МХК класс II
| МХК Класс II | |
|---|---|
 Схематическое изображение класса MHC II | |
| Идентификаторы | |
| Символ | МХК Класс II |
| Мембраном | 63 |
Молекулы MHC класса II представляют собой класс молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), обычно обнаруживаемых только на профессиональных антигенпрезентирующих клетках, таких как дендритные клетки , макрофаги , некоторые эндотелиальные клетки , эпителиальные клетки тимуса и B-клетки . Эти клетки играют важную роль в инициировании иммунных реакций .
Антигены , представленные пептидами класса II, происходят из внеклеточных белков (а не цитозольных, как в MHC класса I ).
Загрузка молекулы MHC класса II происходит путем фагоцитоза ; внеклеточные белки эндоцитозируются , перевариваются в лизосомах , и полученные эпитопные пептидные фрагменты загружаются на молекулы MHC класса II перед их миграцией на клеточную поверхность .
У человека белковый комплекс MHC класса II кодируется генным комплексом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) . HLA, соответствующие классу MHC II, — это HLA-DP , HLA-DM , HLA-DOA , HLA-DOB , HLA-DQ и HLA-DR .
Мутации в комплексе генов HLA могут привести к синдрому голых лимфоцитов (BLS), который является типом дефицита MHC класса II.
Структура
[ редактировать ]Подобно молекулам MHC класса I , молекулы класса II также являются гетеродимерами , но в этом случае состоят из двух гомогенных пептидов, α- и β-цепи, оба из которых кодируются в MHC. [1] Подобозначения α1, α2 и т. д. относятся к отдельным доменам гена HLA ; каждый домен обычно кодируется отдельным экзоном внутри гена, а некоторые гены имеют дополнительные домены, которые кодируют лидерные последовательности, трансмембранные последовательности и т. д. Эти молекулы имеют как внеклеточные области, так и трансмембранную последовательность и цитоплазматический хвост. Области α1 и β1 цепей объединяются, образуя мембранно-дистальный пептидсвязывающий домен, тогда как участки α2 и β2, оставшиеся внеклеточные части цепей, образуют мембрано-проксимальный иммуноглобулинподобный домен. Антигенсвязывающая бороздка, в которой связывается антиген или пептид, состоит из двух стенок α-спиралей и β-листа. [2]
Поскольку антигенсвязывающая бороздка молекул MHC класса II открыта на обоих концах, в то время как соответствующая бороздка на молекулах класса I закрыта на каждом конце, антигены, представленные молекулами MHC класса II, длиннее, обычно от 15 до 24 аминокислотных остатков. .
Выражение
[ редактировать ]Эти молекулы конститутивно экспрессируются в профессиональных иммунных антигенпрезентирующих клетках , но также могут индуцироваться на других клетках интерфероном γ . [3] Они экспрессируются на эпителиальных клетках тимуса и на АПК на периферии. Экспрессия MHC класса II тесно регулируется в APC с помощью CIITA , который является трансактиватором MHC класса II. CIITA выражается исключительно в профессиональных APC; однако непрофессиональные APC также могут регулировать активность CIITA и экспрессию MHC II. Как уже упоминалось, интерферон γ (IFN γ) запускает экспрессию CIITA, а также отвечает за преобразование моноцитов , которые являются MHC-негативными клетками класса II, в функциональные APC, которые экспрессируют MHC класса II на своей поверхности. [4]
MHC класса II также экспрессируется на врожденных лимфоидных клетках группы 3 .
Важность
[ редактировать ]Наличие молекул MHC класса II, представляющих правильные пептиды, которые стабильно связаны, имеет важное значение для общей иммунной функции. [5] Поскольку MHC класса II насыщен внеклеточными белками, он в основном связан с представлением внеклеточных патогенов (например, бактерий, которые могут инфицировать рану или кровь). Молекулы класса II взаимодействуют главным образом с иммунными клетками, такими как Т-хелперные клетки ( CD4 + ). Представленный пептид регулирует реакцию Т-клеток на инфекцию. [5] Стабильное связывание пептида необходимо для предотвращения отсоединения и деградации пептида, которое может произойти без надежного прикрепления к молекуле MHC. [5] Это предотвратит распознавание антигена Т-клетками, рекрутирование Т-клеток и правильный иммунный ответ. [5] Запущенный соответствующий иммунный ответ может включать локализованное воспаление и отек вследствие рекрутирования фагоцитов или может привести к полномасштабному иммунному ответу антител вследствие активации В-клеток .
Синтез
[ редактировать ] | Этот раздел нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( июнь 2020 г. ) |
Во время синтеза MHC класса II в эндоплазматическом ретикулуме образуются α- и β-цепи, которые образуют комплекс со специальным полипептидом, известным как инвариантная цепь . [6] У зарождающегося белка MHC класса II в грубом ЭР пептидсвязывающая щель блокируется инвариантной цепью (Ii; тример), чтобы предотвратить его связывание с клеточными пептидами или пептидами эндогенного пути (например, теми, которые будут загружены на класс Я МХК).
Инвариантная цепь также облегчает экспорт MHC класса II из ЭР в аппарат Гольджи с последующим слиянием с поздней эндосомой, содержащей эндоцитозированные деградированные белки. Инвариантная цепь затем поэтапно разрушается протеазами, называемыми катепсинами , оставляя только небольшой фрагмент, известный как CLIP , который поддерживает блокировку пептидсвязывающей щели на молекуле MHC. Структура, подобная MHC класса II, HLA-DM , облегчает удаление CLIP и позволяет связывать пептиды с более высоким сродством. Стабильный MHC класса II затем появляется на поверхности клетки.
Утилизация комплексов MHC класса II
[ редактировать ]После того, как комплексы MHC класса II синтезированы и представлены на APC, они не могут бесконечно экспрессироваться на клеточной поверхности из-за интернализации плазматической мембраны APC (антигенпредставляющими клетками). В некоторых клетках антигены связываются с переработанными молекулами MHC класса II, пока они находятся в ранних эндосомах , в то время как другие клетки, такие как дендритные клетки, интернализуют антигены посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и создают молекулы MHC класса II плюс пептид в эндосомно-лизосомальном отделе обработки антигена. который не зависит от синтеза новых комплексов MHC класса II. Это предполагает, что после интернализации антигена уже существующие комплексы MHC класса II на зрелых дендритных клетках могут быть переработаны и преобразованы в новые молекулы MHC класса II плюс пептид. [4]
Обработка и презентация антигена
[ редактировать ]В отличие от MHC I, MHC II предназначен для представления внеклеточных патогенов, а не внутриклеточных. Кроме того, первым шагом является приобретение возбудителя путем фагоцитоза. Затем патоген расщепляется в лизосоме, а затем желаемый компонент приобретается и загружается на молекулу MHC II. Молекула MHC II затем перемещается на поверхность, чтобы представить антиген Т-хелперной клетке . MHC II активирует хелперные Т-клетки, которые помогают высвобождать цитокины и другие вещества, которые помогают индуцировать другие клетки, которые помогают бороться с патогенами вне клеток.
Гены
[ редактировать ]| Альфа | Бета | |
| HLA-DM | HLA-DMA | HLA-ДМБ |
| ХЛА-ДО | ПОЛУЧИТЬ ДОА | HLA-ДОБ |
| HLA-DP | HLA-DPA1 | HLA-DPB1 |
| HLA-DQ | HLA-DQA1 , HLA-DQA2 | HLA-DQB1 , HLA-DQB2 |
| HLA-DR | HLA-DRA | HLA-DRB1 , HLA-DRB3 , HLA-DRB4 , HLA-DRB5 |
Пути, контролирующие презентацию антигена MHC класса II
[ редактировать ]Путь: PSD4–ARL14/ARF7–MYO1E.
[ редактировать ]Молекулы участвуют
[ редактировать ]В этом пути участвуют несколько молекул. [7]
- ПИК3Р2 [8] и PIP5K1A [9] представляют собой две киназы, которые создают субстраты для PSD4.
- PSD4 [10] [11] ( Плекстрин и Sec7 , домен содержащий 4 ) представляет собой GEF ( гуаниновых нуклеотидов актор обмена F ) , который загружает ARL14/ARF7 с помощью GTP.
- АРЛ14/АРФ7 [12] представляет собой небольшой белок ГТФазы , который избирательно экспрессируется в иммунных клетках. Этот белок локализован в компартментах MHC-II незрелых дендритных клеток .
- ARF7EP [13] является эффектором ARL14/ARF7, который взаимодействует с MYO1E .
- МИО1Е [14] представляет собой белок, который контролирует компартменты MHC-II с помощью актинового механизма.
Путь
[ редактировать ]PIK3R2 и PIP5K1A представляют собой две киназы , которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PIP), обеспечивая PSD4 субстратами для его способности нагружать GTP. PSD4 в качестве фактора обмена гуанина загружает ARL14/ARF7 GTP. Впоследствии ARF7EP взаимодействует с MYO1E , который связывается с актиновыми миофибриллами. В целом этот комплекс способствует поддержанию везикул, нагруженных MHC-II, внутри незрелой дендритной клетки , препятствуя ее транслокации к клеточной мембране.
Синдром голых лимфоцитов
[ редактировать ]Один тип дефицита MHC класса II, также называемый синдромом голых лимфоцитов , обусловлен мутациями в генах, которые кодируют факторы транскрипции, регулирующие экспрессию генов MHC класса II. [15] Это приводит к истощению CD4 Т-клеток и некоторых изотипов иммуноглобулинов, хотя присутствуют нормальные уровни как CD8- клеток, так и В-клеток . Дефицитные молекулы MHC класса II не способны представлять антигены Т-клеткам и должным образом активировать Т-клетки. Тогда Т-клетки не могут размножаться и секретируют цитокины , которые обычно участвуют в иммунном ответе. Дефицитные молекулы MHC класса II влияют не только на активацию и пролиферацию Т-клеток, но и на остальную часть каскада иммунного ответа, включая В-клетки. Следовательно, при таком уменьшении количества Т-клеток Т-клетки не могут взаимодействовать и активировать В-клетки. Обычно, когда В-клетки активированы, они делятся, пролиферируют и дифференцируются, что включает дифференцировку этих клеток в плазматические клетки, ответственные за выработку антител. [16] Однако при дефиците молекул MHC класса II В-клетки не активируются и не могут дифференцироваться в плазматические клетки , что приводит к дефициту антител , которые не могут действовать так, как ожидается. Единственной современной формой лечения является трансплантация костного мозга, однако даже это не излечивает болезнь, и большинство пациентов не доживают до десяти лет. [17]
Диабет MHC II класса и I типа
[ редактировать ]Гены и молекулы MHC класса II связаны с множеством различных заболеваний, одним из которых является диабет I типа . Гены HLA класса II являются наиболее важными генами, связанными с риском наследования диабета I типа, на их долю приходится около 40-50% наследственности . Аллели этих генов, которые влияют на связывание пептидов с молекулами MHC класса II, по-видимому, больше всего влияют на риск диабета I типа. специфические аллельные полиморфизмы Были идентифицированы , повышающие риск (например, DRB1 и DQB1). Другие были связаны с устойчивостью к болезни. [18]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Гистосовместимость» . Архивировано из оригинала 26 декабря 2008 г. Проверено 21 января 2009 г.
- ^ Джонс Э.Ю., Фуггер Л., Стромингер Дж.Л., Зиболд С. (апрель 2006 г.). «Белки MHC класса II и болезни: структурная перспектива». Обзоры природы. Иммунология . 6 (4): 271–82. дои : 10.1038/nri1805 . ПМИД 16557259 . S2CID 131777 .
- ^ Тинг Дж.П., Троусдейл Дж. (апрель 2002 г.). «Генетический контроль экспрессии MHC класса II» . Клетка . 109 Приложение (2): S21-33. дои : 10.1016/s0092-8674(02)00696-7 . ПМИД 11983150 .
- ^ Перейти обратно: а б Рош П.А., Фурута К. (апрель 2015 г.). «Все тонкости обработки и презентации антигена, опосредованного MHC класса II» . Обзоры природы. Иммунология . 15 (4): 203–16. дои : 10.1038/nri3818 . ПМК 6314495 . ПМИД 25720354 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Оуэн Дж.А., Пунт Дж., Стрэнфорд С.А., Джонс П.П., Куби Дж. (2013). Куби Иммунология (7-е изд.). WH Freeman & Co. Нью-Йорк: ISBN 978-1-4641-1991-0 . OCLC 820117219 .
- ^ Крессвелл, Питер (23 февраля 1996 г.). «Инвариантная структура цепи и функция MHC класса II» . Клетка . 84 (4): 505–507. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81025-9 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 8598037 . S2CID 8199773 .
- ^ Пол П., ван ден Хорн Т., Йонгсма М.Л., Баккер М.Дж., Хенгевельд Р., Янссен Л., Крессвелл П., Иган Д.А., ван Хэм М., Тен Бринке А., Оваа Х., Бейерсберген Р.Л., Куйджл С., Нифджес Дж. (апрель 2011 г.). «Полногеномный многомерный скрининг РНКи выявляет пути, контролирующие презентацию антигена MHC класса II» . Клетка . 145 (2): 268–83. дои : 10.1016/j.cell.2011.03.023 . ПМИД 21458045 .
- ^ «PIK3R2 фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 2 (бета) [Homo sapiens (человек)]» . Энтрез Джин .
- ^ «PIP5K1A фосфатидилинозитол-4-фосфат 5-киназа, тип I, альфа [Homo sapiens (человек)» . Энтрез Джин .
- ^ Плекстрин PSD4 и домен Sec7, содержащий 4 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI
- ^ Приджент М., Дюбуа Т., Рапосо Г., Дерриен В., Тенза Д., Россе К., Камони Дж., Шаврье П. (декабрь 2003 г.). «ARF6 контролирует постэндоцитарную рециркуляцию через эффектор нижележащего комплекса экзоцист» . Журнал клеточной биологии . 163 (5): 1111–21. дои : 10.1083/jcb.200305029 . ПМК 2173613 . ПМИД 14662749 .
- ^ «Фактор-подобный АДФ-рибозилированию ARL14 14 [Homo sapiens (человек)» . Энтрез Джин .
- ^ «Эффектный белок ARL14EP, подобный фактору рибозилирования ADP 14 [Homo sapiens (человек)» . Энтрез Джин .
- ^ «MYO1E миозин ИЭ [Homo sapiens (человек)» . Энтрез Джин .
- ^ Стеймле В., Оттен Л.А., Зуфери М., Мах Б. (июнь 2007 г.). «Комплементационное клонирование трансактиватора MHC класса II, мутировавшего при наследственном дефиците MHC класса II (или синдроме голых лимфоцитов). 1993». Журнал иммунологии . 178 (11): 6677–88. ПМИД 17513710 .
- ^ Мак Т.В., Сондерс М.Э. (2006). Основные и клинические принципы иммунного ответа . Амстердам: Elsevier/Academic. ISBN 978-0-12-088451-3 . OCLC 986987876 .
- ^ Серрано-Мартин М.М., Морено-Перес Д., Гарсиа-Мартин Ф.Дж., Хурадо-Ортис А. (март 2007 г.). «[Дефицит II класса главного комплекса гистосовместимости]». Анналы педиатрии (на испанском языке). 66 (3): 305–8. дои : 10.1157/13099694 . ПМИД 17349258 .
- ^ Се Z, Чанг С, Чжоу Z (октябрь 2014 г.). «Молекулярные механизмы аутоиммунного диабета 1 типа: критический обзор». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 47 (2): 174–92. дои : 10.1007/s12016-014-8422-2 . ПМИД 24752371 . S2CID 26085603 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Гистосовместимость + Антигены + Класс + II в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- MHC + Класс + II + Гены в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)