ГЕКСА

ГЕКСА
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
показывать Список идентификационных кодов PDB
	2GJX, 2GK1
Идентификаторы
Псевдонимы	ГЕКСА , ТСД, субъединица альфа гексозаминидазы
Внешние идентификаторы	Опустить : 606869 ; МГИ : 96073 ; Гомологен : 20146 ; GeneCards : HEXA ; ОМА : ГЕКСА – ортологи
показывать Местоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 15 (human)
End	72,376,420 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 9 (mouse)
End	59,472,392 bp
показывать экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	beta cell; ; gallbladder; ; stromal cell of endometrium; ; right adrenal cortex; ; left lobe of thyroid gland; ; right coronary artery; ; granulocyte; ; right lobe of thyroid gland; ; left adrenal gland; ; tendon of biceps brachii;
	Top expressed in
	stroma of bone marrow; ; calvaria; ; decidua; ; body of femur; ; vestibular membrane of cochlear duct; ; mesenteric lymph nodes; ; iris; ; aortic valve; ; crypt of lieberkuhn of small intestine; ; ascending aorta;
	More reference expression data
	n/a
показывать Генная онтология
Molecular function	acetylglucosaminyltransferase activity; protein heterodimerization activity; hydrolase activity, hydrolyzing O-glycosyl compounds; hydrolase activity; hydrolase activity, acting on glycosyl bonds; beta-N-acetylhexosaminidase activity; N-acetyl-beta-D-galactosaminidase activity; protein binding;
Cellular component	extracellular exosome; membrane; lysosome; lysosomal lumen; azurophil granule;
Biological process	hyaluronan catabolic process; glycosaminoglycan biosynthetic process; metabolism; glycosphingolipid metabolic process; chondroitin sulfate catabolic process; keratan sulfate catabolic process; carbohydrate metabolic process;
	Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи
	3073
	15211
	ENSG00000213614
	ENSMUSG00000025232
	P06865
	P29416
	НМ_000520 ; НМ_001318825
	НМ_010421
	НП_000511 ; НП_001305754
	НП_034551
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Гексозаминидаза А (альфа-полипептид) , также известная как ГЕКСА , представляет собой фермент , который у человека кодируется ГЕКСА геном , расположенным на 15-й хромосоме . ^[5]^[6]

Гексозаминидаза А и кофактора G _M2 белок-активатор катализируют деградацию _{G M2} ганглиозидов и других молекул, содержащих концевые N-ацетилгексозамины. ^[7] Гексозаминидаза А представляет собой гетеродимер, состоящий из альфа-субъединицы (этот белок) и бета- субъединицы. Полипептид альфа-субъединицы кодируется геном HEXA , а бета-субъединица кодируется геном HEXB . Генные мутации в гене, кодирующем бета-субъединицу (HEXB), часто приводят к болезни Сандхоффа ; тогда как мутации в гене, кодирующем альфа-субъединицу (HEXA, этот ген), уменьшают гидролиз ганглиозидов G _M2 , что является основной причиной болезни Тея-Сакса . ^[8]

Функция

Несмотря на то, что альфа- и бета-субъединицы гексозаминидазы А могут расщеплять остатки GalNAc, только альфа-субъединица способна гидролизовать ганглиозиды G _M2 . Альфа-субъединица содержит ключевой остаток Arg -424, который необходим для связывания N-ацетилнейраминового остатка ганглиозидов G _M2 . Альфа-субъединица может гидролизовать ганглиозиды G _M2 , поскольку она содержит петлеобразную структуру, состоящую из аминокислот: Gly -280, Ser -281, Glu -282 и Pro -283. Петля отсутствует в бета-субъединице, но она служит идеальной структурой для связывания белка-активатора G _M2 (G _M2 AP) в альфа-субъединице. Комбинация Arg-424 и аминокислот, вызывающих образование петли, позволяет альфа-субъединице гидролизовать ганглиозиды G _M2 до ганглиозидов G _M3 путем удаления остатка N-ацетилгалактозамина (GalNAc) из ганглиозидов G _M2 . ^[9]

Генные мутации, приводящие к болезни Тея – Сакса

Существует множество мутаций, которые приводят к дефициту гексозаминидазы А, включая делеции генов, нонсенс-мутации и миссенс-мутации. Болезнь Тея-Сакса возникает, когда гексозаминидаза А теряет способность функционировать. Люди с болезнью Тея-Сакса не могут удалить остаток GalNAc из ганглиозида G _M2 , и в результате они накапливают _{G M2} в мозге в 100–1000 раз больше ганглиозидов , чем нормальный человек. Только в младенческих случаях болезни Тея-Сакса обнаружено более 100 различных мутаций. ^[10]

Наиболее распространенная мутация, которая встречается более чем у 80 процентов пациентов Тея-Сакса, возникает в результате добавления четырех пар оснований (TATC) в экзоне 11 гена Hex A. Эта вставка приводит к раннему стоп- кодону , который вызывает дефицит Hex A. ^[11]

Дети, рожденные с синдромом Тея-Сакса, обычно умирают в возрасте от двух до шести лет от аспирации и пневмонии . Тея-Сакса вызывает дегенерацию головного мозга и слепоту. У пациентов также наблюдаются вялые конечности и судороги. Лекарства от болезни Тея-Сакса не существует. ^[10]

Генная терапия для Тея-Сакса

Ген HEXA представляет собой ген, кодирующий белок, который кодирует лизосомальный фермент бета-гексозаминидазу. Этот фермент в сочетании с белком-активатором GM2 отвечает за расщепление ганглиозида GM2 внутри лизосомы. Однако дефекты гена HEXA предотвращают эту деградацию, что приводит к накоплению токсинов в клетках головного и спинного мозга. Это смертельное генетическое заболевание называется болезнью Тея-Сакса. Поскольку дефект гена Тея-Сакса в основном затрагивает нервные клетки, у пациента с мутацией HEXA произойдет быстрое ухудшение двигательных и психических функций, а затем он умрет примерно в возрасте трех или четырех лет. ^{[ нужна ссылка ]}

Модель «нокаута», то есть мышь, которая была генетически модифицирована для наблюдения эффектов инактивации или повреждения определенных генов, обнаружила, что мыши, которым вводили ген HEXA, испытывали многие из тех же симптомов, что и Тея-Сакса, с одно исключение: накопление GM2 распределялось в мозге мышей иначе, чем в мозге типичного пациента Тея-Сакса. ^{[ нужна ссылка ]} Эта модель позволила ученым исследовать генную терапию дефектов HEXA. Одно исследование, проведенное на мышах, успешно восстановило уровень бета-гексоаминидазы и устранило накопление токсичных клеток с помощью нереплицируемого вектора простого герпеса для кодирования недостающего гена. ^{[ нужна ссылка ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000213614 – Ensembl , май 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025232 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Корнелюк Р.Г., Махуран Д.Д., Неоте К., Клавинс М.Х., О'Дауд Б.Ф., Тропак М., Уиллард Х.Ф., Андерсон М.Дж., Лоуден Дж.А., Гравий Р.А. (июнь 1986 г.). «Выделение клонов кДНК, кодирующих альфа-субъединицу бета-гексозаминидазы человека. Обширная гомология между альфа- и бета-субъединицами и исследования болезни Тея-Сакса» . Журнал биологической химии . 261 (18): 8407–13. дои : 10.1016/S0021-9258(19)83927-3 . ПМИД 3013851 .
^ Проя Р.Л., Соравия Э (апрель 1987 г.). «Организация гена, кодирующего альфа-цепь бета-гексозаминидазы человека» . Журнал биологической химии . 262 (12): 5677–81. дои : 10.1016/S0021-9258(18)45628-1 . ПМИД 2952641 .
^ Кнапп С., Вокадло Д., Гао З., Кирк Б., Лу Дж., Уизерс С.Г. (1996). «NAG-тиазолин, ингибитор N-ацетилбета-гексозаминидазы, который предполагает участие ацетамидо». Дж. Ам. хим. Соц . 118 (28): 6804–6805. дои : 10.1021/ja960826u .
^ Марк Б.Л., Махуран DJ, Черный М.М., Чжао Д., Кнапп С., Джеймс М.Н. (апрель 2003 г.). «Кристаллическая структура человеческой бета-гексозаминидазы B: понимание молекулярной основы болезни Сандхоффа и Тея-Сакса» . Журнал молекулярной биологии . 327 (5): 1093–109. дои : 10.1016/S0022-2836(03)00216-X . ПМЦ 2910754 . ПМИД 12662933 .
^ Лемье М.Дж., Марк Б.Л., Черный М.М., Уизерс С.Г., Махуран DJ, Джеймс М.Н. (июнь 2006 г.). «Кристаллографическая структура бета-гексозаминидазы А человека: интерпретация мутаций Тея-Сакса и потери гидролиза ганглиозидов GM2» . Журнал молекулярной биологии . 359 (4): 913–29. дои : 10.1016/j.jmb.2006.04.004 . ПМК 2910082 . ПМИД 16698036 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Озанд П.Т., Найхан В.Л., Баршоп BA (2005). «Часть тринадцатая. Нарушения накопления липидов: болезнь Тея-Сакса / дефицит гексозаминидазы А». Атлас метаболических заболеваний . Лондон: Ходдер Арнольд. стр. 539–546. ISBN 0-340-80970-1 .
^ Болес DJ, Proia RL (март 1995 г.). «Молекулярная основа дефицита мРНК HEXA, вызванного наиболее распространенной мутацией болезни Тея-Сакса» . Американский журнал генетики человека . 56 (3): 716–24. ПМК 1801160 . ПМИД 7887427 .

Дальнейшее чтение

Таниике М., Яманака С., Проя Р.Л., Лангаман С., Кость-Туррентин Т., Сузуки К. (1995). «Нейропатология мышей с целенаправленным нарушением гена Hexa, модель болезни Тея-Сакса». Акта Нейропатологика . 89 (4): 296–304. дои : 10.1007/s004010050250 . ПМИД 7610760 .
Мартино С., Маркони П., Танчини Б., Дольчетта Д., Де Анджелис М.Г., Монтануччи П., Брегола Г., Сандхофф К., Бординьон С., Эмилиани С., Мансервиджи Р., Орлаккио А. (август 2005 г.). «Стратегия прямого переноса генов через внутреннюю капсулу мозга устраняет биохимический дефект при болезни Тея-Сакса». Молекулярная генетика человека . 14 (15): 2113–23. дои : 10.1093/hmg/ddi216 . ПМИД 15961412 .
Махуран DJ (февраль 1991 г.). «Биохимия мутаций генов HEXA и HEXB, вызывающих ганглиозидоз GM2». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1096 (2): 87–94. дои : 10.1016/0925-4439(91)90044-А . ПМИД 1825792 .
Меровиц Р. (1997). «Мутации, вызывающие болезнь Тея-Сакса, и нейтральный полиморфизм в гене Hex A» . Человеческая мутация . 9 (3): 195–208. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)9:3<195::AID-HUMU1>3.0.CO;2-7 . ПМИД 9090523 . S2CID 22587938 .
Махуран DJ (октябрь 1999 г.). «Биохимические последствия мутаций, вызывающих ганглиозидозы GM2» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1455 (2–3): 105–38. дои : 10.1016/S0925-4439(99)00074-5 . ПМИД 10571007 .
Гилберт Ф., Кучерлапати Р., Креган Р.П., Мурнейн М.Дж., Дарлингтон Г.Дж., Раддл Ф.Х. (январь 1975 г.). «Болезни Тея-Сакса и Сандхоффа: отнесение генов гексозаминидазы А и В к отдельным хромосомам человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 72 (1): 263–7. Бибкод : 1975ПНАС...72..263Г . дои : 10.1073/pnas.72.1.263 . ПМК 432284 . ПМИД 1054503 .
Троп I, Каплан Ф., Браун С., Махуран Д., Хехтман П. (1993). «Замена глицина250 -> аспартат в альфа-субъединице гексозаминидазы А вызывает болезнь Тея-Сакса с ювенильным началом в ливано-канадской семье». Человеческая мутация . 1 (1): 35–9. дои : 10.1002/humu.1380010106 . ПМИД 1301189 . S2CID 40974834 .
Акалин Н., Ши Х.П., Вавугиос Г., Хехтман П., Ло В., Скривер Ч.Р., Махуран Д., Каплан Ф. (1993). «Новые мутации болезни Тея-Сакса из Китая» . Человеческая мутация . 1 (1): 40–6. дои : 10.1002/humu.1380010107 . ПМИД 1301190 . S2CID 28734677 .
Акерман Б.Р., Зеленски Дж., Триггс-Рейн Б.Л., Пренс Э.М., Натович М.Р., Лим-Стил Дж.С., Кабак М.М., Мулз Э.Х., Томас Г.Х., Кларк Дж.Т. (1993). «Мутация, распространенная при болезни Тея-Сакса нееврейского происхождения: исследования частоты и РНК» . Человеческая мутация . 1 (4): 303–9. дои : 10.1002/humu.1380010407 . ПМИД 1301938 . S2CID 25926877 .
Фернандес М., Каплан Ф., Натович М., Пренс Э., Колодный Э., Кабак М., Хехтман П. (декабрь 1992 г.). «Новый аллель B1 болезни Тея-Сакса в экзоне 7 в двух сложных гетерозиготах, каждая со второй новой мутацией». Молекулярная генетика человека . 1 (9): 759–61. дои : 10.1093/hmg/1.9.759 . ПМИД 1302612 .
Макдауэлл Г.А., Мулз Э.Х., Фабахер П., Шапира Э., Блитцер М.Г. (ноябрь 1992 г.). «Наличие двух различных мутаций детской болезни Тея-Сакса в популяции Каджун» . Американский журнал генетики человека . 51 (5): 1071–7. ПМК 1682822 . ПМИД 1307230 .
Уитли С.Б., Андерсон Р.А., МакИвор Р.С. (апрель 1992 г.). «Гетерозиготность по «аллелю DN» (G533-больше A) гена альфа-субъединицы бета-гексозаминидазы, выявленная методом прямого секвенирования ДНК в семье с вариантом B1 GM2-ганглиозидоза». Нейропедиатрия . 23 (2): 96–101. дои : 10.1055/s-2008-1071320 . ПМИД 1318511 .
Триггс-Рейн Б.Л., Мулс Э.Х., Кабак М.М., Лим-Стил Дж.С., Даулинг С.Э., Акерман Б.Р., Натович М.Р., Гребнер Э.Э., Навон Р., Уэлч Дж.П. (октябрь 1992 г.). «Аллель псевдодефицита, распространенная у нееврейских носителей Тея-Сакса: значение для скрининга носителей» . Американский журнал генетики человека . 51 (4): 793–801. ПМК 1682803 . ПМИД 1384323 .
Хехтман П., Буле Б., Де Брекелер М., Андерманн Э., Мелансон С., Ларошель Дж., Прево С., Каплан Ф. (декабрь 1992 г.). «Переход донорского сайта сплайсинга интрона 7: вторая мутация болезни Тея-Сакса во Французской Канаде». Генетика человека . 90 (4): 402–6. дои : 10.1007/bf00220467 . ПМИД 1483696 . S2CID 3190945 .
Мулз Э.Х., Хейфлик С., Миллер К.С., Рейнольдс Л.В., Томас Г.Х. (апрель 1992 г.). «Шесть новых вредных и три нейтральных мутации в гене, кодирующем альфа-субъединицу гексозаминидазы А, у неевреев» . Американский журнал генетики человека . 50 (4): 834–41. ПМК 1682641 . ПМИД 1532289 .
Вайц Г., Пройа Р.Л. (май 1992 г.). «Анализ гликозилирования и фосфорилирования альфа-субъединицы лизосомального фермента бета-гексозаминидазы А методом сайт-направленного мутагенеза» . Журнал биологической химии . 267 (14): 10039–44. дои : 10.1016/S0021-9258(19)50196-X . ПМИД 1533633 .
Навон Р., Пройа Р.Л. (февраль 1991 г.). «Болезнь Тея-Сакса у марокканских евреев: делеция фенилаланина в альфа-субъединице бета-гексозаминидазы» . Американский журнал генетики человека . 48 (2): 412–9. ПМК 1683003 . ПМИД 1825014 .
Мулз Э.Х., Даулинг С.Э., Петерсен М.Б., Казазян Х.Х., Томас Г.Х. (июнь 1991 г.). «Новая мутация в инвариантном AG акцепторного сайта сплайсинга интрона 4 гена альфа-субъединицы бета-гексозаминидазы у двух неродственных американских чернокожих пациентов с GM2-ганглиозидозом (болезнь Тея-Сакса)» . Американский журнал генетики человека . 48 (6): 1181–5. ПМК 1683116 . ПМИД 1827945 .
Накаи Х., Байерс М.Г., Новак, Нью-Джерси, показывает туберкулез (1991). «Отнесение альфа-субъединицы бета-гексозаминидазы А к хромосомной области человека 15q23----q24». Цитогенетика и клеточная генетика . 56 (3–4): 164. дои : 10.1159/000133077 . ПМИД 1829032 .
Нисимото Дж., Танака А., Нанба Э., Сузуки К. (август 1991 г.). «Экспрессия гена альфа-субъединицы бета-гексозаминидазы с вставкой из четырех оснований при детской еврейской болезни Тея-Сакса» . Журнал биологической химии . 266 (22): 14306–9. дои : 10.1016/S0021-9258(18)98684-9 . ПМИД 1830584 .
дос Сантос М.Р., Танака А., Миранда М.К., Рибейро М.Г., Майя М., Сузуки К. (октябрь 1991 г.). «Вариант GM2-ганглиозидоза B1: анализ мутаций гена бета-гексозаминидазы альфа у 11 пациентов из определенного региона Португалии» . Американский журнал генетики человека . 49 (4): 886–90. ПМЦ 1683169 . ПМИД 1832817 .

Внешние ссылки

Гексозаминидаза А в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
ЕС 3.2.1.52
Национальный сайт по болезни Тай-Саха

[refGRCh38Ensembl-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000213614 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025232 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid3013851-5] Корнелюк Р.Г., Махуран Д.Д., Неоте К., Клавинс М.Х., О'Дауд Б.Ф., Тропак М., Уиллард Х.Ф., Андерсон М.Дж., Лоуден Дж.А., Гравий Р.А. (июнь 1986 г.). «Выделение клонов кДНК, кодирующих альфа-субъединицу бета-гексозаминидазы человека. Обширная гомология между альфа- и бета-субъединицами и исследования болезни Тея-Сакса» . Журнал биологической химии . 261 (18): 8407–13. дои : 10.1016/S0021-9258(19)83927-3 . ПМИД 3013851 .

[pmid2952641-6] Проя Р.Л., Соравия Э (апрель 1987 г.). «Организация гена, кодирующего альфа-цепь бета-гексозаминидазы человека» . Журнал биологической химии . 262 (12): 5677–81. дои : 10.1016/S0021-9258(18)45628-1 . ПМИД 2952641 .

[7] Кнапп С., Вокадло Д., Гао З., Кирк Б., Лу Дж., Уизерс С.Г. (1996). «NAG-тиазолин, ингибитор N-ацетилбета-гексозаминидазы, который предполагает участие ацетамидо». Дж. Ам. хим. Соц . 118 (28): 6804–6805. дои : 10.1021/ja960826u .

[pmid12662933-8] Марк Б.Л., Махуран DJ, Черный М.М., Чжао Д., Кнапп С., Джеймс М.Н. (апрель 2003 г.). «Кристаллическая структура человеческой бета-гексозаминидазы B: понимание молекулярной основы болезни Сандхоффа и Тея-Сакса» . Журнал молекулярной биологии . 327 (5): 1093–109. дои : 10.1016/S0022-2836(03)00216-X . ПМЦ 2910754 . ПМИД 12662933 .

[Lemieux-9] Лемье М.Дж., Марк Б.Л., Черный М.М., Уизерс С.Г., Махуран DJ, Джеймс М.Н. (июнь 2006 г.). «Кристаллографическая структура бета-гексозаминидазы А человека: интерпретация мутаций Тея-Сакса и потери гидролиза ганглиозидов GM2» . Журнал молекулярной биологии . 359 (4): 913–29. дои : 10.1016/j.jmb.2006.04.004 . ПМК 2910082 . ПМИД 16698036 .

[Nyhan-10] Перейти обратно: ^а ^б Озанд П.Т., Найхан В.Л., Баршоп BA (2005). «Часть тринадцатая. Нарушения накопления липидов: болезнь Тея-Сакса / дефицит гексозаминидазы А». Атлас метаболических заболеваний . Лондон: Ходдер Арнольд. стр. 539–546. ISBN 0-340-80970-1 .

[11] Болес DJ, Proia RL (март 1995 г.). «Молекулярная основа дефицита мРНК HEXA, вызванного наиболее распространенной мутацией болезни Тея-Сакса» . Американский журнал генетики человека . 56 (3): 716–24. ПМК 1801160 . ПМИД 7887427 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]