Инсулинрегулируемая аминопептидаза
| ЛНПЭП | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | LNPEP , CAP, IRAP, P-LAP, PLAP, лейцил/цистиниламинопептидаза, лейцил- и цистиниламинопептидаза | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 151300 ; МГИ : 2387123 ; Гомологен : 21148 ; GeneCards : LNPEP ; ОМА : ЛНПЭП - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Инсулин -регулируемая аминопептидаза (IRAP) представляет собой трансмембранный белок типа II, который принадлежит к подсемейству окситоциназ аминопептидаз M1, наряду с ERAP1 и ERAP2 . Он также известен как окситоциназа, лейцил- и цистиниламинопептидаза, плацентарная лейцинаминопептидаза (P-LAP), цистиниламинопептидаза (CAP) и вазопрессиназа. IRAP экспрессируется в различных типах клеток, в основном расположенных в специализированных регулируемых эндосомах, которые могут рекрутироваться на поверхность клетки при активации рецептора, специфичного для типа клетки.
Биология / Функции
[ редактировать ]Функции IRAP зависят от типа клеток и внеклеточной среды. Например, в адипоцитах и мышечных клетках IRAP является основным компонентом везикул-хранилищ Glut4 (GSV) и регулирует перемещение GSV в ответ на передачу сигналов рецептором инсулина . Изменение рекрутирования IRAP на клеточной поверхности, наблюдаемое при диабете 2 типа , ухудшает поглощение глюкозы, блокируя транспортировку транспортера глюкозы 4 типа (Glut4) через клеточную мембрану. Эти данные лежат в основе центральной функции аминопептидазы при этом заболевании. [ 5 ] .
IRAP расщепляет несколько гормонов, вазоактивные пептиды и нейропептиды, такие как окситоцин , соматостатин , холецистокинин , ангиотензин III (Ang), лиз-брадикинин , аргинин, вазопрессин , мет- и лей-энкефалин , нейрокинин А и динорфин А. [ 6 ] . Большинство из них выполняют первичные функции в развитии неврологических расстройств, в том числе шизофрении и нарушений памяти. [ 7 ] . Более того, изменение уровней нейропептидов из-за дерегуляции IRAP, по-видимому, является одним из механизмов, влияющих на процессы обучения и познания, что подчеркивает фундаментальную функцию IRAP также при расстройствах памяти. [ 8 ] .
В головном мозге IRAP является основным рецептором Ang IV, важного компонента ренин-ангиотензиновой системы , который, как было показано, оказывает нейропротекторное действие. [ 9 ] [ 10 ] . Эти данные побудили исследования по разработке аналогов с высокой селективностью IRAP, которые демонстрируют потенциал в улучшении памяти, сосудистой регуляции и противосудорожном/противоэпилептогенном эффекте. [ 11 ] [ 12 ] . Эти аналоги были изучены при нейродегенеративных заболеваниях , продемонстрировав улучшенную стабильность и проникновение в мозг, сильное сродство связывания с целевыми рецепторами, а также положительное влияние на когнитивные функции и нейропротекцию на животных моделях. [ 13 ] . Также было обнаружено, что ингибиторы IRAP противодействуют вызванной ацетилхолином вазоконстрикции in vivo , что подчеркивает роль IRAP в модуляции сосудистой функции. [ 14 ] . , вызванным пентилентетразолом, Удаление IRAP снижает восприимчивость к судорогам у мышей, что указывает на его потенциал в качестве терапевтической мишени для лечения эпилепсии.
IRAP играет важную роль в регуляции иммунной системы. Подобно ERAP1 и ERAP2, IRAP способен обрезать N-конец антигенных пептидов, уменьшая их длину до 8-10 аминокислот, что является оптимальной длиной для MHC класса I. связывания В отличие от ERAP1 и ERAP2, нет доказательств опосредованного IRAP обрезки антигенных пептидов в эндоплазматическом ретикулуме для презентации MHC-I прямым путем. С другой стороны, IRAP выполняет основную функцию перекрестного представления . Здесь аминопептидаза отсекает перекрестно представленные пептиды в определенном эндосомальном компартменте, описанном в дендритных клетках. [ 15 ] , перед их нагрузкой на молекулы MHC класса I, связанные с IRAP.
IRAP стабилизирует определенный тип регулируемых ранних эндосом, в которых он расположен. Стабильность этих эндосом важна для пути перекрестной презентации в дендритных клетках и регулирует несколько эндосомальных сигнальных путей ( TCR , TLR9 , TNFα , IL-6 ) в других типы иммунных клеток. В Т-клетках IRAP регулирует транспортировку цепей TCD3ζ, которые рекрутируются во внутриклеточные везикулы IRAP, а также эндосомальную передачу сигналов с помощью комплекса TCR. [ 16 ] . Истощение IRAP увеличивает уровни TCR на поверхности клеток, что, однако, приводит к нарушению передачи сигналов. Другие исследования показали, что IRAP регулирует активацию Toll-подобного рецептора 9 (TLR9), задерживая созревание TLR9-содержащих эндосом до лизосом и, как следствие, ограничивая расщепление и активацию TLR9. [ 17 ] . Наконец, IRAP играет важную роль в секреции провоспалительных цитокинов TNFa и IL-6 тучными клетками . В отсутствие IRAP транспорт везикул, содержащих TNFα и IL-6, из аппарата Гольджи к плазматической мембране нарушается. [ 18 ] .
Генетика/Клиническое значение
[ редактировать ]Джин / локация
[ редактировать ]IRAP кодируется геном LNPEP (лейцил- и цистиниламинопептидазы), расположенным на хромосоме 5q15. Этот ген имеет длину ~75 т.п.н. и состоит из 18 экзонов и 17 интронов. [ 19 ] . По данным ensembl.org, LNPEP имеет 5 транскриптов, но только одну основную экспрессируемую изоформу (NM_005575.3).
SNP
[ редактировать ]Среди различных генетических вариантов, выявленных к настоящему времени, несколько однонуклеотидных вариантов (SNV) связаны с заболеваниями. Подавляющее большинство SNV в LNPEP представляют собой интронные варианты, являющиеся частью расширенного гаплотипа, который функционирует как усилитель транскрипции соседнего гена ERAP2 , но не регулирует экспрессию LNPEP . Фактически, по сравнению с членами семейства M1-аминопептидаз ERAP1 и ERAP2, LNPEP демонстрирует низкую толерантность к генетическим вариациям, укорачивающим белок, и содержит мало вариантов с потерей функции в своем гене. [ 20 ] .
Ассоциация заболеваний
[ редактировать ]LNPEP имеет пять распространенных (>1% в GnomAD) миссенс-вариантов , из которых наиболее распространенный rs2303138, приводящий к аминокислотной замене (Ala763Thr), связан с риском псориаза и анкилозирующего спондилита (PMID: 17952073). [ 21 ] . Точная роль IRAP в этих состояниях остается неизвестной, но, учитывая его участие в активации адаптивных и врожденных иммунных реакций, ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и метаболизма глюкозы, эти генетические варианты могут оказывать плейотропное воздействие на иммунную, кровеносную и метаболическую системы. [ 22 ] . Два других распространенных миссенс-варианта rs41276279 (p.Val373Ile) и rs11746232 (p.Ile963Val) умеренно коррелируют с уровнями экспрессии гена LNPEP (ссылка на gtexportal.org), но до сих пор не были связаны с заболеванием.
Структура/Механизм
[ редактировать ]Структура
[ редактировать ]Ген IRAP человека кодирует трансмембранный белок типа II, который состоит из трех отдельных доменов: N-концевого цитоплазматического домена, содержащего 109 аминокислот, трансмембранного домена, состоящего из 23 аминокислот, и внутрипросветного (или внеклеточного) домена, состоящего из 893 аминокислот. [ 23 ] . С-концевой внутриэндосомный домен содержит Zn-связывающий мотив, известный как HEXXH(X)18E, а также экзопептидазный мотив GAMEN. Эти два мотива также присутствуют в ERAP1 и ERAP2 и являются общими для всех членов семейства аминопептидаз M1. С-концевой домен кристаллизован в виде димера, каждый мономер состоит из четырех непрерывных доменов и образует замкнутую полую структуру с активным центром в центре. Домен I (остатки 171–365) образует обширный β-сэндвич с семицепочечным β-седлом, окруженным с обеих сторон трех- и четырехцепочечными β-листами. Домен II (остатки 366–615) содержит каталитический центр с ионом Zn в центре. Каталитический ион Zn координируется His464, His468 и Glu487 цинксвязывающего мотива HEXXH(X)18-E. Домен III (остатки 616–704) образует β-сэндвич-складку, состоящую из трех- и четырехцепочечных β-листов, и образует мост между доменами II и IV. Домен IV (остатки 705–1025) состоит из α-спиралей и собирается в «чашеобразную» форму. Активный сайт IRAP покрыт доменом IV, образуя большую, в основном закрытую полость, прилегающую к иону Zn. [ 24 ] .
Механизм
[ редактировать ]IRAP1 использует каталитический механизм, аналогичный предложенному для гидролазы LTA4. Он имеет термолизиноподобную складку и кристаллизуется в двух различных конформациях: открытой и закрытой. [ 24 ] [ 25 ] . IRAP — единственная документированная аминопептидаза M1, которая может расщеплять циклические пептиды, такие как вазопрессин и окситоцин. Особая конфигурация мотива GAMEN в IRAP создает дополнительное пространство вокруг остатков 3 и 4 связанного линейного пептида, которое можно использовать для размещения более объемных боковых цепей, что, возможно, обеспечивает более широкую селективность в отношении пептидов. [ 25 ] .
Атомные взаимодействия между лигандом и IRAP могут способствовать конформационному закрытию. Открытая конформация отвечает за первоначальный захват субстрата, который может вызвать дальнейшее закрытие, что усиливает взаимодействия и облегчает катализ. Структура IRAP/связанная с лигандом имеет существенные различия по сравнению с «открытой» структурой и структурой IRAP/пептид. [ 26 ] . Домен IV был обнаружен рядом с доменами I/II, что привело к полному исключению внутренней полости из внешнего растворителя. Недавно была расшифрована кристаллическая структура IRAP с макроциклическим пептидным ингибитором, что выявило несколько ключевых особенностей механизма ингибирования. Тесное расположение петли GAMEN на связанном ингибиторе не оставляет места для движения молекул воды для взаимодействия с ионизированным карбоксилатом остатка активного центра Glu (Glu465). В качестве механизма ингибирования было предложено сочетание двух механизмов: стабилизации закрытой конформации и исключения каталитической воды тесно прилегающей петлей GAMEN. [ 27 ] . Более того, аминопептидазы M1 используют остаток тирозина в активном центре для стабилизации переходного состояния. В случае IRAP каталитический Tyr549 обнаруживается в различной ориентации в открытой и закрытой конформациях. Например, в случае фосфиновых псевдопептидных ингибиторов, имитирующих переходное состояние пептидных субстратов, Tyr549 меняет ориентацию при связывании лиганда, чтобы взаимодействовать с одним из атомов кислорода фосфиновой группы, что эквивалентно атомам кислорода субстрата в переходное состояние [ 25 ] .
Взаимодействия
[ редактировать ]Сообщалось, что IRAP взаимодействует через свой цитоплазматический домен с различными белками, участвующими в везикулярном транспорте, привязке органелл и ремоделировании цитоскелета. Эти белки включают танкиразу-1 , танкиразу-2 и p115, которые регулируют движение пузырьков Гольджи; виментин, промежуточная нить цитоскелета; и белок ремоделирования актина FHOS. Кроме того, было обнаружено, что IRAP связывается с AS160/Tbc1d4 , белком, активирующим Rab GTPase (GAP), специфичным для Rab8 , 10 и 14 . Это предполагает, что IRAP играет роль в рекрутировании AS160 на эндоцитарные мембраны. [ 28 ] .
Помимо ассоциации с белками внутриклеточного транспорта, также наблюдалось взаимодействие IRAP с белками, присутствующими в везикулах-хранилищах Glut4 (GSV), такими как сортилин , LRP1 и Glut4 в адипоцитах . В условиях воспаления его роль в транспортировке БПВ в адипоциты регулируется белком TNFa посредством гликозилирования. [ 28 ] . Недавно было обнаружено его взаимодействие с z-цепью TCR (рецептор Т-клеток) и киназой Lck в Т-лимфоцитах. [ 16 ] . В дендритных клетках IRAP-зависимый транспорт везикул и транслокация в фагоцитарную чашку регулируются иммунными рецепторами, такими как TLR4 и FcgR. Наконец, было предложено взаимодействовать с IRAP с основными комплексами гистосовместимости класса I (MHC-I) в специализированных эндосомах ДК. Там он участвует в перекрестной презентации антигенов. [ 15 ] .
Терапевтические подходы и фармакология
[ редактировать ]Терапевтические подходы к регуляции IRAP основаны на разработке пептидомиметиков и низкомолекулярных ингибиторов. Наиболее изученными классами ингибиторов IRAP являются ингибиторы каталитического или аллостерического сайта.
Ингибиторы каталитического центра IRAP
[ редактировать ]- Пептидомиметики
Первые зарегистрированные ингибиторы IRAP были разработаны как аналоги ангиотензина IV (AngIV). [ 29 ] . В 2006 году Axén и др. опубликовали макроциклизированную версию производного AngIV (Соединение 1 ), которая обеспечивает метаболическую стабильность вместе с высоким сродством к IRAP ( K i = 25,8 нМ). [ 30 ] . В аналогичных целях Лукашук и др. получили соединение AL-11 , которое было способно ингибировать IRAP ( K i = 27,5 нМ) и проявляло примерно 200-кратную селективность по сравнению с APN. [ 31 ] . Дальнейшие структурные модификации ингибиторов на основе AngIV от Anderson et al. привели к оптимизации макроцикла HA08 (кристаллическая структура доступна в IRAP, рисунок 1) . [ 27 ] ) с превосходной эффективностью IRAP ( K i = 3,3 нМ) и селективностью по сравнению с APN, но плохой метаболической стабильностью. [ 32 ] .
- Бензопираны
Соединения на основе бензопирана были идентифицированы в ходе виртуального скрининга против IRAP в 2008 году и взаимодействуют с катионом цинка каталитического сайта. [ 32 ] . Все соединения показали специфичность по отношению к IRAP по отношению к другим аминопептидазам с наномолярным сродством, в то время как HFI-419 продемонстрировал самую высокую эффективность (Ki = 0,48 мкМ) и также был протестирован в in vivo. биологических анализах функции памяти [ 33 ] .
- Фосфиновые псевдопептиды
Хотя большинство аналогов фосфиновых псевдопептидов, раскрытых Коккалой и др. в 2016 году, были неселективными ингибиторами ERAP, DG026 проявлял наномолярное сродство к IRAP (IC 50 = 32 нМ) с улучшенной селективностью. [ 34 ] .
- Производные ДАБА
Было рационально разработано новое семейство соединений диаминобензойной кислоты (DABA), нацеленных на цинк, содержащее природные и неприродные аминокислотные фрагменты, с микромолярной эффективностью для IRAP (соединение 6 , IC 50 = 2,1 мкМ) и умеренной селективностью по отношению к ERAP1 и ERAP2. [ 35 ] [ 36 ] .
- Арилсульфаниламиды
В 2014 году Ванга и др. признали способность арилсульфонамидов ингибировать IRAP после скрининга библиотеки из 10 500 лекарствоподобных соединений. После дальнейшей оптимизации было разработано соединение 7 , проявляющее микромолярное сродство к IRAP (IC 50 = 0,8 мкМ). [ 37 ] .
Ингибиторы аллостерического сайта IRAP
[ редактировать ]- Спиро-оксиндол дигидрохиназолины
В ходе скрининга в 2016 году соединение спирооксиндола дигидрохиназолина было идентифицировано как одно из наиболее эффективных средств для IRAP. Этот тип соединений демонстрирует высокую специфичность к IRAP в отношении APN (Соединение 8 IC 50 = 5,8 мкМ) и, согласно исследованиям докинга, ингибитор действует в кармане связывания рядом с петлей GAMEN, не взаимодействуя с атомом zing, что приводит к неконкурентному ингибированию. , подтвержденное позже кинетическими исследованиями [ 38 ] .
 | Эта о гидролазах статья незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее . |
- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000113441 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023845 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Келлер, Сюзанна Рената (2004). «Роль инсулин-регулируемой аминопептидазы IRAP в действии инсулина и диабете» . Биологический и фармацевтический вестник . 27 (6): 761–764. дои : 10.1248/bpb.27.761 . ISSN 0918-6158 . ПМИД 15187412 .
- ^ Хербст, Джей-Джей; Росс, ЮАР; Скотт, HM; Бобин, ЮАР; Моррис, Нью-Джерси; Линхард, GE; Келлер, СР (1997). «Инсулин стимулирует активность аминопептидаз клеточной поверхности в отношении вазопрессина в адипоцитах» . Американский журнал физиологии-эндокринологии и метаболизма . 272 (4): Е600–Е606. дои : 10.1152/ajpendo.1997.272.4.e600 . ISSN 0193-1849 . ПМИД 9142880 .
- ^ Бернштейн, Ханс-Герт; Мюллер, Сьюзен; Добровольный, Хендрик; Вулке, Кармен; Лендекель, Уве; Буковска, Алисия; Кейльхофф, Гербург; Беккер, Аксель; Трюбнер, Курт; Штайнер, Иоганн; Богертс, Бернхард (2016). «Инсулин-регулируемая аминопептидазная иммунореактивность широко присутствует в гипоталамусе и задней доле гипофиза человека со сниженной экспрессией в паравентрикулярных и супрахиазматических нейронах при хронической шизофрении» . Европейский архив психиатрии и клинической неврологии . 267 (5): 427–443. дои : 10.1007/s00406-016-0757-7 . ISSN 0940-1334 . ПМИД 28035472 .
- ^ Йитман, Холли Р.; Альбистон, Энтони Л.; Бернс, Пета; Чай, Сью Йен (2016). «Специфическая для нейронов переднего мозга делеция аминопептидазы, регулируемой инсулином, вызывает возрастные нарушения памяти» . Нейробиология обучения и памяти . 136 : 174–182. дои : 10.1016/j.nlm.2016.09.017 . ISSN 1074-7427 . ПМИД 27713012 .
- ^ Ройя, Джессика; Хамель, Эдит (2020). «Мозговые рецепторы ангиотензина II и ангиотензина IV как потенциальные терапевтические мишени болезни Альцгеймера» . Геронаука . 42 (5): 1237–1256. дои : 10.1007/s11357-020-00231-y . ISSN 2509-2715 . ПМЦ 7525853 . ПМИД 32700176 .
- ^ Сунь, Сяоцзинь; Дэн, Ян; Фу, Синьсинь; Ван, Сию; Дуань, Руи; Чжан, Индун (2021). «AngIV-аналоговый дигекса спасает когнитивные нарушения и восстанавливает память в мыши APP/PS1 через сигнальный путь PI3K/AKT» . Науки о мозге . 11 (11): 1487. doi : 10.3390/brainsci11111487 . ISSN 2076-3425 . ПМЦ 8615599 . ПМИД 34827486 .
- ^ Демаегдт, Хайди; Гард, Пол; Де Бакер, Жан-Поль; Лукашук, Анета; Семеней, Эржебет; Тот, Геза; Турве, Дирк; Воклен, Жорж (2011). «Связывание лигандов рецептора AT4 с регулируемой инсулином аминопептидазой (IRAP) в интактных клетках яичника китайского хомячка» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 339 (1–2): 34–44. дои : 10.1016/j.mce.2011.03.005 . ISSN 0303-7207 . ПМИД 21457753 .
- ^ Николау, Александрос; Эйнде, Изабель Ван Ден; Турве, Дирк; Воклен, Жорж; Тот, Геза; Малларедди, Джаяпал Редди; Поглич, Марко; Ван Гиндерахтер, Джо А.; Вандерхейден, Патрик М.Л. (2013). «[3H]IVDE77, новый радиолиганд с высоким сродством и селективностью к аминопептидазе, регулируемой инсулином» . Европейский журнал фармакологии . 702 (1–3): 93–102. дои : 10.1016/j.ejphar.2013.01.026 . ISSN 0014-2999 . ПМИД 23376157 .
- ^ Райт, Джон В.; Кавас, Лин Х.; Хардинг, Джозеф В. (2015). «Разработка низкомолекулярных аналогов ангиотензина IV для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона» . Прогресс нейробиологии . 125 : 26–46. дои : 10.1016/j.pneurobio.2014.11.004 . ISSN 0301-0082 . ПМИД 25455861 .
- ^ Эль-Хавли, Аиша; Карадахи, Башня; Хейс, Алан; Рыбалка, Эмма; Смит, Рене; Капрнда, Мартин; Опатрилова, Радка; Газдикова, Екатерина; Бенчкова, Мария; Крузляк, Питер; Зулли, Энтони (2017). «Ингибирование IRAP с помощью HFI419 предотвращает умеренную и тяжелую вазоконстрикцию, опосредованную ацетилхолином, на модели кролика» . Биомедицина и фармакотерапия . 86 : 23–26. дои : 10.1016/j.biopha.2016.11.142 . ISSN 0753-3322 . ПМИД 27936390 .
- ^ Jump up to: а б Савану, Лоредана; Кэрролл, Оливер; Ваймерсхаус, Мирьяна; Гермонпре, Пьер; Фират, Эльке; Линдо, Вивиан; Грир, Фиона; Даву, Жан; Кратцер, Роланд; Келлер, Сюзанна Р.; Нидерманн, Габриэле; ван Эндерт, Питер (10 июля 2009 г.). «IRAP идентифицирует эндосомальный отсек, необходимый для перекрестного представления MHC класса I» . Наука . 325 (5937): 213–217. Бибкод : 2009Sci...325..213S . дои : 10.1126/science.1172845 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 19498108 .
- ^ Jump up to: а б Балдари, Козима Татьяна; Оннис, Анна (2021). «Рекомендации профессорско-преподавательского состава о передаче сигналов через IRAP-зависимые эндосомальные Т-клеточные рецепторы необходимы для Т-клеточных ответов». дои : 10.3410/f.738064950.793586214 .
{{cite web}}: Отсутствует или пусто|url=( помощь ) - ^ Бабдор, Джоэл; Декамп, Дельфин; Адико, Эме Сезер; Томе, Мира; Масчалиди, София; Евнухиду, Ирини; Васконселлос, Луис Рикардо; Де Лука, Мариакристина; Мове, Франсуа Ксавье; Гарфа-Траоре, Мерием; Бринкманн, Мелани М; Шиньяр, Мишель; Манури, Бенедикт; Савану, Лоредана (2017). «Эндосомы IRAP+ ограничивают активацию и передачу сигналов TLR9» . Природная иммунология . 18 (5): 509–518. дои : 10.1038/ni.3711 . ISSN 1529-2908 . ПМИД 28319098 .
- ^ Ваймерсхаус, Мирьяна; Карвальо, Кэролайн; Риньо, Рэйчел; Векель-Эне, Эммануэль; Дюссио, Майкл; ван Эндерт, Питер; Масиэль, Тьяго Тровати; Эрмина, Оливье (2022). «Воспаление, опосредованное тучными клетками, зависит от регулируемой инсулином аминопептидазы, контролирующей экспорт цитокинов из аппарата Гольджи» . dx.doi.org . дои : 10.1101/2022.01.21.477149 . Проверено 22 августа 2024 г.
- ^ Венема, Воутер Дж.; Хиддинг, Санне; ван Лоосдрегт, Йорг; Боуз, Джон; Баллиу, Брунильда; Фермер, Шутка Х.; Норел, Жанетт Оссеварде-ван; Томпсон, Сьюзен. Д.; Лангефельд, Карл Д. (2023). « Цисс -регуляторный элемент регулирует экспрессию ERAP2 через SNP риска аутоиммунных заболеваний» . dx.doi.org . дои : 10.1101/2023.03.03.530973 . Проверено 22 августа 2024 г.
- ^ Малдер, Никола (2020). «Рекомендации мнений преподавателей о спектре мутационных ограничений, количественно оцененном на основе вариаций у 141 456 человек». дои : 10.3410/ф.738024093.793575805 .
{{cite web}}: Отсутствует или пусто|url=( помощь ) - ^ Чэн, Хуэй; Цзо, Сянь-Бо; Тан, Сянь-Фа; Цзинь-Пин; Инь, Сянь-Юн; Чжан, Чи; Чжу, Цзюнь; Лян, Бо; Чжэн, Сяо 2014 - . Дун ( ) 2): 359–365 doi : 10.1038 jid.2013.317 ISSN 0022-202X . PMID 23897274 /
- ^ Сибата, Киёсуми; Кадзияма, Хироаки; Ино, Казухико; Нава, Акихиро; Номура, Сейджи; Мизутани, Сигехико; Киккава, Фумитака (2007). «P-LAP/IRAP-индуцированная пролиферация клеток и поглощение глюкозы клетками карциномы эндометрия посредством передачи сигналов рецептором инсулина» . БМК Рак . 7 (1). дои : 10.1186/1471-2407-7-15 . ISSN 1471-2407 .
- ^ Келлер, Сюзанна Р.; Скотт, Хейзел М.; Мастик, Синтия Корли; Эберсольд, Руди; Линхард, Густав Э. (1995). «Клонирование и характеристика новой мембранной аминопептидазы, регулируемой инсулином, из везикул Glut4» . Журнал биологической химии . 270 (50): 30236. doi : 10.1016/s0021-9258(17)45857-1 . ISSN 0021-9258 .
- ^ Jump up to: а б Херманс, С.Дж.; Ашер, Д.Б.; Хэнкок, Северная Каролина; Холиен, Дж. К.; Мичелл, Б.; Мортон, CJ; Паркер, Миссури (2014). «Кристаллическая структура регулируемой инсулином аминопептидазы человека с аланином в активном центре» . dx.doi.org . дои : 10.2210/pdb4p8q/pdb . Проверено 22 августа 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с Мпакали, Анастасия; Саридакис, Эммануэль; Харлос, Карл; Чжао, Югуан; Папакириаку, Афанасий; Коккала, Параскеви; Георгиадис, Димитрис; Стратикос, Эфстратиос (2015). «Кристаллическая структура регулируемой инсулином аминопептидазы со связанным аналогом субстрата дает представление о распознавании и обработке предшественников антигенных эпитопов» . Журнал иммунологии . 195 (6): 2842–2851. doi : 10.4049/jimmunol.1501103 . ISSN 0022-1767 .
- ^ «Вызванное лигандом конформационное изменение инсулин-регулируемой аминопептидазы: понимание каталитического механизма и пластичности активного сайта» . dx.doi.org . doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01890.s004 . Получено в 2024 году .
{{cite journal}}: Проверить значения даты в:|access-date=( помощь ) - ^ Jump up to: а б «Структурные основы ингибирования инсулинрегулируемой аминопептидазы макроциклическим пептидным ингибитором» . dx.doi.org . doi : 10.1021/acsmedchemlett.0c00172.s001 . Получено в 2024 году .
{{cite journal}}: Проверить значения даты в:|access-date=( помощь ) - ^ Jump up to: а б Декамп, Дельфин; Евнухиду, Ирини; Кайленс, Вивьен; Дражак, Кэрол; Риффо, Сабина; ван Эндерт, Питер; Савану, Лоредана (2020). «Роль регулируемой инсулином аминопептидазы в эндоцитарном трафике и передаче сигналов рецепторов в иммунных клетках» . Границы молекулярных биологических наук . 7 . дои : 10.3389/fmolb.2020.583556 . ISSN 2296-889X . ПМК 7606930 . ПМИД 33195428 .
- ^ Георгиадис, Димитрис; Зиотопулу, Анжелики; Калумену, Элени; Лелис, Ангелос; Папасава, Антония (2020). «Открытие ингибиторов инсулин-регулируемой аминопептидазы (IRAP): обзор литературы» . Границы в фармакологии . 11 . дои : 10.3389/fphar.2020.585838 . ISSN 1663-9812 . ПМЦ 7538644 . ПМИД 33071797 .
- ^ Демаегдт, Хайди; Гард, Пол; Де Бакер, Жан-Поль; Лукашук, Анета; Семеней, Эржебет; Тот, Геза; Турве, Дирк; Воклен, Жорж (2011). «Связывание лигандов рецептора AT4 с регулируемой инсулином аминопептидазой (IRAP) в интактных клетках яичника китайского хомячка» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 339 (1–2): 34–44. дои : 10.1016/j.mce.2011.03.005 . ISSN 0303-7207 . ПМИД 21457753 .
- ^ Лукашук, Анета; Демаегдт, Хайди; Семеней, Эржебет; Тот, Геза; Тимецка, Дагмара; Мисицка, Александра; Кароян, Филипп; Вандерхейден, Патрик; Воклен, Жорж; Турве, Дирк (2008). «Сканирование β-гомоаминокислот ангиотензина IV» . Журнал медицинской химии . 51 (7): 2291–2296. дои : 10.1021/jm701490g . ISSN 0022-2623 . ПМИД 18386881 .
- ^ Jump up to: а б Андерссон, Ханна; Демаегдт, Хайди; Воклен, Жорж; Линдеберг, Гуннар; Карлен, Андерс; Халлберг, Матиас; Эрдели, Мате; Халлберг, Андерс (2010). «Дисульфид-циклизированные аналоги трипептида ангиотензина IV как мощные и селективные ингибиторы инсулин-регулируемой аминопептидазы (IRAP)» . Журнал медицинской химии . 53 (22): 8059–8071. дои : 10.1021/jm100793t . ISSN 0022-2623 . ПМИД 21047126 .
- ^ Альбистон, Энтони Л.; Мортон, Крейг Дж.; Нг, Хои Линг; Фам, Ви; Йитман, Холли Р.; Йе, Сыин; Фернандо, Руани Н.; Де Бундель, Дмитрий; Ашер, Дэвид Б.; Мендельсон, Фредерик АО; Паркер, Майкл В.; Чай, Сью Йен (2008). «Идентификация и характеристика нового усилителя когнитивных функций, основанного на ингибировании аминопептидазы, регулируемой инсулином» . Журнал ФАСЭБ . 22 (12): 4209–4217. дои : 10.1096/fj.08-112227 . ISSN 0892-6638 . ПМИД 18716029 .
- ^ «Оптимизация и взаимосвязь структура-активность фосфиновых псевдотрипептидных ингибиторов аминопептидаз, генерирующих антигенные пептиды» . dx.doi.org . doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01031.s002 . Проверено 22 августа 2024 г.
- ^ «Оптимизация и взаимосвязь структура-активность фосфиновых псевдотрипептидных ингибиторов аминопептидаз, генерирующих антигенные пептиды» . dx.doi.org . doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01031.s002 . Проверено 22 августа 2024 г.
- ^ Смит, Р.Дж.; Брайант, Р.Г. (1975). «Замены металлов в карбоангидразе: исследование с помощью зонда галоидных ионов» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 66 (4): 1281–1286. дои : 10.1016/0006-291x(75)90498-2 . ISSN 0006-291X . ПМИД 3 .
- ^ Ванга, СР; Севмаркер, Дж.; Нг, Л.; Лархед, М.; Халлберг, М.; Аквист, Дж.; Халлберг, А.; Чай, Ю.Ю.; Гутьеррес-Де-Теран, Х. (2018). «Структурные основы ингибирования инсулин-регулируемой аминопептидазы человека (IRAP) арилсульфонамидами» . АСУ Омега . 3 (4): 4509–4521. дои : 10.1021/acsomega.8b00595.s003 . ПМК 6045421 . ПМИД 30023895 . Получено
{{cite journal}}: Проверить значения даты в:|access-date=( помощь ) - ^ Энген, Карин; Ванга, Сударшана Редди; Лундбек, Томас; Агало, Фейт; Конда, Вивек; Дженсен, Анника Дженмальм; Аквист, Джон; Гутьеррес-де-Теран, Хьюго; Халлберг, Матиас; Лархед, Матс; Розенстрем, Ульрика (2020). «Синтез, оценка и предлагаемая позиция связывания замещенных спирооксиндолдигидрохиназолинонов в качестве ингибиторов IRAP» . ХимияОткрыть . 9 (3): 325–337. дои : 10.1002/open.201900344 . ISSN 2191-1363 . ПМИД 32154052 .