Идуронидаза
| идуронидаза, α-L- | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ДНИ | ||
| ген NCBI | 3425 | ||
| HGNC | 5391 | ||
| МОЙ БОГ | 252800 | ||
| RefSeq | НМ_000203 | ||
| ЮниПрот | P35475 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.2.1.76 | ||
| Локус | Хр.4 п16.3 | ||
| |||
Идуронидаза ( EC 3.2.1.76 , L -идуронидаза , α- L -идуронидаза , ларонидаза ), продаваемая как Альдуразим , представляет собой фермент с систематическим названием гликозаминогликан α- L -идуроногидролаза . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Он катализирует гидролиз дерматансульфате несульфатированных α- - идуронзидных связей в L . [ 4 ]
Это фермент гликопротеин, обнаруженный в лизосомах клеток. Он участвует в дегенерации гликозаминогликанов, таких как дерматансульфат и гепарансульфат . Фермент действует путем гидролиза концевых остатков α- L -идуроновой кислоты этих молекул, разрушая их. Сообщается, что белок имеет массу примерно 83 кДа. [ 4 ]
Патология
[ редактировать ]Дефицит белка IDUA связан с мукополисахаридозами (МПС). МПС, тип лизосомальной болезни накопления, относится к типам от I до VII. Тип I известен как синдром Гурлера , а тип I, S известен как синдром Шейе , который имеет более мягкий прогноз по сравнению с синдромом Гурлера. При этом синдроме гликозаминогликаны накапливаются в лизосомах и вызывают серьезные заболевания во многих различных тканях организма. MPS 1 Мутации IDUA приводят к фенотипу , который наследуется по аутосомно-рецессивному типу. [ 5 ] Дефектная α- L -идуронидаза приводит к накоплению гепарана и дерматансульфата в фагоцитах, эндотелии, гладкомышечных клетках, нейронах и фибробластах. Под электронной микроскопией эти структуры представляют собой слоистые структуры, называемые телами зебры.
Возможна пренатальная диагностика дефицита этого фермента.
Альдуразим
[ редактировать ]Общий
[ редактировать ]Альдуразим — это название коммерческого варианта фермента идуронидазы, который гидролизует остатки α- L -идуроновой кислоты дерматансульфата и сульфата гепарина . Альдуразим, произведенный в яичниках китайского хомячка с помощью технологии рекомбинантной ДНК, производится компанией BioMarin Pharmaceutical Inc. и распространяется Genzyme Corporation (дочерней компанией Sanofi). Альдуразим вводят в виде медленной внутривенной инфузии. Рекомбинантный фермент имеет длину 628 аминокислот с 6 сайтами модификации N -связанных олигосахаридов и двумя олигосахаридными цепями, оканчивающимися маннозными сахарами. [ 4 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Альдуразим |
| Другие имена | альфа-L-идосидуроназа, ларонидаза (генетическая рекомбинация) ( JAN JP ), ларонидаза ( USAN, США ) |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| Лекарственный Банк | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 3567 Ч 5645 Н 921 О 1261 П 4 С 12 |
| Молярная масса | 82 117 .20 g·mol −1 |
Альдуразим показан в США людям с формами мукополисахаридоза I (MPS I) по Гурлеру и Гурлеру-Шейе, а также людям с формой Шейе с симптомами от умеренной до тяжелой степени. [ 10 ]
Альдуразим показан в ЕС для длительной заместительной ферментной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоз I (MPS I; дефицит α- L -идуронидазы) для лечения неневрологических проявлений заболевания. [ 9 ]
Альдуразим был одобрен для медицинского применения в США и Европейском Союзе в 2003 году. [ 11 ] [ 12 ] [ 10 ] [ 9 ]
Доклиническая работа
[ редактировать ]Дозировка для клинических исследований на людях была основана на исследованиях MPS I на собаках. [ 13 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]Для установления фармакологии, эффективности и безопасности еженедельного внутривенного введения препарата было проведено три клинических исследования. Эти исследования включали открытое исследование фазы I, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III и открытое расширенное исследование фазы III. Также было проведено исследование фазы II среди молодых педиатров. [ 13 ]
Клинические испытания и данные о безопасности послепродажного обслуживания показывают, что наиболее частым побочным эффектом Альдуразима является аллергическая реакция. [ 13 ] Чтобы предотвратить аллергическую реакцию и респираторный дистресс, инструкция по применению Альдуразима рекомендует пациентам перед инфузией вводить антигистаминные препараты. [ 13 ] Аллергическая реакция возникает примерно у 1% пациентов. Пациентам с высоким риском респираторного дистресс-синдрома рекомендуется проводить инфузию в учреждении, оборудованном для борьбы с анафилактической реакцией. [ 13 ] (Факторы высокого риска включают апноэ во сне, нарушения дыхания, респираторные заболевания или предыдущий опыт аллергической реакции на альдуразим. Следует отметить, что для пациентов с тяжелой аллергической реакцией в анамнезе необходимо взвешивать соотношение риска и пользы относительно того, следует ли назначать препарат. снова.) [ 13 ] В меморандуме 2002 года Мелани Хартсоу, доктор философии, DTP Министерства здравоохранения и социальных служб FDA, заявила: «Агрегация продуктов может усилить иммунные реакции, в частности нейтрализующие антитела, которые могут ограничить ответ на терапию, тогда как сильно дезагрегированные продукты может вызвать иммунную толерантность». Похоже, что затем она попросила дать дальнейшее обоснование некоторых важных аспектов производственного процесса, хотя большая часть этого конкретного меморандума не была обнародована, и неясно, связано ли это беспокойство с высоким уровнем аллергических заболеваний. реакция на этот препарат. [ 14 ]
Дополнительно перед применением пациентам рекомендуется ввести жаропонижающие средства. Согласно веб-сайту Aldurazyme, наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми в 26-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов в возрасте 6 лет и старше, являются приливы, лихорадка, головная боль и сыпь. В этом относительно небольшом клиническом исследовании приливы были отмечены у 23% пациентов, или у пяти человек. Этот судебный процесс был продлен. В расширении было отмечено, что у некоторых пациентов возникали боли в животе и реакции в месте инфузии. [ 13 ]
На веб-сайте также сообщается, что в ходе 52-недельного открытого неконтролируемого клинического исследования наиболее частыми серьезными реакциями у детей младше 6 лет были «средний отит (20%) и катетеризация центральной вены, необходимая для инфузии АЛДУРАЗИМА (15%). Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов в возрасте 6 лет и младше были реакции на инфузию, зарегистрированные у 35% (7 из 20) пациентов и включавшие лихорадку (30%), озноб (20%), повышение артериального давления (10%), тахикардию (10%). %) и снижение сатурации кислорода (10%). Другими частыми реакциями на инфузию, возникавшими у ≥5% пациентов, были бледность, тремор, респираторный дистресс, хрипы, крепитация (легочные), зуд и сыпь». [ 13 ]
В настоящее время проводится клиническое исследование IV фазы. [ когда? ] набор участников для изучения того, проникает ли альдуразим через грудное молоко и оказывает ли он какое-либо влияние на грудных детей. [ 15 ] [ нужно обновить ]
Регулирование
[ редактировать ]Альдуразим был первым препаратом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для продажи в качестве средства для лечения МПС I. Он был одобрен в апреле 2003 года. Разрешение на продажу в Европейском Союзе было выдано Европейской комиссией в июне 2003 года. Альдуразим имеет статус орфанного препарата как в США, так и в Европейском Союзе, хотя в обоих случаях период эксклюзивности орфанного препарата истек. (Эксклюзивность препарата-сироты, которая не позволяет FDA или аналогичному европейскому органу одобрить тот же препарат, предложенный другой компанией для того же указанного в списке применения, действует только семь лет в Соединенных Штатах и десять лет в Европейском Союзе.) Альдуразиму был присвоен статус орфанного препарата. Лечение больных мукополисахаридозом-I от 24 сентября 1997 года. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
С 2014 года Альдуразим должен был производиться с использованием надлежащей производственной практики (GMP), и вместе с несколькими другими продуктами рекомбинантных ферментов, производимыми Biomarin, он производился на производственном предприятии, расположенном в Новато, Калифорния. И упаковку, и разливку осуществляли подрядчики. Все поставщики и подрядчики также обязаны соблюдать GMP, и они, как и BioMarin, подлежат проверке и проверке. Предприятие BioMarin получило одобрение FDA и Европейской комиссии. [ 19 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Маталон Р., Чифонелли Дж. А., Дорфман А. (январь 1971 г.). «L-идуронидаза в культивируемых фибробластах и печени человека» Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 42 (2): 340–5. дои : 10.1016/0006-291x(71)90108-2 . ПМИД 4993544 .
- ^ Рим Л.Х., Гарвин А.Дж., Нойфельд Э.Ф. (август 1978 г.). «α-L-идуронидаза почек человека: очистка и характеристика». Архив биохимии и биофизики . 189 (2): 344–53. дои : 10.1016/0003-9861(78)90221-7 . ПМИД 30407 .
- ^ Шривастава Р.М., Хадсон Н., Сеймур Ф.Р., Вайсман Б. (1978). «Получение (арилα-L-идопиранозид)уроновых кислот». Углевод. Рез . 60 (2): 315–326. дои : 10.1016/s0008-6215(78)80038-x .
- ^ Перейти обратно: а б с Альдуразим (Ларонидаза) . Веб-сайт FDA BioMarin Pharmaceuticals Inc. Проверено 6 декабря 2015 г.
- ^ Скотт Х.С., Нельсон П.В., Литдженс Т., Хопвуд Дж.Дж., Моррис С.П. (сентябрь 1993 г.). «Множественные полиморфизмы в гене альфа-L-идуронидазы (IDUA): значение в модификации фенотипа заболевания MPS-I». Молекулярная генетика человека . 2 (9): 1471–3. дои : 10.1093/hmg/2.9.1471 . ПМИД 8242073 .
- ^ «Использование ларонидазы (альдуразима) во время беременности» . Наркотики.com . 11 декабря 2019 года . Проверено 14 апреля 2020 г.
- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «Альдуразим 100 ЕД/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий. Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 2 января 2019 года . Проверено 14 апреля 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Альдуразим ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 14 апреля 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Альдуразимеларонидаза для инъекций, раствор, концентрат» . ДейлиМед . 12 декабря 2019 года . Проверено 14 апреля 2020 г.
- ^ «Информация об одобрении продукта Laronidase — действие по лицензированию» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 30 сентября 2016 г. Архивировано из оригинала 18 января 2017 г. Проверено 14 апреля 2020 г.
- ^ «Альдуразим: препараты, одобренные FDA» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 14 апреля 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час «Сводка клинических испытаний». Архивировано 27 июня 2018 года на веб-сайте Wayback Machine Adurazyme (Laronidase). По состоянию на 7 декабря 2015 г.
- ^ Хартсо М. (28 августа 2002 г.). «Обзор продукта Альдуразим CMC» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала (PDF) 22 ноября 2010 года.
- ^ «Исследование влияния лечения альдуразимом (ларонидазой) на лактацию у пациенток женского пола с мукополисахаридозом I (MPS I) и их детей, находящихся на грудном вскармливании» . ClinicalTrials.gov . 5 января 2007 года . Проверено 14 апреля 2020 г.
- ^ Альдуразим (ларонидаза) для MPS I. Сайт Биомарин. По состоянию на 6 декабря 2015 г.
- ^ Форма 10-K Комиссии по ценным бумагам и биржам США. Архивировано 8 октября 2018 года в Wayback Machine . БиоМарин Фармасьютикалс. 24 февраля 2011 г. По состоянию на 7 декабря 2015 г.
- ^ Обозначения и одобрения FDA для редких лекарств. Архивировано 23 сентября 2021 года в Wayback Machine . Веб-сайт FDA. По состоянию на 15 декабря 2015 г.
- ^ Форма 10-K Комиссии по ценным бумагам и биржам США. Архивировано 8 октября 2018 года в Wayback Machine . БиоМарин Фармасьютикалс. За финансовый год, закончившийся 31 декабря 2014 г. По состоянию на 6 декабря 2015 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Кларк Л.А. (11 февраля 2016 г.). «Мукополисахаридоз I типа» . Джин Обзоры . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет. ISSN 2372-0697 . ПМИД 20301341 .
{{cite book}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Мукополисахаридоз I типа» . МедлайнПлюс . НБК1162.
- Идуронидаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
