Перекрестная презентация
Перекрестная презентация — это способность определенных профессиональных антигенпрезентирующих клеток (в основном дендритных клеток) захватывать, процессировать и представлять внеклеточные антигены с MHC класса I молекулами CD8 Т-клеткам (цитотоксическим Т-клеткам). Перекрестное праймирование, результат этого процесса, описывает стимуляцию наивного цитотоксического CD8. + Т-клетки в активированный цитотоксический CD8 + Т-клетки. [ 1 ] Этот процесс необходим для иммунитета против большинства опухолей. [ 2 ] и против вирусов, которые заражают дендритные клетки и саботируют презентацию ими вирусных антигенов. [ 3 ] [ 4 ] Перекрестная презентация необходима также для индукции цитотоксического иммунитета при вакцинации белковыми антигенами, например, при опухолевой вакцинации . [ 5 ]
Перекрестная презентация имеет особое значение, поскольку она позволяет презентировать экзогенные антигены, которые обычно презентируются MHC II на поверхности дендритных клеток, также по MHC I. пути [ 6 ] Путь MHC I обычно используется для презентации эндогенных антигенов, которые инфицировали определенную клетку. Однако перекрестно-презентирующие клетки способны использовать путь MHC I для презентации экзогенных антигенов (не из самой клетки) для запуска адаптивного иммунного ответа путем активации цитотоксических CD8+ Т-клеток, распознающих экзогенные антигены в комплексах MHC класса I.
История
[ редактировать ]О первых доказательствах перекрестной презентации сообщил в 1976 году Майкл Дж. Беван после инъекции трансплантированных клеток, несущих чужеродные молекулы минорной гистосовместимости (MiHA). Это приводило к CD8+ Т-клеточному ответу, индуцированному антигенпрезентирующими клетками реципиента против чужеродных клеток MiHA. [ 7 ] Из-за этого Беван предположил, что эти антигенпрезентирующие клетки должны были поглотить и перекрестно представить эти чужеродные клетки MiHA, чтобы принять цитотоксические клетки CD8 +, тем самым запуская адаптивный иммунный ответ против трансплантированной ткани. Это наблюдение было названо «перекрестным праймингом». [ 8 ] [ 7 ]
Позже возникло много споров по поводу перекрестного представления, которые, как теперь полагают, были связаны с особенностями и ограничениями некоторых используемых экспериментальных систем. [ 9 ]
Перекрестнопредставляющие клетки
[ редактировать ]Первичными и наиболее эффективными перекрестно-презентирующими клетками являются дендритные клетки , хотя макрофаги , B-лимфоциты и синусоидальные эндотелиальные клетки также наблюдались перекрестно-презентирующими антигенами in vivo и in vitro. Однако было обнаружено, что in vivo дендритные клетки являются наиболее эффективными и распространенными антигенпрезентирующими клетками, которые перекрестно презентируют антигены в молекулах MHC I. [ 6 ] Существует два подтипа дендритных клеток; плазмоцитоидные (pDC) и миелоидные (mDC) дендритные клетки. пДК обнаруживаются в крови и способны пересекать присутствующие антигены напрямую или из соседних апоптотических клеток, но основным физиологическим значением пДК является секреция IFN типа I в ответ на вирусные инфекции. [ 10 ] МДК подразделяются на мигрирующие ДК, резидентные ДК, клетки Лангерганса и воспалительные дендритные клетки. Все мДК имеют специализированные функции и секреторные факторы, но все они все еще способны пересекать присутствующие антигены, чтобы активировать цитотоксические CD8+ Т-клетки. [ 10 ]
Существует множество факторов, определяющих функцию перекрестного представления, таких как механизм поглощения и процессинга антигена, а также сигналы окружающей среды и активация перекрестно-презентирующих дендритных клеток. Активация перекрестно представленных дендритных клеток зависит от стимуляции CD4+ Т-хелперными клетками . Костимулирующая молекула CD40/CD40L наряду с опасным присутствием экзогенного антигена является катализатором лицензирования дендритных клеток и, следовательно, перекрестной презентации и активации наивных цитотоксических CD8+ Т-клеток. [ 11 ]
Вакуольная и цитозольная диверсия
[ редактировать ]Помимо поглощения твердых структур, фагоцитоз дендритных клеток одновременно изменяет кинетику эндосомального транспорта и созревания. Как следствие, внешние растворимые антигены направляются на путь перекрестной презентации MHC класса I вместо пути MHC класса II. [ нужна ссылка ] Однако все еще существует неопределенность в отношении механизма перекрестной презентации внутри антигенпрезентирующей клетки. В настоящее время предложено два основных пути: цитозольный и вакуолярный. [ 6 ]
Вакуолярный путь инициируется эндоцитозом внеклеточного антигена дендритной клеткой. [ 6 ] Эндоцитоз приводит к образованию фагоцитарных пузырьков, где все более кислая среда наряду с активацией ферментов, таких как лизосомальные протеазы, запускает распад антигена на пептиды. Затем пептиды можно загрузить в бороздки связывания MHC I внутри фагосомы. [ 6 ] Неясно, экспортируется ли молекула MHC I из эндоплазматического ретикулума перед загрузкой пептида или рециркулируется из клеточной мембраны перед загрузкой пептида. [ 6 ] Как только экзогенный антигенный пептид загружается в молекулу MHC класса I, комплекс экспортируется на поверхность клетки для перекрестной презентации антигена.
Имеются также данные, свидетельствующие о том, что перекрестная презентация требует отдельного пути в части дендритных клеток CD8(+), которые способны к перекрестной презентации. [ нужна ссылка ] Этот путь называется путем цитозольной диверсии. [ 10 ] Подобно вакуолярному пути, антигены попадают в клетку посредством эндоцитоза. Белки-антигены транспортируются из этого компартмента в цитоплазму неизвестными механизмами. В цитоплазме экзогенные антигены процессируются протеасомой и расщепляются до пептидов. [ 10 ] Эти процессированные пептиды могут транспортироваться транспортером TAP в эндоплазматический ретикулум . [ 12 ] [ 13 ] или обратно в ту же эндосому для загрузки в комплексы MHC класса I. [ 14 ] Считается, что загрузка MHC I происходит как в ЭР, так и в фагоцитарных везикулах, таких как эндосома, на цитозольном пути. [ 10 ] Для загрузки MHC класса I в эндоплазматическом ретикулуме экзогенные антигенные пептиды загружаются в молекулы MHC класса I с помощью комплекса загрузки пептидов и белков-шаперонов, таких как бета-2 микроглобулин , ERAP , тапасин и кальретикулин . [ 10 ] После загрузки антигенного пептида молекула MHC транспортируется из ЭР через комплекс Гольджи, а затем на поверхность клетки для перекрестной презентации. [ 10 ]
Похоже, что оба пути могут возникать внутри антигенпрезентирующей клетки и могут зависеть от факторов окружающей среды, таких как протеасомные и фагоцитарные ингибиторы. [ 6 ]
Значение для иммунитета
[ редактировать ]Показано, что перекрестная презентация играет роль в иммунной защите против многих вирусов ( герпесвирус , вирус гриппа , ЦМВ , ВЭБ , ВИО , папилломавирус и др.), бактерий (листерия, сальмонелла, кишечная палочка , микобактерия туберкулеза и др.) . ) и опухолей (мозга, поджелудочной железы, меланомы, лейкемии и других). [ 15 ] [ 16 ] Несмотря на то, что многие вирусы могут ингибировать и ухудшать активность дендритных клеток, перекрестно-представляющие дендритные клетки, не затронутые вирусом, способны поглощать инфицированные периферические клетки и при этом перекрестно представлять экзогенный антиген цитотоксическим Т-клеткам. [ 17 ] Действие перекрестного прайминга может укрепить иммунитет против антигенов, нацеленных на внутриклеточные периферические ткани, которые не могут быть опосредованы антителами, продуцируемыми В-клетками. [ 17 ] Кроме того, перекрестный прайминг позволяет избежать стратегий уклонения от вируса, таких как подавление процессинга антигена . Следовательно, иммунные ответы против вирусов, которые способны это делать, таких как вирусы герпеса, в значительной степени зависят от перекрестной презентации для успешного иммунного ответа. В целом перекрестная презентация помогает облегчить адаптивный иммунный ответ против внутриклеточных вирусов и опухолевых клеток. [ 6 ]
Зависимая от дендритных клеток перекрестная презентация также имеет значение для вакцин для иммунотерапии рака . Инъекция специфичных противоопухолевых вакцин может быть нацелена на определенные субпопуляции дендритных клеток в периферических тканях кожи, такие как мигрирующие дендритные клетки и клетки Лангерганса. [ 10 ] После активации, индуцированной вакциной, дендритные клетки способны мигрировать в лимфатические узлы и активировать CD4+ Т-хелперные клетки, а также перекрестно примировать CD8+ Т-цитотоксические клетки. Это массовое поколение активированных опухолеспецифичных CD8+ Т-клеток повышает противоопухолевый иммунитет, а также способно преодолеть многие иммуносупрессивные эффекты опухолевых клеток. [ 10 ]
Значение для иммунной толерантности
[ редактировать ]Перекрестнопредставленные дендритные клетки оказывают значительное влияние на усиление центральной и периферической иммунной толерантности . При центральной толерантности дендритные клетки присутствуют в тимусе или в месте развития и созревания Т-клеток. Дендритные клетки тимуса могут поглощать мертвые эпителиальные клетки мозгового вещества тимуса и перекрестно представлять «собственные» пептиды на MHC класса I в качестве проверки отрицательного отбора цитотоксических Т-клеток, которые имеют высокое сродство к собственным пептидам. [ 6 ] Презентация тканеспецифичных антигенов инициируется медуллярными эпителиальными клетками тимуса (mTEC), но усиливается дендритными клетками тимуса после экспрессии AIRE и поглощения mTEC. [ 6 ] Хотя функция дендритных клеток в центральной толерантности все еще относительно неизвестна, похоже, что дендритные клетки тимуса действуют как дополнение к mTECs во время негативной селекции Т-клеток.
Что касается периферической толерантности , дендритные клетки в периферических тканях способны стимулировать аутотолерантность к цитотоксическим Т-клеткам, которые обладают сродством к аутопептидам. Они могут представлять тканеспецифические антигены в лимфатическом узле, чтобы регулировать Т-цитотоксические клетки от инициации адаптивного иммунного ответа, а также регулировать Т-цитотоксические клетки, которые имеют высокое сродство к собственным тканям, но все же способны избежать центральной толерантности. [ 6 ] Перекрестнопредставленные ДК способны индуцировать анергию, апоптоз или Т-регуляторные состояния для Т-цитотоксических клеток с высоким самородством. Это имеет большое значение для защиты от аутоиммунных нарушений и регуляции аутоспецифических цитотоксических Т-клеток. [ 18 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Беван, Майкл Дж. (2006). «Перекрестное грунтование» . Природная иммунология . 7 (4): 363–365. дои : 10.1038/ni0406-363 . ПМИД 16550200 .
- ^ Санчес-Паулете, Арканзас; Куэто, Ф.Дж.; и др. (2017). «Перекрестная презентация антигенов и перекрестный прайминг Т-клеток в иммунологии и иммунотерапии рака» . Энн Онкол . 28 (дополнение_12): xii44–xii55. дои : 10.1093/annonc/mdx237 . ПМИД 28945841 .
- ^ Хит, WR; Карбоне, Франция (2001). «Перекрестная презентация вирусного иммунитета и аутотолерантности». Нат Рев Иммунол . 1 (2): 126–34. дои : 10.1038/35100512 . ПМИД 11905820 . S2CID 5666741 .
- ^ Рок, КЛ (1996). «Новая внешняя политика: молекулы MHC класса I контролируют внешний мир». Иммунол. Сегодня . 17 (3): 131–7. дои : 10.1016/0167-5699(96)80605-0 . ПМИД 8820271 .
- ^ Мелиф, CJ (2003). «Мини-обзор: Регуляция ответов цитотоксических Т-лимфоцитов дендритными клетками: мирное сосуществование перекрестного и прямого прайминга?». Эур Дж Иммунол . 33 (10): 2645–54. дои : 10.1002/eji.200324341 . ПМИД 14515248 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Жоффр, Оливье (июль 2012 г.). «Перекрестная презентация дендритных клеток» (PDF) . Обзоры природы Иммунология . 12 (8): 557–69. дои : 10.1038/nri3254 . ПМИД 22790179 . S2CID 460907 . Архивировано из оригинала (PDF) 20 сентября 2020 г. Проверено 5 марта 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Гутьеррес-Мартинес, Энрик; Планес, Реми; Ансельми, Джорджио; Рейнольдс, Мэтью; Менезес, Шинель; Адико, Эме Сезер; Савану, Лоредана; Гермонпре, Пьер (2015). «Перекрестная презентация клеточно-ассоциированных антигенов с помощью MHC класса I в подмножествах дендритных клеток» . Границы в иммунологии . 6 :363.дои : 10.3389 /fimmu.2015.00363 . ISSN 1664-3224 . ПМЦ 4505393 . ПМИД 26236315 .
- ^ Беван, MJ (1976). «Перекрестный прайминг для вторичного цитотоксического ответа на минорные антигены H с конгенными клетками H-2, которые не дают перекрестной реакции в цитотоксическом анализе» . Дж. Эксп. Мед . 143 (5): 1283–8. дои : 10.1084/jem.143.5.1283 . ПМК 2190184 . ПМИД 1083422 .
- ^ Уолкерс, MC; Броувенстейн, Н; Баккер, А.Х.; Тоубс, М; Шумахер, Теннесси (2004). «Смещение антигена при перекрестном праймировании Т-клеток». Наука . 304 (5675): 1314–7. Бибкод : 2004Sci...304.1314W . дои : 10.1126/science.1096268 . ПМИД 15166378 . S2CID 6681264 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Ферес, Синтия М.; Унгер, Венди У.Дж.; Гарсия-Валлехо, Хуан Х.; ван Койк, Иветт (2014). «Понимание биологии перекрестной презентации антигенов для разработки вакцин против рака» . Границы в иммунологии . 5 : 149. дои : 10.3389/fimmu.2014.00149 . ISSN 1664-3224 . ПМЦ 3986565 . ПМИД 24782858 .
- ^ Хит, Уильям Р.; Карбоне, Фрэнсис Р. (ноябрь 2001 г.). «Перекрестная презентация вирусного иммунитета и аутотолерантности». Обзоры природы Иммунология . 1 (2): 126–134. дои : 10.1038/35100512 . ISSN 1474-1741 . ПМИД 11905820 . S2CID 5666741 .
- ^ Гермонпре, П; Савану, Л; Клеймер, М; Даву, Дж; Ван Эндерт, П; Амигорена, С (2003). «Слияние ER-фагосомы определяет компартмент перекрестной презентации MHC класса I в дендритных клетках». Природа . 425 (6956): 397–402. Бибкод : 2003Natur.425..397G . дои : 10.1038/nature01911 . ПМИД 14508489 . S2CID 4304645 .
- ^ Крессвелл, П; Бангиа, Н.; Дик, Т; Дидрих, Г. (1999). «Природа комплекса загрузки пептидов MHC класса I». Иммунол Рев . 172 : 21–8. дои : 10.1111/j.1600-065x.1999.tb01353.x . ПМИД 10631934 . S2CID 30755806 .
- ^ Бургдорф, С; Шольц, К; Каутц, А; Тампе, Р; Курц, К. (2008). «Пространственное и механистическое разделение перекрестной презентации и презентации эндогенного антигена». Природная иммунология . 9 (5): 558–566. дои : 10.1038/ni.1601 . ПМИД 18376402 . S2CID 19811684 .
- ^ Хуанг, AY; Голумбек, П; Ахмадзаде, М; Джаффи, Э; Пардолл, Д; Левицкий, Х (1994). «Роль клеток костного мозга в представлении опухолевых антигенов, ограниченных MHC класса I». Наука . 264 (5161): 961–5. Бибкод : 1994Sci...264..961H . дои : 10.1126/science.7513904 . ПМИД 7513904 .
- ^ Сигал, LJ; Кротти, С; Андино, Р; Рок, КЛ (1999). «Цитотоксический Т-клеточный иммунитет к инфицированным вирусом некроветворным клеткам требует представления экзогенного антигена». Природа . 398 (6722): 77–80. Бибкод : 1999Natur.398...77S . дои : 10.1038/18038 . ПМИД 10078533 . S2CID 204991612 .
- ^ Jump up to: а б Нопора, Катрин; Бернхард, Кэролайн Андре; Рид, Кристина; Кастелло, Алехандро А.; Мерфи, Кеннет М.; Маркони, Пегги; Кошиновский, Ульрих Гельмут; Брокер, Томас (2012). «Перекрестное представление MHC класса I дендритными клетками противодействует ускользанию вирусного иммунитета» . Границы в иммунологии . 3 : 348. дои : 10.3389/fimmu.2012.00348 . ISSN 1664-3224 . ПМЦ 3505839 . ПМИД 23189079 .
- ^ Лутц, Манфред Б.; Курц, Кристиан (1 сентября 2009 г.). «Индукция периферической толерантности Т-клеток CD4+ и перекрестной толерантности Т-клеток CD8+ дендритными клетками» . Европейский журнал иммунологии . 39 (9): 2325–2330. дои : 10.1002/eji.200939548 . ISSN 1521-4141 . ПМИД 19701895 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Перекрестная презентация в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)