Церлипоназа альфа
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Бринейра |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
| Маршруты администрация | Внутрижелудочковый |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим SID | |
| Лекарственный Банк | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 2657 Х 4042 Н 734 О 793 С 11 |
| Молярная масса | 59 308 .57 g·mol −1 |
Церлипоназа альфа , продаваемая под названием Brineura , представляет собой заместительное ферментное лечение болезни Баттена , нейродегенеративной лизосомальной болезни накопления. В частности, церлипоназа альфа предназначена для замедления потери двигательной функции у детей старше трех лет с симптомами позднего инфантильного нейронального цероидного липофусциноза 2 типа (CLN2). Заболевание также известно как дефицит трипептидилпептидазы-1 (TPP1) , дефицит растворимого лизосомального фермента. [ 3 ] США Одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) 27 апреля 2017 года, это первое в своем роде лечение нейронального цероидного липофусциноза , которое замедляет прогрессирование заболевания, а не паллиативно лечит симптомы, предоставляя пациентам фермент TPP1, которого им не хватает. . [ 4 ]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) считает его первым в своем классе лекарством . [ 5 ]
История
[ редактировать ]TPP1 был идентифицирован как фермент с дефицитом фермента при болезни Баттена CLN2 в 1997 году с помощью биохимического анализа, который выявил белки, в которых отсутствует лизосомальная направляющая последовательность маннозо-6-фосфата. [ 6 ] Гель -электрофорез был проведен для известных белков головного мозга с последовательностями, нацеленными на лизосомы, чтобы увидеть, отсутствует ли полоса, указывающая на дефицит этого белка. Полоса размером примерно 46 кДа отсутствовала, что подтверждало ее роль в заболевании CLN2, и был секвенирован почти весь ген этого неизвестного белка. Ген расположен на 11 хромосоме . [ 7 ] Сегодня известно, что различные типы мутаций происходят в различных местах гена, включая область профермента, область зрелого фермента или области сигнальной последовательности. [ 8 ] После открытия в 2000 году была впервые получена рекомбинантная форма TPP1, церлипоназа альфа, после чего до 2014 года проводились испытания на животных моделях. [ 9 ] В 2012 году компания BioMarin начала первое клиническое исследование на больных пациентах с использованием технологии рекомбинантной ДНК церлипоназы альфа, которая синтезируется с использованием яичников китайского хомячка (CHO) . клеточных линий [ 3 ]
После успеха этого клинического исследования FDA США одобрило продажу церлипоназы альфа пациентам с заболеванием CLN2. Одобрение распространялось только на пациентов трех лет и старше, поскольку FDA хочет иметь больше данных о детях в возрасте до трех лет, прежде чем одобрить его для более молодых пациентов. [ 4 ] Проводится десятилетнее исследование [ когда? ] для оценки долгосрочных последствий дальнейшего использования этого препарата. [ 4 ] [ 10 ] Церлипоназа альфа разработана компанией BioMarin Pharmaceutical , и заявка на препарат получила как статус орфанного препарата , чтобы стимулировать исследования редких заболеваний, так и десятый ваучер на приоритетное рассмотрение редких педиатрических заболеваний. [ 4 ] Церлипоназа альфа также была одобрена Европейским агентством лекарственных средств (EMA) 30 мая 2017 года. [ 11 ] В Соединенном Королевстве NICE провела оценку эффективности церлипоназы альфа для лечения CLN2 и сочла ее нерентабельной. [ 12 ] [ 13 ] BioMarin объявила, что цена за инфузию составляет 27 000 долларов США, что составляет 702 000 долларов США в год за лечение, хотя использование Medicaid может снизить стоимость. [ 14 ]
В марте 2018 года церлипоназа альфа была одобрена в США для лечения определенной формы болезни Баттена. [ 4 ] [ 15 ] Церлипоназа альфа является первым одобренным FDA препаратом для замедления потери способности ходить (передвигаться) у педиатрических пациентов в возрасте трех лет и старше с симптомами позднего детского нейронального цероидного липофусциноза типа 2 (CLN2), также известного как трипептидилпептидаза-1 (TPP1). дефицит. [ 4 ]
Эффективность церлипоназы альфа была установлена в нерандомизированном клиническом исследовании с увеличением дозы в одной группе у 22 педиатрических пациентов с симптомами заболевания CLN2 и по сравнению с 42 нелеченными пациентами с заболеванием CLN2 из когорты естественного течения (независимая исторически контрольная группа), которые были не моложе трех лет и имели двигательные или речевые симптомы. [ 4 ] Принимая во внимание возраст, исходную способность к ходьбе и генотип, у пациентов, получавших церлипоназу альфа, наблюдалось меньшее снижение способности к ходьбе по сравнению с не получавшими лечения пациентами в когорте с естественным течением болезни. [ 4 ]
Безопасность церлипоназы альфа оценивалась у 24 пациентов с заболеванием CLN2 в возрасте от трех до восьми лет, получивших хотя бы одну дозу церлипоназы альфа в клинических исследованиях. [ 4 ] Испытание проводилось в США, Великобритании, Германии и Италии. [ 15 ] Безопасность и эффективность церлипоназы альфа у пациентов младше трех лет не установлена. [ 4 ]
Пациентов, получавших Бринейру, сравнивали с нелеченными пациентами из когорты с естественным анамнезом путем оценки прогрессирования заболевания на 96-й неделе лечения. [ 15 ] Исследователи измерили потерю способности ходить или ползать, используя моторный домен клинической рейтинговой шкалы CLN2. [ 15 ] Баллы по шкале моторики варьируются от 3 (полностью нормальные) до 0 (глубоко нарушенные). [ 15 ]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) требует от производителя церлипоназы альфа дальнейшей оценки безопасности церлипоназы альфа у пациентов с CLN2 в возрасте до двух лет, включая побочные эффекты, связанные с устройством, и осложнения при рутинном использовании. [ 4 ] Кроме того, в долгосрочном исследовании безопасности будут оцениваться пациенты CLN2, получавшие церлипоназу альфа, в течение как минимум десяти лет. [ 4 ]
Заявка на церлипоназу альфа получила статус приоритетного рассмотрения , статус прорывной терапии , статус орфанного препарата и ваучер приоритетного рассмотрения редких педиатрических заболеваний. [ 4 ] FDA предоставило одобрение Brineura компании BioMarin Pharmaceutical Inc. [ 4 ]
Структура и биомолекулярный механизм
[ редактировать ]
Церлипоназа альфа представляет собой молекулу массой около 59 кДа, состоящую из 544 аминокислотных остатков в проферментной форме, тогда как активированный зрелый фермент содержит только 368 остатков. Пять из этих остатков имеют N-связанные сайты гликозилирования. [ 16 ] Эти пять остатков имеют дополнительные последовательности, направляющие маннозо-6-фосфат (M6P), которые функционируют для нацеливания ферментов на лизосому . Когда профермент церлипоназы альфа достигает целевых нейронов во время введения, он связывает рецепторы маннозо-6-фосфата на поверхности клетки, вызывая образование везикул вокруг комплекса рецептор-профермент. [ 17 ] [ 18 ] Более нейтральный pH цитозоля способствует связыванию последовательностей профермента, нацеленных на M6P, с их рецепторами. Попав в клетку, везикула рецепторно-проферментного комплекса транспортируется в лизосому, где более низкий pH способствует как диссоциации профермента от рецептора, так и активации профермента до его активной каталитической формы посредством расщепления проферментной последовательности. [ 17 ] [ 19 ]
Подобно природному TPP1, церлипоназа альфа действует как сериновая протеаза , отщепляющая N-концевые трипептиды от широкого спектра белковых субстратов. Фермент использует активный центр каталитической триады, состоящий из трех аминокислот: аспарагиновой кислоты , глутаминовой кислоты и серина . Серин действует как аминокислота, которая осуществляет нуклеофильную атаку во время каталитической активности сериновой протеазы в пинг-понге. [ 20 ] Продуктами этой реакции являются трипептид и оставшаяся длина белкового субстрата с новым N-концевым концом, который можно снова расщепить. При заболевании CLN2 TPP1 недостаточен или вообще не вырабатывается, а это означает, что белки не могут расщепляться в лизосомах и накапливаться, что приводит к повреждению нервов. Как белок, церлипоназа альфа разрушается в результате протеолиза . [ 16 ] Поэтому церлипоназу альфа вводят повторно для поддержания достаточных уровней рекомбинантного фермента TPP1 вместо дефицитной формы для разрушения белков и предотвращения дальнейшего накопления. Церлипоназа альфа — это лечение, которое потенциально может замедлить прогрессирование заболевания, но не излечивает само заболевание. [ 17 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Краткая основа решения (SBD) для Бринейры» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 29 мая 2022 г.
- ^ «Основные сведения о лекарствах и медицинском оборудовании 2018 года: помощь в поддержании и улучшении вашего здоровья» . Здоровье Канады . 14 октября 2020 г. Проверено 17 апреля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б Маркхэм А. (июль 2017 г.). «Церлипоназа Альфа: первое глобальное одобрение». Наркотики . 77 (11): 1247–1249. дои : 10.1007/s40265-017-0771-8 . ПМИД 28589525 . S2CID 25845031 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н «FDA одобряет первое лечение одной из форм болезни Баттена» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 27 апреля 2017 года. Архивировано из оригинала 10 декабря 2019 года . Проверено 9 декабря 2019 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Новые разрешения на лекарственную терапию, 2017 г. (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (отчет). Январь 2018 года . Проверено 16 сентября 2020 г.
- ^ Моул С.Э., Котман С.Л. (октябрь 2015 г.). «Генетика нейрональных цероидных липофусцинозов (болезнь Баттена)» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . Текущие исследования нейрональных цероидных липофусцинозов (болезнь Баттена). 1852 (10 баллов Б): 2237–41. дои : 10.1016/j.bbadis.2015.05.011 . ПМЦ 4567481 . ПМИД 26026925 .
- ^ Слит Д.Э., Доннелли Р.Дж., Лэкланд Х., Лю К.Г., Сохар И., Пулларкат Р.К. и др. (сентябрь 1997 г.). «Ассоциация мутаций лизосомального белка с классическим позднемладенческим нейрональным цероидным липофусцинозом». Наука . 277 (5333): 1802–5. дои : 10.1126/science.277.5333.1802 . ПМИД 9295267 .
- ^ Гарднер Э., Бэйли М., Шульц А., Аристорена М., Миллер Н., Моул С.Э. (ноябрь 2019 г.). «Обновление мутации: обзор вариантов гена TPP1, связанных с заболеванием нейронального цероидного липофусциноза CLN2» . Человеческая мутация . 40 (11): 1924–1938. дои : 10.1002/humu.23860 . ПМК 6851559 . ПМИД 31283065 .
- ^ «Церлипоназа альфа (Brineura) – цероидный липофусциноз 2 (болезнь CLN2)» . Национальный институт неврологических расстройств и инсульта . Архивировано из оригинала 13 июля 2021 года . Проверено 2 декабря 2019 г.
- ^ Моул С.Е., Андерсон Г., Банд Х.А., Беркович С.Ф., Купер Дж.Д., Кляйн Холтхаус С.М. и др. (январь 2019 г.). «Клинические проблемы и будущие терапевтические подходы к нейрональному цероидному липофусцинозу» . «Ланцет». Неврология . 18 (1): 107–116. дои : 10.1016/S1474-4422(18)30368-5 . ПМИД 30470609 . S2CID 53711337 .
- ^ «Европейская комиссия одобрила Бринейру (церлипоназу альфа) — первое средство для лечения болезни CLN2, формы болезни Баттена и ультраредкого заболевания головного мозга у детей» . БиоМарин. 1 июня 2017 года. Архивировано из оригинала 10 августа 2017 года . Проверено 23 июля 2017 г.
- ^ «Документ оценочной консультации: Церлипоназа альфа для лечения нейронального цероидного липофусциноза 2 типа» . ХОРОШИЙ . Проверено 9 августа 2018 г.
- ^ Макки С. (13 февраля 2018 г.). «NICE считает, что лечение болезни Баттена слишком дорого для Национальной службы здравоохранения» . Фарма Таймс . Проверено 9 августа 2018 г.
- ^ «FDA одобрило лекарство от болезни Баттена от BioMarin. Стоимость в год составляет 702 000 долларов» . Химический отдел . 1 мая 2017 года . Проверено 2 декабря 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с д и «Снимок испытаний лекарств: Бринейра» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 25 мая 2017 года. Архивировано из оригинала 10 декабря 2019 года . Проверено 9 декабря 2019 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Jump up to: а б «Набор Бринеура-церлипоназа альфа» . ДейлиМед . 18 декабря 2018 года . Проверено 9 декабря 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с Джонсон Т.Б., Кейн Дж.Т., Уайт К.А., Рамирес-Монтеалегре Д., Пирс Д.А., Веймер Дж.М. (март 2019 г.). «Терапевтический ландшафт болезни Баттена: современные методы лечения и перспективы на будущее» . Обзоры природы. Неврология . 15 (3): 161–178. дои : 10.1038/s41582-019-0138-8 . ПМК 6681450 . ПМИД 30783219 .
- ^ Мукерджи А.Б., Аппу А.П., Садхухан Т., Кейси С., Мондал А., Чжан З. и др. (январь 2019 г.). «Новые новые роли лизосом и нейрональных цероидных липофусцинозов» . Молекулярная нейродегенерация . 14 (1): 4. дои : 10.1186/s13024-018-0300-6 . ПМК 6335712 . ПМИД 30651094 .
- ^ Кольшюттер А., Шульц А., Барч У., Шторх С. (апрель 2019 г.). «Современные и новые стратегии лечения нейрональных цероидных липофусцинозов» . Препараты ЦНС . 33 (4): 315–325. дои : 10.1007/s40263-019-00620-8 . ПМК 6440934 . ПМИД 30877620 .
- ^ Гуханиеги Дж., Сохар И., Дас К., Сток А.М., Лобель П. (февраль 2009 г.). «Кристаллическая структура и путь аутоактивации предшественника человеческой трипептидилпептидазы 1, фермента, дефицитного при позднем детском цероидном липофусцинозе» . Журнал биологической химии . 284 (6): 3985–97. дои : 10.1074/jbc.M806943200 . ПМК 2635056 . ПМИД 19038967 .
