Трипептидилпептидаза I

ТЭЦ1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	3EDY, 3EE6
Идентификаторы
Псевдонимы	TPP1 , CLN2, LPIC, SCAR7, TPP-1, GIG1, трипептидилпептидаза I, трипептидилпептидаза 1
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 607998 ; МГИ : 1336194 ; Гомологен : 335 ; Генные карты : TPP1 ; ОМА : TPP1 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 11 (human)
End	6,619,448 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 7 (mouse)
End	105,401,442 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	retinal pigment epithelium; ; dorsal motor nucleus of vagus nerve; ; inferior olivary nucleus; ; right adrenal cortex; ; germinal epithelium; ; visceral pleura; ; stromal cell of endometrium; ; left adrenal gland; ; spleen; ; parietal pleura;
	Top expressed in
	choroid plexus of fourth ventricle; ; calvaria; ; stroma of bone marrow; ; tibiofemoral joint; ; retinal pigment epithelium; ; transitional epithelium of urinary bladder; ; decidua; ; right kidney; ; ciliary body; ; right lung;
	More reference expression data
	; ; ; ;
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	tripeptidyl-peptidase activity; peptide binding; endopeptidase activity; metal ion binding; peptidase activity; protein binding; serine-type peptidase activity; serine-type endopeptidase activity; hydrolase activity;
Cellular component	melanosome; lysosomal lumen; mitochondrion; lysosome; extracellular exosome;
Biological process	epithelial cell differentiation; neuromuscular process controlling balance; lipid metabolism; bone resorption; nervous system development; proteolysis; central nervous system development; IRE1-mediated unfolded protein response; protein catabolic process; lysosome organization; peptide catabolic process;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	1200
	12751
	ENSG00000166340
	ENSMUSG00000030894
	О14773
	О89023
	НМ_000391
	НМ_009906
	НП_000382
	НП_034036
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Трипептидилпептидаза 1 , также известная как лизосомальная пепстатин-нечувствительная протеаза , представляет собой фермент , который у человека кодируется TPP1 геном , также известным как CLN2 . ^[5]^[6] TPP1 не следует путать с белком шелтерина TPP1, который защищает теломеры и кодируется геном ACD . ^[7] Мутации в гене TPP1 приводят к позднему младенческому нейрональному цероидному липофусцинозу . ^[8]

Структура

Ген

Человеческий ген TPP1 кодирует члена седолизинов семейства ферментов сериновой протеазы . Ген человека имеет 13 экзонов и расположен на участке хромосомы 11p15. ^[6] Он также известен как CLN2 из-за связи с заболеванием.

Белок

Человеческий TPP1 имеет размер 61 кДа и состоит из 563 аминокислот . Изоформа массой 34,5 кДа и длиной 320 аминокислот образуется путем альтернативного сплайсинга, при этом пептидный фрагмент длиной от 1 до 243 аминокислот отсутствует. ^[9] TPP1 содержит глобулярную структуру с субтилизиноподобной складкой, каталитическую триаду Ser 475- Glu 272- Asp 360. Он также содержит октаэдрически координированный Ca ²⁺ S53 седолизина -сайт связывания, которые являются характерными особенностями пептидаз семейства . В отличие от других пептидаз S53, она имеет стерические ограничения на субстратный карман P4, что может способствовать предпочтительному отщеплению трипептидов от незамещенного N-конца белков. Две альтернативные конформации каталитического Asp276 связаны со статусом активации TPP1. ^[10]

Функция

Высокая экспрессия TPP1 обнаружена в костном мозге , плаценте , легких, шишковидной железе и лимфоцитах . Протеаза функционирует в лизосоме, отщепляя N-концевые трипептиды от субстратов, и обладает более слабой эндопептидазной активностью. ^[10] Он синтезируется как каталитически неактивный фермент, который активируется и аутопротеолизируется при подкислении .

Клиническое значение

Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ) представляют собой группу наследственных нейродегенеративных заболеваний с патологическими фенотипами, которые автофлуоресцентные липопигменты присутствуют в нейронах и других типах клеток. биаллельные мутации гена TPP1 Было обнаружено, что приводят к одному из этих заболеваний, называемому поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом , также известным как CLN типа 2 или болезнь Янского-Бельшовского . ^[11] Мутации гена связаны с неспособностью расщеплять специфические нейропептиды и субъединицу АТФ-синтазы в лизосомах и накоплением флуоресцентных пигментов. ^[12] Заболевание вызывает нейродегенерацию, начинающуюся в детстве, приводящую к эпилепсии, двигательным расстройствам и прогрессирующей потере двигательных и когнитивных навыков. ^[13]^[14] Кроме того, он вызывает дегенерацию сетчатки, приводящую к прогрессирующей потере зрения. Ферментозаместительная терапия церлипоназой альфа может изменить течение заболевания и лицензирована для использования в нескольких странах. ^[15]

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000166340 – Ensembl , май 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030894 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Лю К.Г., Слит Д.Е., Доннелли Р.Дж., Лобель П. (июнь 1998 г.). «Структурная организация и последовательность CLN2, дефектного гена при классическом позднем детском нейрональном цероидном липофусцинозе». Геномика . 50 (2): 206–12. дои : 10.1006/geno.1998.5328 . ПМИД 9653647 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Ген Энтреза: трипептидилпептидаза I TPP1» .
^ «ACD ACD, субъединица шелтеринового комплекса и фактор рекрутирования теломеразы [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 3 февраля 2017 г.
^ Bukina AM, Tsvetkova IV, Semiachkina AN, Il'ina ES (Nov 2002). "[Tripeptidyl peptidase 1 deficiency in neuronal ceroid lipofuscinosis. A novel mutation]". Voprosy Meditsinskoi Khimii . 48 (6): 594–8. PMID 12698559 .
^ "Uniprot: O14773 - TPP1_HUMAN" .
^ Перейти обратно: ^а ^б Пал А., Крецнер Р., Груин Т., Грапп М., Шрайбер К., Грёнборг М., Урлауб Х., Беккер С., Асиф А.Р., Гертнер Дж., Шелдрик Г.М., Стейнфельд Р. (февраль 2009 г.). «Структура трипептидилпептидазы I дает представление о молекулярной основе позднего детского нейронального цероидного липофусциноза» . Журнал биологической химии . 284 (6): 3976–84. дои : 10.1074/jbc.M806947200 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-D8E3-A . ПМИД 19038966 .
^ Уильямс, Рут Э.; Моул, Сара Э. (10 июля 2012 г.). «Новая номенклатура и схема классификации нейрональных цероидных липофусцинозов» . Неврология . 79 (2): 183–191. дои : 10.1212/WNL.0b013e31825f0547 . ISSN 0028-3878 .
^ Гардинер Р.М. (2000). «Молекулярно-генетические основы нейрональных цероидных липофусцинозов». Неврологические науки . 21 (3 Приложения): С15–9. дои : 10.1007/s100720070035 . ПМИД 11073223 . S2CID 9550598 .
^ Уоргалл, С.; Кекатпуре, М.В.; Хейер, Л.; Баллон, Д.; Дайк, JP; Шунгу, Д.; Мао, X.; Кософский, Б.; Каплитт, МГ; Сувейдан, ММ; Сондхи, Д.; Хакетт, Северная Каролина; Холлманн, К.; Кристалл, РГ (07.08.2007). «Неврологическое ухудшение при позднем детском нейрональном цероидном липофусцинозе» . Неврология . 69 (6): 521–535. дои : 10.1212/01.wnl.0000267885.47092.40 . ISSN 0028-3878 .
^ Сполл, Роберт; Су, Одри К.; Бациос, Спирос; Футитт, Эмма; Уайтли, Ребекка; Минк, Джонатан В.; Карр, Люсинда; Гиссен, Пол; Куриан, Манджу А. (13 августа 2024 г.). «Эволюция двигательных нарушений у пациентов с болезнью Баттена CLN2, получающих заместительную ферментативную терапию» . Неврология . 103 (3). дои : 10.1212/WNL.0000000000209615 . ISSN 0028-3878 .
^ Шульц, Анджела; Аджайи, Темитайо; Спеккио, Никола; де Лос Рейес, Эмили; Гиссен, Пол; Баллон, Дуглас; Дайк, Джонатан П.; Кахан, Хизер; Сласор, Питер; Джейкоби, Дэвид; Кольшюттер, Альфрид (17 мая 2018 г.). «Исследование внутрижелудочковой церлипоназы альфа при заболевании CLN2» . Медицинский журнал Новой Англии . 378 (20): 1898–1907. дои : 10.1056/NEJMoa1712649 . ISSN 0028-4793 .

Дальнейшее чтение

Моул С.Е., Митчисон Х.М., Манро П.Б. (1999). «Молекулярная основа нейрональных цероидных липофусцинозов: мутации в CLN1, CLN2, CLN3 и CLN5» . Человеческая мутация . 14 (3): 199–215. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:3<199::AID-HUMU3>3.0.CO;2-A . ПМИД 10477428 .
Доусон Дж., Чо С. (апрель 2000 г.). «Болезнь Баттена: ключ к катаболизму нейрональных белков в лизосомах». Журнал нейробиологических исследований . 60 (2): 133–40. doi : 10.1002/(SICI)1097-4547(20000415)60:2<133::AID-JNR1>3.0.CO;2-3 . ПМИД 10740217 . S2CID 28786470 .
Хофманн С.Л., Аташбанд А, Чо С.К., Дас АК, Гупта П., Лу Дж.Ю. (август 2002 г.). «Нейрональные цероидные липофусцинозы, вызванные дефектами растворимых лизосомальных ферментов (CLN1 и CLN2)». Современная молекулярная медицина . 2 (5): 423–37. дои : 10.2174/1566524023362294 . ПМИД 12125808 .
Маруяма К. , Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД 8125298 .
Пейдж А.Э., Фуллер К., Чемберс Т.Дж., Уорбертон М.Дж. (ноябрь 1993 г.). «Очистка и характеристика трипептидилпептидазы I из остеокластом человека: доказательства ее роли в резорбции кости». Архив биохимии и биофизики . 306 (2): 354–9. дои : 10.1006/abbi.1993.1523 . ПМИД 8215436 .
Слит Д.Е., Доннелли Р.Дж., Лэкленд Х., Лю К.Г., Сохар И., Пулларкат Р.К., Лобель П. (сентябрь 1997 г.). «Ассоциация мутаций лизосомального белка с классическим позднемладенческим нейрональным цероидным липофусцинозом». Наука . 277 (5333): 1802–5. дои : 10.1126/science.277.5333.1802 . ПМИД 9295267 .
Сузуки Ю, Ёситомо-Накагава К, Маруяма К, Суяма А, Сугано С (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД 9373149 .
Роулингс Н.Д., Барретт А.Дж. (январь 1999 г.). «Трипептидилпептидаза I, по-видимому, представляет собой белок CLN2, отсутствующий при классическом позднемладенческом нейрональном цероидном липофусцинозе». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1429 (2): 496–500. дои : 10.1016/S0167-4838(98)00238-6 . ПМИД 9989235 .
Vines DJ, Warburton MJ (январь 1999 г.). «Классические фибробласты позднего инфантильного нейронального цероидного липофусциноза испытывают дефицит лизосомальной трипептидилпептидазы I» . Письма ФЭБС . 443 (2): 131–5. дои : 10.1016/S0014-5793(98)01683-4 . ПМИД 9989590 . S2CID 41696666 .
Слит Д.Е., Джин Р.М., Сохар И., Вишневски К., Склоуэр-Брукс С., Пулларкат Р.К., Палмер Д.Н., Лернер Т.Дж., Бустани Р.М., Улдалл П., Сиакотос А.Н., Доннелли Р.Дж., Лобель П. (июнь 1999 г.). «Мутационный анализ дефектной протеазы при классическом позднемладенческом нейрональном цероидном липофусцинозе, нейродегенеративном лизосомальном заболевании накопления» . Американский журнал генетики человека . 64 (6): 1511–23. дои : 10.1086/302427 . ПМЦ 1377895 . ПМИД 10330339 .
Джунаид М.А., Ву Дж., Пулларкат Р.К. (январь 2000 г.). «Очистка и характеристика лизосомальной пепстатин-нечувствительной протеиназы бычьего мозга, генного продукта, дефицитного при позднемладенческом нейрональном цероидном липофусцинозе человека» . Журнал нейрохимии . 74 (1): 287–94. дои : 10.1046/j.1471-4159.2000.0740287.x . ПМИД 10617131 . S2CID 25342240 .
Эзаки Дж., Такеда-Эзаки М., Ода К., Коминами Э. (февраль 2000 г.). «Характеристика эндопептидазной активности белка трипептидилпептидазы-I/CLN2, дефицитного при классическом позднем детском нейрональном цероидном липофусцинозе». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 268 (3): 904–8. дои : 10.1006/bbrc.2000.2207 . ПМИД 10679303 .
Хейнс Дж.Л., Бустани Р.М., Элрой Дж., Огер К.Дж., Шук К.С., Терведоу Х., Лернер Т.Дж. (март 1998 г.). «Хромосомная локализация двух генов, лежащих в основе позднего младенческого нейронального цероидного липофусциноза». Нейрогенетика . 1 (3): 217–22. дои : 10.1007/s100480050032 . ПМИД 10737126 . S2CID 23303630 .
Эзаки Дж., Такеда-Эзаки М., Коминами Э. (сентябрь 2000 г.). «Трипептидилпептидаза I, продукт гена позднего детского нейронального цероидного липофусциноза, инициирует лизосомальную деградацию субъединицы c АТФ-синтазы». Журнал биохимии . 128 (3): 509–16. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022781 . ПМИД 10965052 .
Лин Л., Сохар И., Лэкленд Х., Лобель П. (январь 2001 г.). «Человеческий белок CLN2/трипептидилпептидаза I представляет собой сериновую протеазу, которая автоактивируется при кислом pH» . Журнал биологической химии . 276 (3): 2249–55. дои : 10.1074/jbc.M008562200 . ПМИД 11054422 .
Лам К.В., Пун П.М., Тонг С.Ф., Ко Ч. (март 2001 г.). «Две новые мутации гена CLN2 у китайского пациента с классическим позднемладенческим нейрональным цероидным липофусцинозом». Американский журнал медицинской генетики . 99 (2): 161–3. doi : 10.1002/1096-8628(2001)9999:9999<::AID-AJMG1145>3.0.CO;2-Z . ПМИД 11241479 .
Чжун Н., Морозевич Д.Н., Джу В., Юркевич А., Джонстон Л., Вишневский К.Э., Браун В.Т. (2001). «Гетерогенность позднего младенческого нейронального цероидного липофусциноза» . Генетика в медицине . 2 (6): 312–8. дои : 10.1097/00125817-200011000-00002 . ПМИД 11339651 .

Внешние ссылки

Онлайн-база данных MEROPS . по пептидазам и их ингибиторам: S53.003
Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о нейрональных цероид-липофусцинозах
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O14773 (трипептидилпептидаза 1) в PDBe-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000166340 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030894 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid9653647-5] Лю К.Г., Слит Д.Е., Доннелли Р.Дж., Лобель П. (июнь 1998 г.). «Структурная организация и последовательность CLN2, дефектного гена при классическом позднем детском нейрональном цероидном липофусцинозе». Геномика . 50 (2): 206–12. дои : 10.1006/geno.1998.5328 . ПМИД 9653647 .

[entrez-6] Перейти обратно: ^а ^б «Ген Энтреза: трипептидилпептидаза I TPP1» .

[7] «ACD ACD, субъединица шелтеринового комплекса и фактор рекрутирования теломеразы [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 3 февраля 2017 г.

[pmid12698559-8] Bukina AM, Tsvetkova IV, Semiachkina AN, Il'ina ES (Nov 2002). "[Tripeptidyl peptidase 1 deficiency in neuronal ceroid lipofuscinosis. A novel mutation]". Voprosy Meditsinskoi Khimii . 48 (6): 594–8. PMID 12698559 .

[9] "Uniprot: O14773 - TPP1_HUMAN" .

[pmid19038966-10] Перейти обратно: ^а ^б Пал А., Крецнер Р., Груин Т., Грапп М., Шрайбер К., Грёнборг М., Урлауб Х., Беккер С., Асиф А.Р., Гертнер Дж., Шелдрик Г.М., Стейнфельд Р. (февраль 2009 г.). «Структура трипептидилпептидазы I дает представление о молекулярной основе позднего детского нейронального цероидного липофусциноза» . Журнал биологической химии . 284 (6): 3976–84. дои : 10.1074/jbc.M806947200 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-D8E3-A . ПМИД 19038966 .

[11] Уильямс, Рут Э.; Моул, Сара Э. (10 июля 2012 г.). «Новая номенклатура и схема классификации нейрональных цероидных липофусцинозов» . Неврология . 79 (2): 183–191. дои : 10.1212/WNL.0b013e31825f0547 . ISSN 0028-3878 .

[12] Гардинер Р.М. (2000). «Молекулярно-генетические основы нейрональных цероидных липофусцинозов». Неврологические науки . 21 (3 Приложения): С15–9. дои : 10.1007/s100720070035 . ПМИД 11073223 . S2CID 9550598 .

[13] Уоргалл, С.; Кекатпуре, М.В.; Хейер, Л.; Баллон, Д.; Дайк, JP; Шунгу, Д.; Мао, X.; Кософский, Б.; Каплитт, МГ; Сувейдан, ММ; Сондхи, Д.; Хакетт, Северная Каролина; Холлманн, К.; Кристалл, РГ (07.08.2007). «Неврологическое ухудшение при позднем детском нейрональном цероидном липофусцинозе» . Неврология . 69 (6): 521–535. дои : 10.1212/01.wnl.0000267885.47092.40 . ISSN 0028-3878 .

[14] Сполл, Роберт; Су, Одри К.; Бациос, Спирос; Футитт, Эмма; Уайтли, Ребекка; Минк, Джонатан В.; Карр, Люсинда; Гиссен, Пол; Куриан, Манджу А. (13 августа 2024 г.). «Эволюция двигательных нарушений у пациентов с болезнью Баттена CLN2, получающих заместительную ферментативную терапию» . Неврология . 103 (3). дои : 10.1212/WNL.0000000000209615 . ISSN 0028-3878 .

[15] Шульц, Анджела; Аджайи, Темитайо; Спеккио, Никола; де Лос Рейес, Эмили; Гиссен, Пол; Баллон, Дуглас; Дайк, Джонатан П.; Кахан, Хизер; Сласор, Питер; Джейкоби, Дэвид; Кольшюттер, Альфрид (17 мая 2018 г.). «Исследование внутрижелудочковой церлипоназы альфа при заболевании CLN2» . Медицинский журнал Новой Англии . 378 (20): 1898–1907. дои : 10.1056/NEJMoa1712649 . ISSN 0028-4793 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)