CD22
| CD22 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CD22 , SIGLEC-2, SIGLEC2, молекула CD22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 107266 ; МГИ : 88322 ; Гомологен : 31052 ; Генные карты : CD22 ; ОМА : CD22 – ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CD22 , или кластер дифференцировки -22, представляет собой молекулу, принадлежащую к SIGLEC семейству лектинов . [4] Он обнаруживается на поверхности зрелых В-клеток и в меньшей степени на некоторых незрелых В-клетках. Вообще говоря, CD22 — это регуляторная молекула, предотвращающая чрезмерную активацию иммунной системы и развитие аутоиммунных заболеваний . [5]
, связывающий сахар CD22 представляет собой трансмембранный белок , который специфически связывает сиаловую кислоту с доменом иммуноглобулина (Ig), расположенным на ее N-конце . Наличие доменов Ig делает CD22 членом суперсемейства иммуноглобулинов . CD22 действует как ингибирующий рецептор для передачи сигналов рецептора B-клеток (BCR). Он также участвует в транспортировке В-клеток к пейеровым бляшкам у мышей. [6] На мышах было показано, что блокада CD22 восстанавливает гомеостатический микроглиальный фагоцитоз в стареющем мозге. [7]
Структура
[ редактировать ]CD22 представляет собой трансмембранный белок с молекулярной массой 140 кДа . Внеклеточная часть CD22 состоит из семи доменов иммуноглобулина , а внутриклеточная часть образована цитоплазматическим хвостом из 141 аминокислоты. [8]
Внеклеточная часть
[ редактировать ]Сайт связывания лигандов расположен на внеклеточном N-конце , а именно на последнем домене иммуноглобулина, называемом V-подобным доменом . Этот домен связывается с лигандами, содержащими сиаловую кислоту, посредством α2,6-связи с остатком галактозы . Такие лиганды обычно экспрессируются на поверхности эритроцитов , моноцитов , цитокин-активированных эндотелиальных клеток, Т-клеток и В-клеток . В меньшей степени они присутствуют на растворимом IgM и растворимом плазматическом гликопротеине, называемом гаптоглобином . Следовательно, CD22 может связывать лиганды в цис -конфигурации, когда они находятся на поверхности В-клеток , или в транс -конфигурации, когда они находятся на поверхности других клеток или на растворимых гликопротеинах или прикреплены к клеточно-ассоциированному антигену. Однако CD22 замаскирован на большинстве поверхностей В-клеток , а это означает, что он не может связывать экзогенные лиганды, поэтому предпочтительным является цис-взаимодействие с лигандами гликопротеина в той же клетке. [9]
Транс-лиганды
[ редактировать ]Транс-взаимодействия между CD22 и его лигандами важны для и миграции В-клеток адгезии . В частности, было показано, что у мышей с дефицитом CD22 снижено количество рециркулирующих В-клеток и уменьшено количество секретирующих IgM плазматических клеток в костном мозге. В совокупности это означает, что взаимодействие CD22 с транс-лигандами имеет решающее значение для возвращения зрелых, рециркулирующих В-клеток в костный мозг . [10]
Сигнализация BCR
[ редактировать ]Внутриклеточная остатков тирозина часть CD22 состоит из 6 , которые содержат мотивы ITIM и ITAM, что позволяет предположить как ингибирующую, так и активационную роль в передаче сигналов. [11] Благодаря остаткам тирозина цитоплазматический домен CD22 может фосфорилироваться . Это происходит, когда BCR сшивается антигеном. Фосфорилирование опосредуется Lyn, протеинтирозинкиназой (PTK) семейства Src, обнаруженной в липидных рафтах . [9]
Тормозящая роль
[ редактировать ]После фосфорилирования CD22 мотивы ITIM обеспечивают сайты стыковки для домена SH2, содержащего протеинтирозинфосфатазу, называемую SHP-1 . SHP-1 ингибирует митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) и дефосфорилирует компоненты передачи сигналов BCR. Это означает, что ассоциация CD22 с SHP-1 приводит к ингибированию передачи сигналов BCR. [12] [9]
Роль активации
[ редактировать ]После фосфорилирования CD22 мотивы ITAM обеспечивают сайты стыковки для домена SH2 Lyn или другой киназы Syk или тирозинкиназ семейства Src. Таким образом, CD22 положительно регулирует передачу сигналов BCR и тем самым способствует выживанию В-клеток. [9]
Аутоиммунитет
[ редактировать ]Однонуклеотидные полиморфизмы в гене CD22 приводят к более высокой вероятности аутоиммунных заболеваний. В частности, некоторые исследования показывают, что полиморфизмы гена CD22 связаны с предрасположенностью к системной красной волчанке (СКВ) и кожному системному склерозу. Кроме того, мутации ферментов, участвующих в гликозилировании лиганда CD22, также могут приводить к предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям. В частности, мутации эстеразы сиаловой кислоты часто обнаруживались у пациентов с ревматоидным артритом и СКВ . Этот фермент необходим для деацетилирования N-гликансиаловой кислоты, присутствующей в лигандах CD22, и, следовательно, имеет решающее значение для связывания лиганда. [13]
Как мишень для наркотиков
[ редактировать ]Поскольку CD22 ограничен В-клетками, он является отличной мишенью для иммунотерапии В - клеточных злокачественных новообразований . Существует несколько механизмов, с помощью которых этого можно достичь, а именно моноклональные антитела , биспецифические антитела , конъюгаты антитело-лекарственное средство , радиоиммуноконъюгаты или CAR-T-клетки . [14]
Иммунотоксин BL22 (CAT-3888), нацеленный на этот рецептор, был разработан в НИЗ . [15] BL22 был заменен моксетумомабом пасудотоксом (HA22, CAT-8015). [16] Моксетумомаб пасудотокс одобрен в ЕС и США для лечения рецидивирующего или рефрактерного волосатоклеточного лейкоза. [17] [18]
Инотузумаб
[ редактировать ]Было показано, что конъюгаты антитело-лекарственное средство действуют лучше, чем голые антитела . Причина в том, что CD22 быстро интернализуется, а не подвергается воздействию внеклеточной среды, что делает его более подходящим для специфической доставки этих конъюгатов. [19] Одним из таких препаратов является инотузумаб , который был одобрен FDA для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого В-клеточного лимфобластного лейкоза в августе 2017 года. [20] нацеленного на CD22, иммуноглобулина G4, Инотузумаб состоит из гуманизированного моноклонального антитела конъюгированного с калихеамицином . Механизм, с помощью которого калихеамицин разрушает злокачественные клетки, заключается в том, что он связывается с ДНК, вызывая двухцепочечные разрывы ДНК , а это, в свою очередь, приводит к транскрипции . ингибированию [19]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что CD22 взаимодействует с Grb2 , [21] [22] ПТПН6 , [22] [23] [24] [25] [26] ЛИН , [21] [24] ШК1 [21] и ИПП5Д . [21]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030577 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Крокер П.Р., Кларк Э.А., Филбин М., Гордон С., Джонс Ю., Керл Дж.Х. и др. (февраль 1998 г.). «Сиглекс: семейство лектинов, связывающих сиаловую кислоту». Гликобиология . 8 (2): v. doi : 10.1093/oxfordjournals.gleb.a018832 . ПМИД 9498912 .
- ^ Хатта Ю, Цучия Н, Мацусита М, Сиота М, Хагивара К, Токунага К (апрель 1999 г.). «Идентификация вариаций гена CD22 человека». Иммуногенетика . 49 (4): 280–6. дои : 10.1007/s002510050494 . ПМИД 10079291 . S2CID 22947237 .
- ^ Ли М., Кифель Х., ЛаДжевич М.Д., Маколи М.С., Кавасима Х., О'Хара Э. и др. (октябрь 2014 г.). «Транскрипционные программы капилляров лимфоидной ткани и высокого эндотелия раскрывают механизмы контроля хоминга лимфоцитов» . Природная иммунология . 15 (10): 982–95. дои : 10.1038/ni.2983 . ПМК 4222088 . ПМИД 25173345 .
- ^ Pluvinage JV, Wyss-Coray T и др. (11 апреля 2019 г.). «Блокада CD22 восстанавливает гомеостатический микроглиальный фагоцитоз в стареющем мозге» . Природа . 568 (7751): 187–192. Бибкод : 2019Natur.568..187P . дои : 10.1038/s41586-019-1088-4 . ПМК 6574119 . ПМИД 30944478 .
- ^ Теддер Т.Ф., Тоскано Дж., Сато С., Керл Дж.Х. (1997). «CD22, молекула адгезии, специфичная для B-лимфоцитов, которая регулирует передачу сигналов антигенных рецепторов» . Ежегодный обзор иммунологии . 15 : 481–504. doi : 10.1146/annurev.immunol.15.1.481 . ISSN 0732-0582 . ПМИД 9143697 .
- ^ Jump up to: а б с д Уокер Дж. А., Смит К. Г. (март 2008 г.). «CD22: тормозящая загадка» . Иммунология . 123 (3): 314–325. дои : 10.1111/j.1365-2567.2007.02752.x . ISSN 1365-2567 . ПМЦ 2433339 . ПМИД 18067554 .
- ^ Ничке Л. (июль 2009 г.). «CD22 и сиглек-G: рецепторы, ингибирующие B-клетки, с различными функциями» . Иммунологические обзоры . 230 (1): 128–143. дои : 10.1111/j.1600-065X.2009.00801.x . ISSN 1600-065X . ПМИД 19594633 . S2CID 205825220 .
- ^ По Дж.К., Фудзимото М., Янсен П.Дж., Миллер А.С., Теддер Т.Ф. (9 июня 2000 г.). «CD22 образует четверичный комплекс с SHIP, Grb2 и Shc. Путь регуляции потока кальция, индуцированного рецептором антигена B-лимфоцитов» . Журнал биологической химии . 275 (23): 17420–17427. дои : 10.1074/jbc.M001892200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 10748054 .
- ^ Сато С., Тускано Дж. М., Инаоки М., Теддер Т.Ф. (август 1998 г.). «CD22 отрицательно и положительно регулирует передачу сигнала через рецептор антигена В-лимфоцитов» . Семинары по иммунологии . 10 (4): 287–297. дои : 10.1006/smim.1998.0121 . ISSN 1044-5323 . ПМИД 9695185 .
- ^ Кларк Э.А., Гилтиай, Н.В. (2018). «CD22: регулятор врожденных и адаптивных реакций B-клеток и аутоиммунитета» . Границы в иммунологии . 9 : 2235. дои : 10.3389/fimmu.2018.02235 . ISSN 1664-3224 . ПМК 6173129 . ПМИД 30323814 .
- ^ Шах Н.Н., Сокол Л. (2021). «Нацеливание на CD22 для лечения B-клеточных злокачественных новообразований» . Иммуномишени и терапия . 10 : 225–236. дои : 10.2147/ITT.S288546 . ISSN 2253-1556 . ПМЦ 8275043 . ПМИД 34262884 .
- ^ Номер клинического исследования NCT00074048 «Иммунотоксин BL22 при лечении пациентов, ранее лечившихся кладрибином по поводу волосатоклеточного лейкоза» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ http://www.cambridgeantibody.com/__data/assets/pdf_file/10857/CAT-3888,_CAT-8015_and_CAT-5001_Nov06.pdf . Архивировано 27 февраля 2007 г. на Wayback Machine CAT URL-адрес перенаправляет на домашнюю страницу Medimmune.
- ^ «Люмоксити ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 9 декабря 2020 г. Проверено 16 июля 2021 г. .
- ^ «Моксетумомаб пасудотокс-tdfk, одобрение FDA» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 20 апреля 2020 г.
- ^ Jump up to: а б Винн Дж., Райт Д., Сток В. (08.01.2019). «Инотузумаб: от доклинической разработки к успеху при остром В-клеточном лимфобластном лейкозе» . Кровь продвигается . 3 (1): 96–104. дои : 10.1182/bloodadvances.2018026211 . ISSN 2473-9537 . ПМК 6325303 . ПМИД 30622147 .
- ^ Исследования Cf (09.02.2019). «FDA одобрило инотузумаб озогамицин для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ-предшественника В-клеток» . FDA .
- ^ Jump up to: а б с д По Дж.К., Фудзимото М., Янсен П.Дж., Миллер А.С., Теддер Т.Ф. (июнь 2000 г.). «CD22 образует четверичный комплекс с SHIP, Grb2 и Shc. Путь регуляции потока кальция, индуцированного рецептором антигена B-лимфоцитов» . Журнал биологической химии . 275 (23): 17420–7. дои : 10.1074/jbc.M001892200 . ПМИД 10748054 .
- ^ Jump up to: а б Отипоби К.Л., Дравс К.Е., Кларк Э.А. (ноябрь 2001 г.). «CD22 регулирует сигналы, опосредованные рецепторами В-клеток, через два домена, которые независимо рекрутируют Grb2 и SHP-1» . Журнал биологической химии . 276 (47): 44315–22. дои : 10.1074/jbc.M105446200 . ПМИД 11551923 .
- ^ Блазиоли Дж., Пауст С., Томас М.Л. (январь 1999 г.). «Определение мест взаимодействия протеинтирозинфосфатазы SHP-1 и CD22» . Журнал биологической химии . 274 (4): 2303–7. дои : 10.1074/jbc.274.4.2303 . ПМИД 9890995 .
- ^ Jump up to: а б Грир С.Ф., Джастимент Л.Б. (май 1999 г.). «CD45 регулирует фосфорилирование тирозина CD22 и его связь с протеином тирозинфосфатазой SHP-1» . Журнал иммунологии . 162 (9): 5278–86. дои : 10.4049/jimmunol.162.9.5278 . ПМИД 10228003 . S2CID 2223820 .
- ^ Лоу К.Л., Сидоренко С.П., Чандран К.А., Чжао З., Шен Ш., Фишер Э.Х. и др. (февраль 1996 г.). «CD22 связывается с протеинтирозинфосфатазой 1C, Syk и фосфолипазой C-гамма (1) при активации B-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 183 (2): 547–60. дои : 10.1084/jem.183.2.547 . ПМК 2192439 . ПМИД 8627166 .
- ^ Адачи Т., Винандс Дж., Вакабаяши С., Якура Х., Рет М., Цубата Т. (июль 2001 г.). «SHP-1 требует ингибирующих корецепторов для подавления фосфорилирования клеточных субстратов, опосредованного рецептором антигена В-клеток» . Журнал биологической химии . 276 (28): 26648–55. дои : 10.1074/jbc.M100997200 . ПМИД 11356834 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Антиген CD22 + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- человека Расположение генома CD22 и страница сведений о гене CD22 в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P20273 (B-клеточный рецептор CD22) в PDBe-KB .