Т-кадгерин

CDH13
Доступные структуры ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB показывать Список идентификационных кодов PDB 2V37
Идентификаторы
Псевдонимы	CDH13 , CDHH, P105, кадгерин 13
Внешние идентификаторы	Опустить : 601364 ; МГИ : 99551 ; Гомологен : 20335 ; Генные карты : CDH13 ; ОМА : CDH13 — ортологи
показывать Местоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 16 (human) Band 16q23.3 Start 82,626,965 bp End 83,800,640 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 8 (mouse) Band 8 E1|8 65.97 cM Start 119,010,472 bp End 120,051,660 bp
показывать экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in Descending thoracic aorta right coronary artery ascending aorta stromal cell of endometrium popliteal artery tibial arteries Achilles tendon quadriceps femoris muscle vastus lateralis muscle left coronary artery Top expressed in ankle tunica media of zone of aorta right ventricle myocardium of ventricle muscle of thigh ventromedial nucleus interventricular septum cardiac muscle tissue of left ventricle ankle joint suprachiasmatic nucleus More reference expression data BioGPS More reference expression data
показывать Генная онтология Molecular function calcium ion binding protein homodimerization activity adiponectin binding cadherin binding metal ion binding low-density lipoprotein particle binding lipoprotein particle binding cytoskeletal protein binding Cellular component cytoplasm membrane focal adhesion plasma membrane perinuclear region of cytoplasm caveola anchored component of membrane neuron projection extracellular exosome external side of plasma membrane extracellular space extracellular matrix extracellular region cell surface catenin complex synapse collagen-containing extracellular matrix GABA-ergic synapse Biological process calcium-dependent cell-cell adhesion via plasma membrane cell adhesion molecules regulation of endocytosis positive regulation of smooth muscle cell proliferation negative regulation of cell adhesion positive regulation of calcium-mediated signaling positive regulation of endothelial cell proliferation positive regulation of cell-matrix adhesion positive regulation of cell migration low-density lipoprotein particle mediated signaling regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway sprouting angiogenesis response to organic substance positive regulation of positive chemotaxis keratinocyte proliferation cell adhesion Rho protein signal transduction mitotic cell cycle Rac protein signal transduction localization within membrane adherens junction organization endothelial cell migration negative regulation of cell population proliferation lamellipodium assembly homophilic cell adhesion via plasma membrane adhesion molecules positive regulation of transcription by RNA polymerase II cell morphogenesis cell-cell junction assembly cell-cell adhesion mediated by cadherin cell-cell adhesion Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи Разновидность Человек Мышь Входить 1012 12554 Вместе ENSG00000140945 ENSMUSG00000031841 ЮниПрот P55290 Q9WTR5 RefSeq (мРНК) показывать НМ_001220488 НМ_001220489 НМ_001220490 НМ_001220491 НМ_001220492 NM_001257 НМ_019707 RefSeq (белок) показывать НП_001207417 НП_001207418 НП_001207419 НП_001207420 НП_001207421 NP_001248 НП_062681 Местоположение (UCSC) Чр 16: 82,63 – 83,8 Мб Чр 8: 119.01 – 120.05 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Т-кадгерин , также известный как кадгерин 13 , H-кадгерин (сердце) и CDH13 , является отличительным членом семейства белков кадгеринов . В отличие от других кадгеринов, у Т-кадгерина отсутствуют трансмембранный и цитоплазматический домены, и он прикрепляется к плазматической мембране клетки посредством якоря GPI .

Классические кадгерины имеют решающее значение для межклеточной адгезии , морфогенетических процессов во время эмбрионального развития и поддержания целостности тканей у взрослых. Они функционируют как мембранные рецепторы, передавая сигналы из внеклеточной среды, активируя малые ГТФазы и путь бета-катенин/Wnt и играя значительную роль в цитоскелета реорганизации . Напротив, Т-кадгерин не взаимодействует напрямую с цитоскелетом и не участвует в межклеточной адгезии. Вместо этого он оказывает влияние, подобное липопротеинам низкой плотности (ЛПНП), на мобилизацию кальция , повышенную миграцию клеток и фенотипические изменения. Специфические партнеры по передаче сигналов и адаптерные белки, связанные с Т-кадгерином, еще полностью не идентифицированы.

Опосредование внутриклеточной передачи сигналов в сосудистых клетках

Хотя Т-кадгерин может опосредовать слабую адгезию в анализах агрегации in vitro , отсутствие внутриклеточного домена позволяет предположить, что Т-кадгерин не участвует в стабильной межклеточной адгезии. In vivo Т-кадгерин был обнаружен на апикальной поверхности клеток эпителия кишечника кур . В культурах трансфицированных клеток MDCS Т-кадгерин экспрессировался также апикально, тогда как N-кадгерин, расположенный базолатерально, соответствовал зоне клеточных контактов.

Было высказано предположение, что распределение Т-кадгерина на апикальной клеточной поверхности, возможно, наделяет Т-кадгерин функциями узнавания. В конфлюэнтных культурах сосудистых клеток Т-кадгерин был равномерно распределен по всей поверхности клетки, в отличие от VE-кадгерина , который был ограничен клеточными соединениями. В мигрирующих сосудистых клетках Т-кадгерин располагался на переднем крае, как было обнаружено с помощью конфокальной микроскопии . Распределение Т-кадгерина на клеточной мембране ограничено липидными рафтами , где он локализуется совместно с молекулами, передающими сигнал. Эти данные убедительно указывают на участие Т-кадгерина во внутриклеточной передаче сигналов, а не во адгезии.

Изучая сигнальные эффекты липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в гладких мышцах сосудов (ГМК), Т-кадгерин был выделен и идентифицирован как новый рецептор ЛПНП с использованием аортальной среды человека и метода лиганд-блоттинга. Свойства Т-кадгерина как рецептора ЛПНП заметно отличались от известных в настоящее время типов рецепторов ЛПНП. Связывание ЛПНП с Т-кадгерином приводит к активации тирозинкиназы Erk 1/2 и ядерной транслокации NF-kappaB .

Сверхэкспрессия Т-кадгерина в ЭК облегчает спонтанную миграцию клеток, образование стрессовых волокон и изменение фенотипа от покоя к промиграции . Экспрессия Т-кадгерина приводит к индуцированной ЛПНП миграции клеток, экспрессирующих Т-кадгерин, по сравнению с контролем. Вероятно, Т-кадгерин регулирует миграцию и фенотип клеток посредством активации малых G-белков с последующей реорганизацией актина . Активация RhoA / ROCK необходима для сокращения клеток, сборки стрессовых волокон и ингибирования распространения, тогда как Rac необходим для образования мембранных выступов и богатых актином ламеллиподий на переднем крае мигрирующих клеток.

Функции в сосудистой сети

Функция Т-кадгерина in situ , в норме и при патологии до сих пор во многом неизвестна. Т-кадгерин высоко экспрессируется в сердце, стенке аорты, нейронах коры головного и спинного мозга , а также в мелких кровеносных сосудах селезенки и других органов.

Экспрессия Т-кадгерина повышается при атеросклеротических поражениях и рестенозах после — ангиопластики состояниях , связанных с патологическим ангиогенезом . Экспрессия Т-кадгерина повышается в ЭК, перицитах и ​​СГМК атеросклеротических поражений.

Экспрессия Т-кадгерина в артериальной стенке после баллонной ангиопластики коррелирует с поздними стадиями формирования неоинтимы и по совпадению с пиком пролиферации и дифференцировки сосудистых клеток. Его высокая экспрессия наблюдается в адвентициальной vasa vasorum поврежденных артерий, что позволяет предположить участие Т-кадгерина в процессах ангиогенеза после повреждения сосудов. Эти данные указывают на участие Т-кадгерина в регуляции функционирования и ремоделировании сосудов; однако точная роль Т-кадгерина в формировании неоинтимы и развитии атеросклероза плохо изучена.

ЛПНП — не единственный лиганд Т-кадгерина. Было высказано предположение, что высокомолекулярные (ВММ) комплексы адипонектина являются специфическим лигандом Т-кадгерина. Адипонектин ( адипоцитов белок, связанный с комплементом , массой 30 кДа ) представляет собой цитокин, продуцируемый жировой тканью, и его дефицит связан с метаболическим синдромом, ожирением, диабетом II типа и атеросклерозом. Связывание адипонектина с Т-кадгерином на сосудистых клетках связано с активацией NF-каппа B. два мембранных рецептора адипонектина с отдаленной гомологией с семью трансмембранными рецепторами, связанными с G-белком, а именно AdipoR1 и AdipoR2 . В нескольких тканях были идентифицированы но Токийский университет объявил, что начинает расследование анонимных заявлений о сфабрикованных и фальсифицированных данных об идентификации AdipoR1 и AdipoR2 в 2016 году.

Регуляция роста клеток

In vitro Т-кадгерин участвует в регуляции роста, выживания и пролиферации клеток. В культивируемых СГМК и первичных астроцитах экспрессия Т-кадгерина зависит от статуса пролиферации с максимумом при слиянии, что позволяет предположить, что он регулирует рост клеток путем контактного ингибирования. Известные митогены, такие как тромбоцитарный фактор роста (PDGF)-BB, эпидермальный фактор роста (EGF) или инсулиноподобный фактор роста (IGF), вызывают обратимое дозо- и зависимое от времени снижение экспрессии Т-кадгерина в культивируемых СГМК.

Экспрессия Т-кадгерина приводит к полному ингибированию роста подкожной опухоли у голых мышей. Посев клеток, экспрессирующих Т-кадгерин, на пластик, покрытый рекомбинантными аминоконцевыми фрагментами Т-кадгерина, приводил к подавлению роста клеток и, как было обнаружено, был связан с увеличением экспрессии р21 . C6 с дефицитом Т-кадгерина глиомы В клеточных линиях его сверхэкспрессия приводит к подавлению роста, включая продукцию p21Cip1 / WAF1 и арест G2 .

Потеря Т-кадгерина в опухолевых клетках связана со злокачественностью опухоли, ее инвазивностью и метастазированием. Таким образом, прогрессирование опухоли при базальноклеточном раке , плоскоклеточном раке кожи , немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), раке яичников , раке поджелудочной железы , колоректальном раке коррелирует со снижением экспрессии Т-кадгерина. При вульгарном псориазе гиперпролиферация кератиноцитов также коррелирует со снижением экспрессии Т-кадгерина. Механизм подавления Т-кадгерина связан с аллельной потерей или гиперметилированием Т-кадгерина промоторной области гена .

Трансфекция Т-кадгерин-негативных клеток нейробластомы TGW и NH-12 Т-кадгерином приводит к утрате ими митогенного пролиферативного ответа на стимуляцию роста эпидермального фактора роста (EGF). Повторная экспрессия Т-кадгерина в клетках рака молочной железы человека (MDAMB435) в культуре, которые изначально не экспрессируют Т-кадгерин, приводит к изменению фенотипа с инвазивной на нормальную эпителиоподобную морфологию. Таким образом, была выдвинута гипотеза, что Т-кадгерин действует как фактор-супрессор опухолей; инактивация Т-кадгерина связана со злокачественностью, инвазивностью и метастазированием опухоли.

Однако в других опухолях экспрессия Т-кадгерина может способствовать росту опухоли и метастазированию . При первичных опухолях легких потеря Т-кадгерина не была связана с наличием метастазов в лимфатических узлах , а при остеосаркомах экспрессия Т-кадгерина коррелировала с метастазами. Кроме того, было обнаружено, что сверхэкспрессия Т-кадгерина является общей чертой астроцитом высокой степени злокачественности человека и связана со злокачественной трансформацией астроцитов. Гетезиготность по супрессору опухоли NF1 ( нейрофиброматоз 1 ), приводящая к уменьшению прикрепления и распространения и увеличению подвижности, также совпадает с повышенной экспрессией Т-кадгерина.

Данные показывают, что клетки HUVEC, сверхэкспрессирующие Т-кадгерин после инфицирования аденовирусом, быстрее переходят в S-фазу и демонстрируют повышенный потенциал пролиферации. Экспрессия Т-кадгерина увеличивается в HUVEC в условиях окислительного стресса , а выработка активных форм кислорода (АФК) способствует повышенной экспрессии Т-кадгерина. Сверхэкспрессия Т-кадгерина в HUVEC приводит к более высокому фосфорилированию фосфатидилинозитол -3-киназы (PIK3) – мишени Akt, и mTOR – мишени p70S6K (регулятор пути выживания), что приводит к снижению уровня активации каспаз и увеличению выживаемости после воздействия окислительного стресса. Было высказано предположение, что в сосудистых клетках Т-кадгерин выполняет защитную роль против стресс-индуцированного апоптоза .

Опухолевые клетки могут регулировать экспрессию генов в растущих сосудах и окружающей строме во время неоваскуляризации опухоли. Было обнаружено, что экспрессия Т-кадгерина изменена в сосудах опухоли: при метастазах в легкие карциномы Льюиса экспрессия Т-кадгерина повышалась в кровеносных сосудах, проникающих в опухоль, тогда как Т-кадгерин не обнаруживался в окружающей опухолевой ткани. При опухолевой неоваскуляризации гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) Т-кадгерин активируется во внутриопухолевых капиллярных эндотелиальных клетках, тогда как в окружающей опухолевой ткани, а также в нормальной печени Т-кадгерин не может быть обнаружен. Было показано, что увеличение экспрессии Т-кадгерина в эндотелиальных клетках при ГЦК коррелирует с прогрессированием опухоли. Предположительно, Т-кадгерин мог играть навигационную роль в растущих опухолевых сосудах, которые при отсутствии контактного торможения со стороны стромальных клеток прорастают в окружающую опухолевую ткань.

Направляющие молекулы в сосудистой и нервной системах

Т-кадгерин был первоначально клонирован из мозга куриного эмбриона, где он использовался в качестве негативного направляющего сигнала для проецирования моторных аксонов через сомитический склеротом и, предположительно, для миграции клеток нервного гребня . В качестве субстрата или в растворимой форме Т-кадгерин ингибирует рост нейритов мотонейронов in vitro, что подтверждает предположение, что Т-кадгерин действует как негативная направляющая молекула в развивающейся нервной системе.

Учитывая, что максимальная экспрессия Т-кадгерина наблюдается в нервной и сердечно-сосудистой системах, вполне вероятно, что Т-кадгерин также участвует в управлении растущим сосудом. Механизм негативного руководства Т-кадгерином в нервной системе включает гомофильное взаимодействие и контактное торможение; в сосудистой системе предполагается, что кровеносные сосуды, экспрессирующие Т-кадгерин, будут избегать тканей, экспрессирующих Т-кадгерин.

Дальнейшее чтение

• Раншт Б, Дурс-Циммерманн М.Т. (сентябрь 1991 г.). «Т-кадгерин, новая молекула клеточной адгезии кадгерина в нервной системе, лишена консервативной цитоплазматической области» . Нейрон . 7 (3): 391–402. дои : 10.1016/0896-6273(91)90291-7 . ПМИД   1654948 .
• Angst BD, Marcozzi C, Magee AI (февраль 2001 г.). «Суперсемейство кадгеринов: разнообразие форм и функций». Журнал клеточной науки . 114 (Часть 4): 629–641. дои : 10.1242/jcs.114.4.629 . ПМИД   11171368 .
• Angst BD, Marcozzi C, Magee AI (февраль 2001 г.). «Суперсемейство кадгеринов». Журнал клеточной науки . 114 (Часть 4): 625–626. дои : 10.1242/jcs.114.4.625 . ПМИД   11171365 .
• Такеучи Т., Оцуки Ю (октябрь 2001 г.). «Последние успехи в исследованиях Т-кадгерина (CDH13, H-кадгерина)». Гистология и гистопатология . 16 (4): 1287–1293. дои : 10.14670/HH-16.1287 . ПМИД   11642747 .
• Сузуки С., Сано К., Танихара Х. (апрель 1991 г.). «Разнообразие семейства кадгеринов: доказательства существования восьми новых кадгеринов в нервной ткани» . Регуляция клеток . 2 (4): 261–270. дои : 10.1091/mbc.2.4.261 . ПМК   361775 . ПМИД   2059658 .
• Танихара Х., Сано К., Хеймарк Р.Л., Сент-Джон Т., Сузуки С. (апрель 1994 г.). «Клонирование пяти человеческих кадгеринов проясняет характерные особенности внеклеточного домена кадгерина и предоставляет дополнительные доказательства существования двух структурно различных типов кадгерина». Клеточная адгезия и связь . 2 (1): 15–26. дои : 10.3109/15419069409014199 . ПМИД   7982033 .
• Ли С.В. (июль 1996 г.). «H-кадгерин, новый кадгерин с функциями ингибирования роста и сниженной экспрессией при раке молочной железы человека». Природная медицина . 2 (7): 776–782. дои : 10.1038/nm0796-776 . ПМИД   8673923 . S2CID   26741373 .
• Ткачук В.А., Бочков В.Н., Филиппова М.П., ​​Стамбольский Д.В., Кузьменко Е.С., Сидорова М.В. и др. (январь 1998 г.). «Идентификация атипичного липопротеинсвязывающего белка из гладких мышц аорты человека как Т-кадгерина». Письма ФЭБС . 421 (3): 208–212. дои : 10.1016/S0014-5793(97)01562-7 . ПМИД   9468307 . S2CID   26099158 .
• Креммидиотис Дж., Бейкер Э., Кроуфорд Дж., Эйр Х.Дж., Намиас Дж., Каллен Д.Ф. (май 1998 г.). «Локализация генов кадгерина человека в участках хромосом, демонстрирующих потерю гетерозиготности, связанную с раком». Геномика . 49 (3): 467–471. дои : 10.1006/geno.1998.5281 . ПМИД   9615235 .
• Филиппова М.П., ​​Бочков В.Н., Стамбольский Д.В., Ткачук В.А., Ресинк Т.Ю. (июнь 1998 г.). «Т-кадгерин и молекулы, передающие сигнал, совместно локализуются в богатых кавеолином мембранных доменах гладкомышечных клеток сосудов» . Письма ФЭБС . 429 (2): 207–210. дои : 10.1016/S0014-5793(98)00598-5 . ПМИД   9650591 . S2CID   18838349 .
• Сато М., Мори Ю., Сакурада А., Фуджимура С., Хории А. (июль 1998 г.). «Ген H-кадгерина (CDH13) инактивируется при раке легких человека». Генетика человека . 103 (1): 96–101. дои : 10.1007/s004390050790 . ПМИД   9737784 . S2CID   30812156 .
• Сато М., Мори Ю., Сакурада А., Фуджимура С., Хории А. (1999). «Полиморфизм динуклеотидного повтора GT в интроне 1 гена H-кадгерина (CDH13)» . Журнал генетики человека . 43 (4): 285–286. дои : 10.1007/s100380050093 . ПМИД   9852687 .
• Ресинк Т.Дж., Кузьменко Ю.С., Керн Ф., Стамбольский Д., Бочков В.Н., Ткачук В.А. и др. (декабрь 1999 г.). «ЛПНП связывается с экспрессируемым на поверхности человеческим Т-кадгерином в трансфицированных клетках HEK293 и влияет на гомофильные адгезивные взаимодействия» . Письма ФЭБС . 463 (1–2): 29–34. дои : 10.1016/S0014-5793(99)01594-X . ПМИД   10601632 . S2CID   5950399 .
• Такеучи Т., Мисаки А., Лян С.Б., Татибана А., Хаяши Н., Сонобе Х. и др. (апрель 2000 г.). «Экспрессия Т-кадгерина (CDH13, H-кадгерин) в мозге человека и его характеристики как негативного регулятора роста эпидермального фактора роста в клетках нейробластомы» . Журнал нейрохимии . 74 (4): 1489–1497. дои : 10.1046/j.1471-4159.2000.0741489.x . ПМИД   10737605 . S2CID   35138858 .
• Нирманн Т., Керн Ф., Эрн П., Ресинк Т. (октябрь 2000 г.). «Гликозилфосфатидилинозитоловый якорь Т-кадгерина человека связывает липопротеины». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 276 (3): 1240–1247. дои : 10.1006/bbrc.2000.3465 . ПМИД   11027617 .
• Иванов Д., Филиппова М., Антропова Ю., Губаева Ф., Ильинская О., Тарарак Е. и др. (март 2001 г.). «Экспрессия молекулы клеточной адгезии Т-кадгерина в сосудистой сети человека». Гистохимия и клеточная биология . 115 (3): 231–242. дои : 10.1007/s004180100252 . ПМИД   11326751 . S2CID   24818598 .
• Чжоу С., Мацуёси Н., Лян С.Б., Такеучи Т., Оцуки Ю., Миячи Ю. (июнь 2002 г.). «Экспрессия Т-кадгерина в базальных кератиноцитах кожи» . Журнал исследовательской дерматологии . 118 (6): 1080–1084. дои : 10.1046/j.1523-1747.2002.01795.x . ПМИД   12060406 .
• Тойоока С., Тойока КО, Харада К., Миядзима К., Макарла П., Сатьянараяна У.Г. и др. (июнь 2002 г.). «Аберрантное метилирование области промотора CDH13 (H-кадгерина) при колоректальном раке и аденомах». Исследования рака . 62 (12): 3382–3386. ПМИД   12067979 .
• Такеучи Т., Лян С.Б., Мацуёси Н., Чжоу С., Миячи Ю., Сонобе Х. и др. (август 2002 г.). «Потеря экспрессии Т-кадгерина (CDH13, H-кадгерина) при плоскоклеточном раке кожи» . Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 82 (8): 1023–1029. дои : 10.1097/01.lab.0000025391.35798.f1 . ПМИД   12177241 .
• Штраусберг Р.Л., Фейнгольд Е.А., Граус Л.Х., Дерге Дж.Г., Клаузнер Р.Д., Коллинз Ф.С. и др. (декабрь 2002 г.). «Получение и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (26): 16899–16903. Бибкод : 2002PNAS...9916899M . дои : 10.1073/pnas.242603899 . ПМК   139241 . ПМИД   12477932 .
• Такеучи Т., Лян С.Б., Оцуки Ю. (декабрь 2002 г.). «Понижение экспрессии новой молекулы кадгерина, Т-кадгерина, при базальноклеточном раке кожи». Молекулярный канцерогенез . 35 (4): 173–179. дои : 10.1002/mc.10088 . ПМИД   12489108 . S2CID   20534335 .
• Роман-Гомес Дж., Кастильехо Х.А., Хименес А., Сервантес Ф., Боке С., Эрмосин Л. и др. (апрель 2003 г.). «Кадгерин-13, медиатор кальций-зависимой межклеточной адгезии, подавляется метилированием при хроническом миелолейкозе и коррелирует с профилем риска до лечения и цитогенетическим ответом на интерферон альфа». Журнал клинической онкологии . 21 (8): 1472–1479. дои : 10.1200/JCO.2003.08.166 . ПМИД   12697869 .

Внешние ссылки

• Т-кадгерин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
• CDH13 Расположение человеческого гена в браузере генома UCSC .
• Подробности о гене человека CDH13 в браузере генома UCSC .