Минорный антиген гистосовместимости
Минорный антиген гистосовместимости (также известный как MiHA ) представляет собой пептиды, представленные на клеточной поверхности донорских органов, которые, как известно, дают иммунологический ответ при трансплантации некоторых органов. [ 1 ] Они вызывают проблемы отторжения реже, чем проблемы главного комплекса гистосовместимости (MHC). Минорные антигены гистосовместимости (MiHA) представляют собой разнообразные короткие сегменты белков и называются пептидами. Эти пептиды обычно имеют длину около 9-12 аминокислот и связаны как с белками главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I, так и с белками класса II . [ 2 ] Пептидные последовательности могут различаться у разных людей, и эти различия возникают из-за SNP в кодирующей области генов, делеций генов , мутаций сдвига рамки считывания или инсерций . [ 3 ] Около трети охарактеризованных MiHA происходят из Y-хромосомы. [ 4 ] Прежде чем стать короткой пептидной последовательностью, белки, экспрессируемые этими полиморфными или разнообразными генами, должны расщепиться в протеасоме до более коротких пептидов. Эти эндогенные или собственные пептиды затем транспортируются в эндоплазматический ретикулум с помощью насоса-переносчика пептидов, называемого TAP , где они встречаются и связываются с молекулой MHC класса I. Это контрастирует с антигенами молекул MHC класса II, которые представляют собой пептиды, полученные в результате фагоцитоза / эндоцитоза и молекулярной деградации чужих белков, обычно антигенпрезентирующими клетками. Антигены MiHA либо повсеместно экспрессируются в большинстве тканей, таких как кожа и кишечник, либо рестриктивно экспрессируются в иммунных клетках. [ 5 ]
Минорные антигены гистосовместимости обусловлены нормальными белками, которые сами по себе являются полиморфными в данной популяции. Даже если донор и реципиент трансплантата идентичны в отношении генов главного комплекса гистосовместимости , аминокислотные различия в минорных белках могут привести к медленному отторжению трансплантированной ткани. Некоторые из идентифицированных MiHA, кодируемых аутосомно и Y-хромосомой. [ 4 ]
Известные минорные антигены гистосовместимости
[ редактировать ]В следующей таблице перечислены известные MiHA, варианты генов, кодирующих пептиды MiHA, и их ограниченные аллели HLA.
| Идентификатор МИХА | МиХА пептиды | Ограниченный HLA | хромосома | Координировать | Идентификатор SNP | Ген | Идентификатор гена ансамбля |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ХА-1/А2 | ВЛ[Х/Р]ДДЛЛЕА | А*02:01 | chr19 | 1068739 | rs1801284 | ХМХА1 | ENSG00000180448 |
| ХА-2 | YIGEVLVS[V/M] | А*02:01 | chr7 | 44977022 | rs61739531 | МИО1Г | ENSG00000136286 |
| НА-8 | [Р/П]ТЛДКВЛЕВ | А*02:01 | chr9 | 2828765 | rs2173904 | КИАА0020 | ENSG00000080608 |
| ХА-3 | В[Т/М]EPGTAQY | А*01:01 | chr15 | 85579423 | rs2061821 | АККАУНТ13 | ENSG00000170776 |
| C19ORF48 | CIPPD[S/T]LLFPA | А*02:01 | chr19 | 50798945 | rs3745526 | C19ORF48 | ENSG00000167747 |
| ЛБ-АДИР-1Ф | СВАПАЛАЛ[Ф/С]ПА | А*02:01 | chr1 | 179082165 | rs2296377 | ТОР3А | ENSG00000186283 |
| LB-HIVEP1-1S | СЛПХ[С/Н]ВТИ | А*02:01 | chr6 | 12123016 | rs2228220 | ВИЧEP1 | ENSG00000095951 |
| ЛБ-НИЩ-1А | ALAPAP[A/V]EV | А*02:01 | chr3 | 52489389 | rs887515 | НИША | ENSG00000010322 |
| ЛБ-ССР1-1С | [S/L]LAVAQDLT | А*02:01 | chr6 | 7310026 | rs10004 | ССР1 | ENSG00000124783 |
| ЛБ-ВНК1-1И | РТЛСП[И/М]ИТВ | А*02:01 | chr12 | 889199 | rs12828016 | ВНК1 | ENSG00000060237 |
| Т4А | ПАТЧВАГ[А/Е] | А*02:01 | chr3 | 140688418 | rs9876490 | ТРИМ42 | ENSG00000155890 |
| УТА2-1 | QL[L/P]НСВЛТЛ | А*02:01 | chr12 | 31981704 | rs2166807 | КИАА1551 | ENSG00000174718 |
| ЗАГОЛОВОК 1 | РВВДЛПГВЛК | А*03:01 | chr22 | 41940168 | рс5758511 | CENPM | ENSG00000100162 |
| СП110 | СЛП[Р/Г]ГЦТПК | А*03:01 | chr2 | 230207994 | rs1365776 | СП110 | ENSG00000135899 |
| АСС-1С | ДИЛК[Y/C]VLQI | А*24:02 | chr15 | 79971064 | rs1138357 | BCL2A1 | ENSG00000140379 |
| АСС-1Y | ДИЛК[Y/C]VLQI | А*24:02 | chr15 | 79971064 | rs1138357 | BCL2A1 | ENSG00000140379 |
| P2RX7 | WFHHC[H/R]PKY | А*29:02 | chr12 | 121167552 | rs7958311 | P2RX7 | ENSG00000089041 |
| АСС-4 | ATLPLLCA[R/G] | А*31:01 | chr15 | 78944951 | rs2289702 | КТШ | ENSG00000103811 |
| АСС-5 | WATLPLLCA[R/G] | А*33:03 | chr15 | 78944951 | rs2289702 | КТШ | ENSG00000103811 |
| LB-APOBEC3B-1K | [K/E]PQYHAEMCF | Б*07:02 | chr22 | 38985821 | rs2076109 | APOBEC3B | ENSG00000179750 |
| ЛБ-АРХГДИБ-1Р | LPRACW[R/P]EA | Б*07:02 | chr12 | 14942624 | rs4703 | АРХГДИБ | ENSG00000111348 |
| LB-BCAT2-1R | QP[R/T]РАЛФВИЛЬ | Б*07:02 | chr19 | 48799813 | rs11548193 | BCAT2 | ENSG00000105552 |
| ЛБ-ЭБИ3-1И | RPRARYY[I/V]QV | Б*07:02 | chr19 | 4236999 | rs4740 | ДОМ 3 | ENSG00000105246 |
| LB-ECGF-1H | РП[Ч/Р]AIRRPLAL | Б*07:02 | chr22 | 50525826 | рс112723255 | СВАЛКА | ENSG00000025708 |
| ЛБ-ЕРАП1-1Р | HPRQEQUALLY | Б*07:02 | chr5 | 96803547 | rs26653 | ЭРАП1 | ENSG00000164307 |
| ЛБ-ФУКА2-1В | RLRQ[V/M]GSWL | Б*07:02 | chr6 | 143502020 | rs3762002 | ФУКА2 | ENSG00000001036 |
| ЛБ-ГЕМИН4-1В | ФПАЛРФВЕ[В/Е] | Б*07:02 | chr17 | 746265 | rs4968104 | БЛИЗНЕЦ4 | ENSG00000179409 |
| LB-PDCD11-1F | ГПДССКТ[Ф/Л]LCL | Б*07:02 | chr10 | 103434329 | rs2986014 | ПДКД11 | ENSG00000148843 |
| ЛБ-ТЭП1-1С | АПДГАКВА[С/П]Л | Б*07:02 | chr14 | 20383870 | rs1760904 | ТЭП1 | ENSG00000129566 |
| ЛРХ-1 | ТПНQRQNVC | Б*07:02 | chr17 | 3690983 | rs3215407 | P2X5 | ENSG00000083454 |
| ЗАФИР | ИПРДСВВВЕЛ | Б*07:02 | chr19 | 57492212 | rs2074071 | ЗНФ419 | ENSG00000105136 |
| HEATR1 | ИСКЕРА[E/G]АЛ | Б*08:01 | chr1 | 236554626 | rs2275687 | HEATR1 | ENSG00000119285 |
| ХА-1/Б60 | КЭКВЛ[H/R]DDL | Б*40:01 | chr19 | 1068739 | rs1801284 | ХМХА1 | ENSG00000180448 |
| ЛБ-СОН-1Р | SETKQ[ПДУ]TVL | Б*40:01 | chr21 | 33553954 | rs13047599 | СЫН | ENSG00000159140 |
| LB-SWAP70-1Q | MEQLE[Q/E]ЛЕЛ | Б*40:01 | chr11 | 9748015 | rs415895 | СВАП70 | ENSG00000133789 |
| LB-TRIP10-1EPC | G[E/G][P/S]QDL[C/G]TL | Б*40:01 | chr19 | 6751268 | rs1049229 | ТРИП10 | ENSG00000125733 |
| SLC1A5 | АЕ[A/P]ТАНГГЛАЛ | Б*40:02 | chr19 | 46787917 | rs3027956 | SLC1A5 | ENSG00000105281 |
| АСС-2 | КЕФЕД[D/G]IINW | Б*44:03 | chr15 | 79970875 | rs3826007 | BCL2A1 | ENSG00000140379 |
| АСС-6 | МЕЙФИЕВФШФ | Б*44:03 | chr18 | 63953532 | rs9945924 | HMSD | ENSG00000221887 |
| НВ-1Н | EEKRGSL[H/Y]VW | Б*44:03 | chr5 | 143820488 | rs161557 | HMHB1 | ENSG00000158497 |
| HB-1Y | EEKRGSL[H/Y]VW | Б*44:03 | chr5 | 143820488 | rs161557 | HMHB1 | ENSG00000158497 |
| ДПХ1 | S[V/L]LPEVDVW | Б*57:01 | chr17 | 2040586 | rs35394823 | ДПХ1 | ENSG00000108963 |
| УТДП4-1 | R[I/N]LAHFFCGW | ДПБ1*04 | chr9 | 128721272 | rs11539209 | ЗДХХК12 | ENSG00000160446 |
| CD19 | WEGEPPC[Л/В]П | DQB1*02:01 | chr16 | 28933075 | rs2904880 | CD19 | ENSG00000177455 |
| ЛБ-ПИ4К2Б-1С | СРСС[С/П]АЭЛДРСР | DQB1*06:03 | chr4 | 25234395 | rs313549 | ПИ4К2Б | ENSG00000038210 |
| LB-MTHFD1-1Q | ССИИАД[Q/R]IALKL | ДРБ1*03:01 | chr14 | 64442127 | rs2236225 | MTHFD1 | ENSG00000100714 |
| ЛБ-LY75-1К | ЛГИТИР[Н/К]КСЛМВФ | ДРБ1*13:01 | chr2 | 159819916 | rs12692566 | LY75 | ENSG00000054219 |
| SLC19A1 | [R/H]LVCYLCFY | ДРБ1*15:01 | chr21 | 45537880 | rs1051266 | SLC19A1 | ENSG00000173638 |
| ЛБ-ПТК2Б-1Т | ВЫМНД[Т/К]СПЛТПЭК | ДРБ3*01:01 | chr8 | 27451068 | rs751019 | ПТК2Б | ENSG00000120899 |
| ЛБ-МР1-1Р | YFRLGVSDPI[R/H]G | ДРБ3*02:02 | chr1 | 181049100 | rs2236410 | МР1 | ENSG00000153029 |
Т-клеточный ответ на MiHA
[ редактировать ]MiHA, связанные с MHC, представленными на поверхности клетки, могут распознаваться как собственные пептиды или не распознаваться CD8 + или CD4 + Т-клетками. Отсутствие распознавания Т-клеткой этого аутоантигена является причиной того, что трансплантация аллогенных стволовых клеток для HLA-совместимого гена или MiHA развивающегося плода во время беременности может не распознаваться Т-клетками и маркироваться как чужеродные, что приводит к иммунному ответу. Хотя рецепторы В-клеток также могут распознавать MHC, иммунные ответы, по-видимому, вызываются только Т-клетками. [ 6 ] Последствия иммунного ответа наблюдаются при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HCT), когда пептиды, кодируемые полиморфными генами, различаются между Т-клетками реципиента и донора. В результате донорские Т-клетки могут нацеливаться на клетки реципиентов, что называется болезнью «трансплантат против хозяина» ( РТПХ ). [ 5 ] Хотя отторжение трансплантата или костного мозга может иметь пагубные последствия, существуют преимущества иммунотерапии, когда цитотоксические Т-лимфоциты специфичны в отношении аутоантигена и могут нацеливаться на антигены, избирательно экспрессируемые на лейкозных клетках, с целью разрушения этих опухолевых клеток, что называется эффектом «трансплантат против лейкоза». (ГВЛ). [ 3 ]
Распознавание зрелыми Т-клетками этого аутоантигена не должно вызывать иммунный ответ. Во время тимусной селекции, происходящей в тимусе, только TCR тимоцитов , который распознает молекулу MHC класса I или класса II плюс пептид, должен пережить положительный отбор . Однако существует гибель в результате апоптоза тимоцитов, которые не взаимодействуют с молекулами MHC или имеют рецепторы с высоким сродством к собственному MHC плюс аутоантигену - процесс, называемый негативным отбором. Таким образом, процесс положительного и отрицательного отбора означает, что меньшее количество аутореактивных зрелых Т-клеток покинет тимус и приведет к аутоиммунным проблемам.
Открытие MiHA
[ редактировать ]Значение MiHA в иммунном ответе было признано после трансплантации. У реципиента развилась РТПХ, несмотря на наличие HLA-совместимых генов в главном локусе гистосовместимости. Эксперимент поднял вопросы о возможности существования MiHA. Точнее, первый MiHA был обнаружен, когда произошла трансплантация костного мозга между противоположными полами. Женщина-реципиент получила клетки костного мозга, соответствующие MHC, но все еще имела активные цитотоксические Т-клетки (CD8+). [ 3 ] CD8+ Т-клетки были активны и нацелены на клетки мужского костного мозга. Было обнаружено, что клетки мужского костного мозга представляют пептид в бороздке MHC, кодируемый геном на Y-хромосоме. Пептид был чужеродным для женских Т-клеток, а у женщин отсутствует Y-хромосома и, следовательно, MiHA. MiHA, кодируемые Y-хромосомой, известны как антигены HY. [ 3 ]
HY Антиген
[ редактировать ]Антигены HY кодируются генами Y-хромосомы. Было обнаружено, что оба аллеля HLA класса I и II представляют эти антигены. Некоторые из этих антигенов повсеместно экспрессируются в ядросодержащих мужских клетках, и присутствие этих антигенов связано с более высоким риском развития РТПХ при трансплантации аллогенных стволовых клеток для HLA-совместимого гена, когда есть мужчина-реципиент и женщина-донор. [ 7 ] HY MiHA играет роль при беременности плодом мужского пола, поскольку клетки плода могут проникать из плаценты в материнский кровоток, где материнские Т-клетки реагируют на чужеродный антиген, представленный как MHC класса I, так и II. Следовательно, HY-специфичные CD8+ Т-клетки развиваются в материнской крови и могут нацеливаться на клетки плода, ядро которых экспрессирует антиген на молекуле MHC класса I. Реакция на эти фетальные антигены HY связана с женщинами, перенесшими вторичный привычный выкидыш, которые ранее были беременны плодом мужского пола. [ 3 ] Женщины с более ранней мужской беременностью имеют Т-клетки, которые ранее подвергались воздействию этих антигенов HY и, следовательно, распознают их быстрее. Было обнаружено, что женщины с привычным выкидышем также содержат MHC II со способностью презентировать эти антигены Т-хелперным клеткам (CD4+), что важно для активации CD8+. [ 8 ]
Антиген гистосовместимости 1 (HA1)
[ редактировать ]HA1 возникает в результате SNP , преобразующего неиммуногенный аллель (KECVL R DDLLEA) в иммуногенный аллель (KECVL H DDLLEA). Этот SNP приводит к лучшей способности связывания пептидов с бороздками определенных молекул MHC класса I, обнаруженных на антигенпрезентирующих клетках. [ 5 ] Значение перехода пептида в иммуногенную форму заключается в том, что теперь специфические Т-клетки, ограниченные HLA-A 0201, могут распознавать пептид, представленный молекулами MHC класса I HLA-A0201. Это узнавание приводит к иммунному ответу, если Т-клетки распознают пептид как чужеродный. Это распознавание происходит, когда у человека отсутствует иммуногенная версия пептида, но он подвергается воздействию пептида НА-1 во время беременности или аллогенной трансплантации стволовых клеток. Было обнаружено, что во время беременности эмбриональный НА-1 возникает в плаценте, и были идентифицированы специфические материнские CD8+ Т-клетки, распознающие этот MiHA. [ 5 ]
Эффект иммунотерапии «трансплантат против лейкемии»
[ редактировать ]CD8+ Т-клетки, специфичные для MiHA, могут нацеливаться на эти антигены, когда они экспрессируются специфично на опухолевых клетках, что позволяет уничтожать вредные опухолевые клетки. Было показано, что на мышах CD8+ Т-клетки донора аллогенной трансплантации стволовых клеток, специфичные для MiHA, обнаруженные у реципиента, ингибируют деление лейкозных клеток. Однако существует риск развития РТПХ, если Т-клетки специфичны для MiHA, повсеместно экспрессируемых на эпителиальных клетках. Более конкретно, повсеместно экспрессируемые MiHA HA-8, UGT2B17 и SMCY представляют более высокий риск развития РТПХ. Таким образом, чтобы предотвратить неблагоприятные эффекты РТПХ, MiHA, ограниченные иммунными клетками, являются идеальными мишенями для трансплантат-против-лейкоза (GVL), поскольку не все ядросодержащие клетки подвергаются воздействию реагирующих Т-клеток. Примером идеальной мишени является MiHA HB-1, который высоко экспрессируется в вредных В-клетках, но имеет низкую экспрессию в клетках других тканей. [ 9 ]
Клинические последствия
[ редактировать ]Иммунизация матерей против мужских антигенов минорной гистосовместимости (HY) играет патогенную роль во многих случаях вторичного привычного выкидыша , то есть привычного выкидыша при беременностях, последовавших за предыдущим живорождением. Примером этого эффекта является то, что соотношение мальчиков и девочек детей, родившихся до и после вторичного привычного выкидыша, составляет 1,49 и 0,76 соответственно. [ 10 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Робертсон Н.Дж., Чай Дж.Г., Миллрейн М., Скотт Д., Хашим Ф., Манктелов Э., Лемонье Ф., Симпсон Э., Дайсон Дж. (март 2007 г.). «Естественная регуляция иммунитета к минорным антигенам гистосовместимости». Журнал иммунологии . 178 (6): 3558–65. дои : 10.4049/jimmunol.178.6.3558 . ПМИД 17339452 .
- ^ Дзержак-Митла М, Маркевич М, Секиера У, Миция С, Коклега А, Зелинска П, Собчик-Крушельницка М, Кирч-Крземен С (2012). «Возникновение и влияние различий малых антигенов гистосовместимости на результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от HLA-совместимых братьев и сестер-доноров» . Исследование костного мозга . 2012 : 257086. doi : 10.1155/2012/257086 . ПМЦ 3502767 . ПМИД 23193478 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Линшайд С., Петров М.Г. (апрель 2013 г.). «Минорные антигены гистосовместимости и материнский иммунный ответ на плод во время беременности» . Американский журнал репродуктивной иммунологии . 69 (4): 304–14. дои : 10.1111/aji.12075 . ПМК 4048750 . ПМИД 23398025 .
- ^ Перейти обратно: а б Хираяма М., Адзума Э., Комада Ю. (2012). Главные и минорные антигены гистосовместимости с ненаследуемыми материнскими антигенами (NIMA), гистосовместимость . ИНТЕХ. п. 146. ИСБН 978-953-51-0589-3 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Бликли М., Ридделл С.Р. (март 2011 г.). «Использование Т-клеток, специфичных для минорных антигенов гистосовместимости человека, для терапии лейкемии» . Иммунология и клеточная биология . 89 (3): 396–407. дои : 10.1038/icb.2010.124 . ПМК 3061548 . ПМИД 21301477 .
- ^ Перро С., Декари Ф., Брошу С., Гигер М., Беланжер Р., Рой Д. (1990). «Минорные антигены гистосовместимости» (PDF) . Кровь . 76 (7): 1269–80. дои : 10.1182/blood.V76.7.1269.1269 . ПМИД 2207305 .
- ^ Нильсен Х.С. (1 июля 2011 г.). «Вторичный привычный выкидыш и иммунитет к HY» . Обновление репродукции человека . 17 (4): 558–74. дои : 10.1093/humupd/dmr005 . ПМИД 21482560 .
- ^ Лиссауэр Д., Пайпер К., Гудиер О., Килби М.Д., Мосс П.А. (июль 2012 г.). «Фетально-специфичные цитотоксические Т-клеточные реакции CD8+ развиваются во время нормальной беременности человека и демонстрируют широкие функциональные возможности» . Журнал иммунологии . 189 (2): 1072–80. doi : 10.4049/jimmunol.1200544 . ПМИД 22685312 .
- ^ Бликли М., Ридделл С.Р. (2004). «Молекулы и механизмы эффекта трансплантата против лейкемии» . Обзоры природы. Рак . 4 (5): 371–80. дои : 10.1038/nrc1365 . ПМИД 15122208 . S2CID 35740723 .
- ^ Нильсен ХС (2011). «Вторичный привычный выкидыш и иммунитет к HY» . Обновление репродукции человека . 17 (4): 558–74. дои : 10.1093/humupd/dmr005 . ПМИД 21482560 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Минорные + гистосовместимость + антигены Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)