Фенилбутират натрия
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Буфенил, Фебуран, Аммонапс и другие. |
| AHFS / Drugs.com | Подробная информация для потребителей Micromedex |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | Печень и почки к фенилуксусной кислоте |
| Период полувыведения | 0,8 часа (фенилбутират), 1,15-1,29 часа (фенилацетат) |
| Экскреция | Моча (80-100% в виде фенилацетилглутамина) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.130.318 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 10 Н 11 Na O 2 |
| Молярная масса | 186.186 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Фенилбутират натрия , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Буфенил , представляет собой соль ароматической жирной кислоты, 4-фенилбутират (4-ПБА) или 4-фенилмасляной кислоты. [7] Соединение используется для лечения нарушений цикла мочевины , поскольку его метаболиты предлагают альтернативный путь к циклу мочевины, позволяющий выводить избыток азота. [8] [9]
Фенилбутират натрия также является ингибитором деацетилазы гистонов и химическим шапероном , что привело соответственно к исследованиям его использования в качестве противоракового средства и при заболеваниях, связанных с неправильным сворачиванием белков, таких как муковисцидоз . [7]
Структура и свойства
[ редактировать ]Фенилбутират натрия представляет собой натриевую соль ароматической жирной кислоты, состоящую из ароматического кольца и масляной кислоты . Химическое название фенилбутирата натрия — натриевая соль 4-фенилмасляной кислоты. Образует водорастворимые кристаллы не совсем белого цвета. [4]
Использование
[ редактировать ]Медицинское использование
[ редактировать ]Фенилбутират натрия принимается перорально или путем назогастрального зондирования в виде таблеток или порошка, его вкус очень соленый и горький. Он лечит нарушения цикла мочевины , генетические заболевания, при которых отходы азота накапливаются в плазме крови в виде глютамина аммония (состояние, называемое гипераммониемией ) из-за дефицита ферментов карбамоилфосфатсинтетазы I , орнитинтранскарбамилазы или синтетазы аргининоянтарной кислоты . [8] [4] Неконтролируемое это приводит к умственным нарушениям и ранней смерти. [4] Метаболиты фенилбутирата натрия позволяют почкам выводить избыток азота вместо мочевины , а в сочетании с диализом, добавками аминокислот и диетой с ограничением белка дети, рожденные с нарушениями цикла мочевины, обычно могут прожить более 12 месяцев. [4] Пациентам может потребоваться лечение на протяжении всей жизни. [4] Лечение было предложено исследователями в 1990-х годах и одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в апреле 1996 года. [10] [11]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Около 1/4 У женщин могут возникнуть побочные эффекты в виде аменореи или менструальной дисфункции. [4] Потеря аппетита наблюдается у 4% пациентов. Запах тела из-за метаболизма фенилбутирата возникает у 3% пациентов, а 3% испытывают неприятный вкус. Желудочно-кишечные симптомы и в основном легкие признаки нейротоксичности также наблюдаются менее чем у 2% пациентов, наряду с некоторыми другими зарегистрированными побочными эффектами. [4] Применение во время беременности не рекомендуется, поскольку лечение фенилбутиратом натрия может имитировать материнскую фенилкетонурию из-за выработки фенилаланина, что потенциально может вызвать повреждение головного мозга плода. [8]
Исследовать
[ редактировать ]Нарушения цикла мочевины
[ редактировать ]в начале 1980-х годов обнаружили Доктор Сол Брусилоу , Марк Бэтшоу и его коллеги из Медицинской школы Джонса Хопкинса , что введение фенилбутирата натрия приводит к альтернативному пути удаления азота благодаря некоторым случайным открытиям. В конце 1970-х годов они изучали кетокислотную терапию другого врожденного нарушения метаболизма , цитруллинемии , и заметили, что лечение аргинином приводило к увеличению содержания азота в моче и снижению содержания аммиака в крови. Исследователи поговорили об этом открытии с Норманом Радином , и он вспомнил статью 1914 года об использовании бензоата натрия для снижения выделения мочевины. В другой статье 1919 года использовался фенилацетат натрия, поэтому исследователи лечили пять пациентов с гипераммониемией бензоатом и фенилацетатом и опубликовали отчет в журнале Science . [8] [12] В 1982 и 1984 годах исследователи опубликовали информацию об использовании бензоата и аргинина при нарушениях цикла мочевины в NEJM . [8] [13] [14] Фенилбутират натрия начали использовать в начале 1990-х годов, поскольку он не имеет запаха фенилацетата. [8] [15] [16]
Химический сопровождающий
[ редактировать ]При муковисцидозе точечная мутация в белке -регуляторе трансмембранной проводимости муковисцидоза , ΔF508-CFTR, приводит к тому, что он становится нестабильным и неправильно сворачивается, следовательно, попадает в эндоплазматический ретикулум и не может достичь клеточной мембраны. Отсутствие CFTR в клеточной мембране приводит к нарушению транспорта хлоридов и симптомам муковисцидоза. Фенилбутират натрия может действовать как химический шаперон , стабилизируя мутантный CFTR в эндоплазматическом ретикулуме и позволяя ему достигать поверхности клетки. [17]
Ингибитор гистондеацетилазы
[ редактировать ]Благодаря своей активности в качестве ингибитора гистондеацетилазы фенилбутират натрия исследуется на предмет использования в качестве потенциального агента, индуцирующего дифференцировку, при злокачественной глиоме и остром миелолейкозе . [7] а также для лечения некоторых серповидно-клеточных заболеваний в качестве альтернативы гидроксикарбамиду, поскольку он индуцирует экспрессию фетального гемоглобина для замены недостающего гемоглобина взрослого человека. [18] [19] Несмотря на то, что мелкомасштабные исследования продолжаются, на сегодняшний день нет опубликованных данных, подтверждающих использование этого соединения в клиническом лечении рака, и оно остается под ограниченным исследованием. Фенилбутират натрия также изучается в качестве терапевтического варианта лечения болезни Хантингтона. [20]
Другой
[ редактировать ]Фенилбутират связан с увеличением продолжительности жизни дрозофилы . [21]
Исследователи из Университета Колорадо Курт Фрид и Вэньбо Чжоу продемонстрировали, что фенилбутират останавливает прогрессирование болезни Паркинсона у мышей, активируя ген DJ-1 , который может защищать дофаминергические нейроны среднего мозга от гибели. По состоянию на июль 2011 г. [update] они планируют протестировать фенилбутират для лечения болезни Паркинсона на людях. [22]
Фармакология
[ редактировать ]
Фенилбутират является пролекарством . В организме человека он сначала превращается в фенилбутирил-КоА, а затем метаболизируется путем митохондриального бета-окисления , главным образом в печени и почках, до активной формы фенилацетата . [23] Фенилацетат конъюгирует с глутамином с образованием фенилацетилглутамина , который выводится с мочой. Он содержит такое же количество азота, как и мочевина, что делает его альтернативой мочевине для выведения азота. [4]
Фенилбутират натрия, принимаемый внутрь, обнаруживается в крови в течение пятнадцати минут и достигает максимальной концентрации в кровотоке в течение часа. Метаболизируется в фенилацетат в течение получаса. [4]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 9 апреля 2023 г.
- ^ «Лекарственные средства, отпускаемые по рецепту, и биологические препараты: годовой обзор TGA за 2017 год» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 31 марта 2024 г.
- ^ «Разрешения на новые лекарства Министерства здравоохранения Канады: основные события 2015 г.» . Здоровье Канады . 4 мая 2016 года . Проверено 7 апреля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж «Таблетка буфенил-фенилбутирата натрия. Порошок буфенил-фенилбутирата натрия» . ДейлиМед . 11 марта 2020 г. Проверено 19 октября 2020 г.
- ^ «Олпрува – набор фенилбутирата натрия» . ДейлиМед . 22 декабря 2022 г. Проверено 21 января 2023 г.
- ^ «Аммонапс ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 года . Проверено 3 января 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с Яннитти Т., Палмиери Б. (сентябрь 2011 г.). «Клиническое и экспериментальное применение фенилбутирата натрия» . Лекарства в исследованиях и разработках . 11 (3): 227–249. дои : 10.2165/11591280-000000000-00000 . ПМК 3586072 . ПМИД 21902286 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Бэтшоу М.Л., Макартур Р.Б., Тачман М. (январь 2001 г.). «Альтернативный путь терапии нарушений цикла мочевины: двадцать лет спустя». Журнал педиатрии . 138 (1 дополнение): S46–S54, обсуждение S54–S55. дои : 10.1067/mpd.2001.111836 . ПМИД 11148549 .
- ^ Уокер В. (сентябрь 2009 г.). «Аммиачная токсичность и ее профилактика при наследственных дефектах цикла мочевины». Диабет, ожирение и обмен веществ . 11 (9): 823–835. дои : 10.1111/j.1463-1326.2009.01054.x . ПМИД 19531057 . S2CID 25998574 .
- ^ «Буфенил: препараты, одобренные FDA» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . Проверено 26 октября 2013 г.
- ^ Пакет одобрения FDA на буфенил (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (отчет).
- ^ Брусилоу С., Тинкер Дж., Бэтшоу М.Л. (февраль 1980 г.). «Ацилирование аминокислот: механизм выделения азота при врожденных ошибках синтеза мочевины». Наука . 207 (4431): 659–661. Бибкод : 1980Sci...207..659B . дои : 10.1126/science.6243418 . ПМИД 6243418 .
- ^ Бэтшоу М.Л., Брусилоу С., Вабер Л., Блом В., Брубакк А.М., Бертон Б.К. и др. (июнь 1982 г.). «Лечение врожденных ошибок синтеза мочевины: активация альтернативных путей синтеза и выведения шлакового азота». Медицинский журнал Новой Англии . 306 (23): 1387–1392. дои : 10.1056/nejm198206103062303 . ПМИД 7078580 .
- ^ Брусилоу С.В., Дэнни М., Вабер Л.Дж., Бэтшоу М., Бертон Б., Левицкий Л. и др. (июнь 1984 г.). «Лечение эпизодической гипераммониемии у детей с врожденными нарушениями синтеза мочевины». Медицинский журнал Новой Англии . 310 (25): 1630–1634. дои : 10.1056/nejm198406213102503 . ПМИД 6427608 .
- ^ Брусилов С.В. (февраль 1991 г.). «Фенилацетилглутамин может заменить мочевину в качестве средства удаления ненужного азота» . Педиатрические исследования . 29 (2): 147–150. дои : 10.1203/00006450-199102000-00009 . ПМИД 2014149 .
- ^ Тучман М., Кнопман Д.С., Ши В.Е. (октябрь 1990 г.). «Эпизодическая гипераммониемия у взрослых братьев и сестер с гиперорнитинемией, гипераммониемией и синдромом гомоцитруллинурии». Архив неврологии . 47 (10): 1134–1137. дои : 10.1001/archneur.1990.00530100104022 . ПМИД 2222247 .
- ^ Шану Р.А., Рубинштейн Р.К. (17 июля 2012 г.). «Молекулярные шапероны как мишени для обхода дефекта CFTR при муковисцидозе» . Границы в фармакологии . 3 (137): 137. doi : 10.3389/fphar.2012.00137 . ПМЦ 3398409 . ПМИД 22822398 .
- ^ Довер Г.Дж., Брусилов С., Шараш С. (июль 1994 г.). «Индукция выработки фетального гемоглобина у субъектов с серповидноклеточной анемией пероральным приемом фенилбутирата натрия» . Кровь . 84 (1): 339–343. дои : 10.1182/blood.V84.1.339.339 . ПМИД 7517215 .
- ^ Тромпетер С., Робертс I (февраль 2009 г.). «Модуляция гемоглобина F при серповидно-клеточной анемии у детей». Британский журнал гематологии . 144 (3): 308–316. дои : 10.1111/j.1365-2141.2008.07482.x . ПМИД 19036119 . S2CID 23928373 .
- ^ Мумне Л., Бетуинг С., Кабош Дж. (октябрь 2013 г.). «Множественные аспекты нарушения регуляции генов при болезни Хантингтона» . Границы в неврологии . 4 : 127. doi : 10.3389/fneur.2013.00127 . ПМЦ 3806340 . ПМИД 24167500 .
- ^ Кан Х.Л., Бензер С., Мин К.Т. (январь 2002 г.). «Продление жизни дрозофилы путем кормления лекарством» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (2): 838–843. Бибкод : 2002PNAS...99..838K . дои : 10.1073/pnas.022631999 . ПМЦ 117392 . ПМИД 11792861 .
- ^ Яннитти Т., Палмиери Б. (сентябрь 2011 г.). «Клиническое и экспериментальное применение фенилбутирата натрия» . Лекарства в исследованиях и разработках . 11 (3): 227–249. дои : 10.2165/11591280-000000000-00000 . ПМК 3586072 . ПМИД 21902286 .
Те же авторы исследовали влияние фенилбутирата на накопление паркин-ассоциированного рецептора эндотелина, подобного рецептору (Pael-R), патологически связанного с потерей дофаминергических нейронов при аутосомно-рецессивном ювенильном паркинсонизме, показав, что (i) фенилбутират восстанавливает нормальную экспрессию белка Pael-R и подавляет стресс ER, вызванный сверхэкспрессией Pael-R; (ii) фенилбутират ослабляет активацию путей передачи сигнала, индуцированных стрессом ER, и последующую гибель нейрональных клеток; и (iii) фенилбутират восстанавливает жизнеспособность дрожжей, которые не могут индуцировать стрессовую реакцию ЭР в условиях стресса ЭР. Эти данные привели автора к выводу, что фенилбутират подавляет стресс ЭР, непосредственно уменьшая количество неправильно свернутого белка, включая Pael-R, накопленного в ЭР.[175]
- ^ Корманик К., Канг Х., Куэбас Д., Вокли Дж., Мохсен А.В. (декабрь 2012 г.). «Доказательства участия ацил-КоА-дегидрогеназы средней цепи в метаболизме фенилбутирата» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 107 (4): 684–689. дои : 10.1016/j.ymgme.2012.10.009 . ПМК 3504130 . ПМИД 23141465 .
