстон Х., Кесари А., Нагараджу К., Чен Ю.В. и др. (октябрь 2014 г.). «Асинхронное ремоделирование является причиной неудачной регенерации при мышечной дистрофии Дюшенна» . Журнал клеточной биологии . 207 (1): 139–158. дои : 10.1083/jcb.201402079 . ПМЦ 4195829 . ПМИД 25313409 .
- ^ Дамскер Дж.М., Конклин Л.С., Садри С., Диллингем BC, Панчапакесан К., Хейер CR и др. (сентябрь 2016 г.). «VBP15, новое диссоциативное стероидное соединение, снижает NFκB-индуцированную экспрессию воспалительных цитокинов in vitro и симптомы мышиного колита, вызванного тринитробензолсульфоновой кислотой». Исследование воспаления . 65 (9): 737–743. дои : 10.1007/s00011-016-0956-8 . ПМИД 27261270 . S2CID 18698831 .
- ^ Jump up to: а б с д Хейер С.Р., Ю К., Фиорилло А.А., Талли С.Б., Такер А., Мазала Д.А. и др. (февраль 2019 г.). «Ваморолон воздействует на двойные ядерные рецепторы для лечения воспалений и дистрофической кардиомиопатии» . Альянс Life Sci . 2 (1): e201800186. дои : 10.26508/lsa.201800186 . ПМК 6371196 . ПМИД 30745312 .
- ^ Jump up to: а б с д и «Снимки испытаний наркотиков: Агамри» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 16 февраля 2024 г. Проверено 14 марта 2024 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Jump up to: а б с «Пакет одобрения лекарств: Агамри» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 7 ноября 2023 г. Архивировано из оригинала 13 ноября 2023 г. . Проверено 13 ноября 2023 г.
- ^ Лю Х, Ван Ю, Гутьеррес Дж.С., Дамскер Дж.М., Нагараджу К., Хоффман Э.П. и др. (сентябрь 2020 г.). «Нарушение ключевой сети лиганд-H-связей приводит к диссоциативным свойствам ваморолона для лечения мышечной дистрофии Дюшенна» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (39): 24285–24293. Бибкод : 2020PNAS..11724285L . дои : 10.1073/pnas.2006890117 . ПМЦ 7533876 . ПМИД 32917814 .
- ^ Хоффман Е.П., Риддл В., Зиглер М.А., Дикерсон Д., Баконья М., Крамер В.Г. и др. (июнь 2018 г.). «Первая фаза исследования ваморолона, первого в своем классе стероида, демонстрирует уменьшение побочных эффектов посредством биомаркеров, связанных с клиническими результатами» . Стероиды . 134 : 43–52. doi : 10.1016/j.steroids.2018.02.010 . ПМК 6136660 . ПМИД 29524454 .
- ^ Конклин Л.С., Дамскер Дж.М., Хоффман Е.П., Юско В.Дж., Маврудис П.Д., Шварц Б.Д. и др. (октябрь 2018 г.). «Исследование фазы IIa при мышечной дистрофии Дюшенна показывает, что ваморолон является первым в своем классе диссоциативным стероидным противовоспалительным препаратом» . Фармакологические исследования . 136 : 140–150. дои : 10.1016/j.phrs.2018.09.007 . ПМК 6218284 . ПМИД 30219580 .
- ^ Хоффман Е.П., Шварц Б.Д., Менгл-Го Л.Дж., Смит Э.К., Кастро Д., Мах Дж.К. и др. (сентябрь 2019 г.). «Исследование ваморолона при мышечной дистрофии Дюшенна показывает дозозависимое улучшение мышечной функции» . Неврология . 93 (13): е1312–е1323. дои : 10.1212/WNL.0000000000008168 . ПМК 7011869 . ПМИД 31451516 .
- ^ Смит Э.К., Конклин Л.С., Хоффман Э.П., Клеменс П.Р., Мах Дж.К., Финкель Р.С. и др. (сентябрь 2020 г.). «Эффективность и безопасность ваморолона при мышечной дистрофии Дюшенна: 18-месячный промежуточный анализ нерандомизированного открытого расширенного исследования» . ПЛОС Медицина . 17 (9): e1003222. дои : 10.1371/journal.pmed.1003222 . ПМЦ 7505441 . ПМИД 32956407 .
- ^ Маврудис П.Д., ван ден Анкер Дж., Конклин Л.С., Дамскер Дж.М., Хоффман Э.П., Нагараджу К. и др. (июль 2019 г.). «Популяционная фармакокинетика ваморолона (VBP15) у здоровых мужчин и мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна» . Журнал клинической фармакологии . 59 (7): 979–988. дои : 10.1002/jcph.1388 . ПМК 6548694 . ПМИД 30742306 .
- ^ Ли Х, Конклин Л.С., ван ден Анкер Дж., Хоффман Э.П., Клеменс П.Р., Юско В.Дж. (октябрь 2020 г.). «Анализ воздействия-реакции ваморолона (VBP15) у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна» . Журнал клинической фармакологии . 60 (10): 1385–1396. дои : 10.1002/jcph.1632 . ПМЦ 7494537 . ПМИД 32434278 .
- ^ «FDA одобрило Vamorolone для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов в возрасте 2 лет и старше» . Аптека Таймс . 26 октября 2023 года. Архивировано из оригинала 27 октября 2023 года . Проверено 27 октября 2023 г.
- ^ «Сантера получает одобрение FDA США на агамри (ваморолон) для лечения мышечной дистрофии Дюшенна» (пресс-релиз). Сантера Фармасьютикалс Холдинг АГ. 27 октября 2023 года. Архивировано из оригинала 31 октября 2023 года . Проверено 13 ноября 2023 г. - через GlobeNewswire.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2017). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендуемое МНН: список 77». Информация ВОЗ о лекарствах . 31 (1). hdl : 10665/330984 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Номер клинического исследования NCT03439670 «Исследование по оценке эффективности и безопасности ваморолона у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД)» на сайте ClinicalTrials.gov.
