Гивиностат
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Дувизат |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а624025 |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| Класс препарата | Ингибитор гистондеацетилазы |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.258.524 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 24 Н 27 Н 3 О 4 |
| Молярная масса | 421.497 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Гивиностат , продаваемый под торговой маркой Дувизат, представляет собой препарат, используемый для лечения мышечной дистрофии Дюшенна . [ 1 ] [ 2 ] Это ингибитор гистондеацетилазы с потенциальной противовоспалительной , антиангиогенной и противоопухолевой активностью. [ 3 ] Это ингибитор гистондеацетилазы (HDAC), который воздействует на патогенные процессы, уменьшая воспаление и потерю мышечной массы. [ 2 ]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают диарею, боль в животе, низкий уровень тромбоцитов (тромбоцитопению), тошноту/рвоту, повышение уровня триглицеридов (тип жира в организме) (гипертриглицеридемия) и лихорадку. [ 2 ] [ 4 ]
Гивиностат был одобрен для медицинского применения в США в марте 2024 года. [ 2 ] [ 5 ] Гивиностат — первый нестероидный препарат, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения людей со всеми генетическими вариантами мышечной дистрофии Дюшенна. [ 2 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Гивиностат показан для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у людей в возрасте шести лет и старше. [ 1 ] [ 2 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]В клинических исследованиях гивиностата в качестве терапии спасения при распространенной лимфоме Ходжкина наиболее частыми побочными реакциями были утомляемость у 50% участников). (наблюдавшаяся у 50% участников), легкая диарея или боль в животе (40% участников), умеренная тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов , наблюдаемое у трети пациентов) и умеренная лейкопения (снижение уровня лейкоцитов , наблюдаемое у 30% пациентов). У одной пятой пациентов наблюдалось удлинение интервала QT ( показатель электропроводности сердца), достаточно серьезное, чтобы гарантировать временную приостановку лечения. [ 6 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Гивиностат ингибирует деацетилазы гистонов класса I и класса II (HDAC) и некоторые провоспалительные цитокины . Это снижает экспрессию фактора некроза опухоли (TNF), интерлейкина 1 α и β и интерлейкина 6 . [ 7 ]
Он также обладает активностью против клеток, экспрессирующих JAK2(V617F) — мутированную форму фермента янус-киназы 2 (JAK2), которая участвует в патофизиологии многих миелопролиферативных заболеваний , включая истинную полицитемию. [ 8 ] [ 9 ] Считается, что у пациентов с полицитемией снижение концентрации мутантного JAK2 гивиностатом замедляет аномальный рост эритроцитов и облегчает симптомы заболевания. [ 10 ]
История
[ редактировать ]ITF2357 был обнаружен на заводе Italfarmaco в Милане, Италия. Он был запатентован в 1997 году и впервые описан в научной литературе в 2005 году. [ 11 ] [ 7 ]
Эффективность гивиностата при лечении мышечной дистрофии Дюшенна оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 18-месячном исследовании III фазы. [ 2 ] Первичной конечной точкой было изменение исходного уровня к 18-му месяцу с использованием подъема по четырем ступенькам для измерения мышечной функции. [ 2 ] Все участники продолжали получать стандартный режим лечения стероидами на протяжении всего исследования, и после 18 месяцев лечения участники, получавшие гивиностат, показали статистически значимое меньшее снижение времени, необходимого для подъема на четыре лестницы, по сравнению с плацебо. [ 2 ] Среднее изменение времени подъема на четыре лестницы от исходного уровня до 18-го месяца составило 1,25 секунды для участников, получавших гивиностат, по сравнению с 3,03 секунды для участников, получавших плацебо. [2] A secondary efficacy endpoint was the change from baseline to month 18 in physical function as assessed by the North Star Ambulatory Assessment (NSAA)—a scale commonly used to rate the motor function in boys with Duchenne muscular dystrophy who are capable of walking.[2] Compared to placebo, participants treated with givinostat saw less worsening in their NSAA score after 18 months.[2] The US Food and Drug Administration (FDA) granted the application for givinostat priority review, fast track, orphan drug, and rare pediatric disease designations.[2] The FDA granted the approval of Duvyzat to Italfarmaco S.p.A.[2] The FDA approved givinostat based on evidence from a single clinical trial (NCT02851797[12]) of 179 males with Duchenne muscular dystrophy who were six years of age and older who could walk and were on stable background therapy with steroids.[1][4] The trial was conducted at 45 sites in 11 countries in North America and Europe.[4] Twenty-eight of the participants were from the United States.[4]
Society and culture
[edit]Names
[edit]Givinostat is the international nonproprietary name.[13]
Research
[edit]Givinostat is in numerous phase II clinical trials (including for relapsed leukemias and myelomas),[14] and has been granted orphan drug designation in the European Union for the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis,[15] polycythaemia vera.[10] and Duchenne muscular dystrophy.
A preclinical study produced early results suggesting the molecule might help with diastolic dysfunction.[16]
References
[edit]- ^ Jump up to: a b c d "Duvyzat- givinostat suspension". DailyMed. 29 March 2024. Archived from the original on 30 April 2024. Retrieved 25 April 2024.
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i j k l m n "FDA Approves Nonsteroidal Treatment for Duchenne Muscular Dystrophy". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 21 March 2024. Archived from the original on 23 March 2024. Retrieved 23 March 2024.
This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
- ^ "NCI Drug Dictionary". National Cancer Institute. Archived from the original on 29 June 2023. Retrieved 23 March 2024. This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
- ^ Jump up to: a b c d "Drug Trials Snapshots: Duvyzat". U.S. Food and Drug Administration. 21 March 2024. Archived from the original on 25 June 2024. Retrieved 8 July 2024. This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
- ^ "Novel Drug Approvals for 2024". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 29 April 2024. Archived from the original on 30 April 2024. Retrieved 30 April 2024.
- ^ Tan J, Cang S, Ma Y, Petrillo RL, Liu D (February 2010). "Novel histone deacetylase inhibitors in clinical trials as anti-cancer agents". Journal of Hematology & Oncology. 3: 5. doi:10.1186/1756-8722-3-5. PMC 2827364. PMID 20132536.
- ^ Jump up to: a b Leoni F, Fossati G, Lewis EC, Lee JK, Porro G, Pagani P, et al. (2005). "The histone deacetylase inhibitor ITF2357 reduces production of pro-inflammatory cytokines in vitro and systemic inflammation in vivo". Molecular Medicine. 11 (1–12): 1–15. doi:10.2119/2006-00005.Dinarello. PMC 1449516. PMID 16557334.
- ^ Vannucchi AM, Guglielmelli P, Pieri L, Antonioli E, Bosi A (February 2009). "Treatment options for essential thrombocythemia and polycythemia vera". Expert Review of Hematology. 2 (1): 41–55. doi:10.1586/17474086.2.1.41. PMID 21082994. S2CID 28311699. Archived from the original on 1 July 2015. Retrieved 18 September 2010.
- ^ Guerini V, Barbui V, Spinelli O, Salvi A, Dellacasa C, Carobbio A, et al. (April 2008). "The histone deacetylase inhibitor ITF2357 selectively targets cells bearing mutated JAK2(V617F)". Leukemia. 22 (4): 740–7. doi:10.1038/sj.leu.2405049. PMID 18079739.
- ^ Jump up to: a b Committee for Orphan Medicinal Products (3 March 2010). "Public summary of opinion on orphan designation: Givinostat for the treatment of polycythaemia vera" (PDF). European Medicines Agency. Archived from the original (PDF) on 26 April 2012. Retrieved 17 September 2010.
- ^ WO 9743251, "Compounds with anti-inflammatory and immunosuppressive activities", published 20 November 1997, assigned to Italfarmaco S.p.A.
- ^ "Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Givinostat in Ambulant Patients With Duchenne Muscular Dystrophy". ClinicalTrials.gov. Retrieved 8 July 2024.
- ^ "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended INN: List 63" (PDF). WHO Drug Information. 24 (1): 58–9. 2010. Archived (PDF) from the original on 15 August 2020. Retrieved 4 October 2020.
- ^ "Search results for ITF2357". ClinicalTrials.gov. Archived from the original on 13 June 2011. Retrieved 13 September 2010.
- ^ Committee for Orphan Medicinal Products (23 February 2010). "Public summary of opinion on orphan designation: Givinostat for the treatment of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis" (PDF). European Medicines Agency. Archived from the original (PDF) on 3 March 2016. Retrieved 15 September 2010.
- ^ "Potential treatment for diastolic dysfunction in heart failure". ScienceDaily. Archived from the original on 19 August 2018. Retrieved 19 August 2018.
Further reading
[edit]- Job-Deslandre C (January 2007). "Idiopathic juvenile-onset systemic arthritis". Orphanet. Orphan number: ORPHA85414. Archived from the original on 6 September 2010. Retrieved 17 September 2010.
- Amaru Calzada A, Todoerti K, Donadoni L, Pellicioli A, Tuana G, Gatta R, et al. (August 2012). "The HDAC inhibitor Givinostat modulates the hematopoietic transcription factors NFE2 and C-MYB in JAK2(V617F) myeloproliferative neoplasm cells". Experimental Hematology. 40 (8): 634–45.e10. doi:10.1016/j.exphem.2012.04.007. PMID 22579713.
