Антиген 1, связанный с функцией лимфоцитов

Антиген 1, связанный с функцией лимфоцитов ( LFA-1 ), представляет собой интегрин, обнаруженный на лимфоцитах и других лейкоцитах. ^{[ 1 ]} LFA-1 играет ключевую роль в эмиграции, то есть процессе, посредством которого лейкоциты покидают кровоток и попадают в ткани. LFA-1 также обеспечивает стойкую остановку лейкоцитов. ^{[ 2 ]} Кроме того, LFA-1 участвует в процессе уничтожения, опосредованного цитотоксическими Т-клетками, а также уничтожения, опосредованного антителами, гранулоцитами и моноцитами. ^{[ 3 ]} По состоянию на 2007 год LFA-1 имеет 6 известных лигандов: ICAM-1 , ICAM-2 , ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5 и JAM-A. ^{[ 2 ]} Недавно было показано, что взаимодействия LFA-1/ICAM-1 стимулируют сигнальные пути, которые влияют на дифференцировку Т-клеток. ^{[ 4 ]} LFA-1 принадлежит к интегринов . суперсемейству молекул адгезии ^{[ 1 ]}

Структура

LFA-1 представляет собой гетеродимерный гликопротеин с нековалентно связанными субъединицами. ^{[ 3 ]} LFA-1 имеет две субъединицы, обозначенные как альфа-субъединица и бета-субъединица. ^{[ 2 ]} Альфа-субъединица получила название aL в 1983 году. ^{[ 2 ]} Альфа-субъединица обозначена CD11a ; а бета-субъединица, уникальная для лейкоцитов, представляет собой бета-2 или CD18 . ^{[ 2 ]} Сайт связывания ICAM находится на альфа-субъединице. ^{[ 5 ]} Общей областью связывания альфа-субъединицы является I-домен. Из-за присутствия сайта двухвалентного катиона в I-домене сайт специфического связывания часто называют сайтом ион-зависимой адгезии металла (MIDAS). ^{[ 5 ]}

Активация

В неактивном состоянии LFA-1 находится в изогнутой конформации и имеет низкое сродство к связыванию ICAM. ^{[ 5 ]} Эта изогнутая форма скрывает MIDAS. Хемокины стимулируют процесс активации LFA-1. ^{[ 5 ]} Процесс активации начинается с активации Rap1 , внутриклеточного g-белка. ^{[ 2 ]} Rap1 помогает преодолеть ограничение между альфа- и бета-субъединицами LFA-1. ^{[ 2 ]} Это вызывает промежуточную расширенную конформацию. ^{[ 2 ]} Конформационные изменения стимулируют рекрутирование белков для формирования активационного комплекса. Комплекс активации дополнительно дестабилизирует альфа- и бета-субъединицы. ^{[ 2 ]} Хемокины также стимулируют I-подобный домен на бета-субъединице, что заставляет сайт MIDAS на бета-субъединице связываться с глутаматом на I-домене альфа-субъединицы. ^{[ 5 ]} Этот процесс связывания заставляет бета-субъединицу опускать альфа-7-спираль домена I, обнажая и открывая сайт MIDAS на альфа-субъединице для связывания. ^{[ 5 ]} Это приводит к тому, что LFA-1 претерпевает конформационные изменения до полностью расширенной конформации. Процесс активации LFA-1 известен как передача сигналов наизнанку, которая заставляет LFA-1 переключаться с низкого сродства на высокое сродство за счет открытия сайта связывания лиганда. ^{[ 5 ]}

Открытие

Раннее открытие молекул клеточной адгезии включало использование моноклональных антител для ингибирования процессов клеточной адгезии. ^{[ 2 ]} Антиген, который связывался с моноклональными антителами, был идентифицирован как важная молекула в процессах клеточного распознавания. ^{[ 2 ]} Эти эксперименты дали белку название «интегрин» как описание неотъемлемой роли белков в процессах клеточной адгезии и трансмембранной ассоциации между внеклеточным матриксом и цитоскелетом. ^{[ 2 ]} LFA-1, лейкоцитарный интегрин, был впервые обнаружен Тимоти Спрингером у мышей в 1980-х годах. ^{[ 2 ]}

Дефицит адгезии лейкоцитов (LAD)

Дефицит адгезии лейкоцитов — это иммунодефицит, вызванный отсутствием ключевых белков поверхности адгезии, включая LFA-1. ^{[ 6 ]} LAD — генетический дефект, вызванный аутосомно-рецессивными генами. ^{[ 6 ]} Дефицит вызывает неэффективную миграцию и фагоцитоз пораженных лейкоцитов. ^{[ 3 ]} Пациенты с ПМЖВ также имеют плохо функционирующие нейтрофилы. ^{[ 2 ]} LAD1 , подтип LAD, вызван отсутствием интегринов, содержащих бета-субъединицу, включая LFA-1. ^{[ 3 ]} LAD1 характеризуется рецидивирующей бактериальной инфекцией, задержкой (>30 дней) отделения пуповины, неэффективным заживлением ран и образованием гноя, а также гранулоцитозом. ^{[ 7 ]} LAD1 вызван низкой экспрессией CD11 и CD18. CD18 обнаружен на хромосоме 21, а CD11 — на хромосоме 16. ^{[ 6 ]}

См. также

Дефицит адгезии лейкоцитов
Лифитеграст , препарат, блокирующий связывание LFA-1 с ICAM-1.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Лэки Дж. М. (2010). Словарь биомедицины (1-е изд.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 9780191727948 . OCLC 663104793 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н Лей К. (2007). Молекулы адгезии: функция и ингибирование . Базель: Биркхаузер. ISBN 9783764379759 . ОСЛК 261225084 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Каммак Р. (2006). Оксфордский словарь биохимии и молекулярной биологии (Переизданная ред.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 9780191727641 . OCLC 743217704 .
^ Верма Н.К., Келлехер Д. (август 2017 г.). «Не просто молекула адгезии: контакт LFA-1 настраивает программу Т-лимфоцитов» . Журнал иммунологии . 199 (4): 1213–1221. doi : 10.4049/jimmunol.1700495 . ПМИД 28784685 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Дёмлинг А (2013). Белково-белковые взаимодействия при открытии лекарств . Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 9783527648238 . OCLC 828743731 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Акбари Х., Заде М.М. (январь 2001 г.). «Дефицит адгезии лейкоцитов». Индийский журнал педиатрии . 68 (1): 77–9. дои : 10.1007/bf02728867 . ПМИД 11237241 . S2CID 11336052 .
^ Андерсон, округ Колумбия, Спрингер Т.А. (1987). «Дефицит адгезии лейкоцитов: наследственный дефект гликопротеинов Mac-1, LFA-1 и p150,95». Ежегодный обзор медицины . 38 : 175–94. дои : 10.1146/annurev.me.38.020187.001135 . ПМИД 3555290 .

Дальнейшее чтение

Джейнвей, Трэверс, Уолпорт, Шломчик, Иммунобиология, 6-е изд. (2005) Гарланд Наука: Нью-Йорк
Парэм, Питер, Иммунная система, 3-е изд. (2009) Garland Science: Лондон и Нью-Йорк
Давиньон Д., Марц Э., Рейнольдс Т., Курцингер К., Спрингер Т.А. (июль 1981 г.). «Антиген 1, связанный с функцией лимфоцитов (LFA-1): поверхностный антиген, отличный от Lyt-2,3, который участвует в уничтожении, опосредованном Т-лимфоцитами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (7): 4535–9. Бибкод : 1981PNAS...78.4535D . дои : 10.1073/pnas.78.7.4535 . ПМК 319826 . ПМИД 7027264 .
Жерар А., Хан О., Бимиллер П., Освальд Э., Ху Дж., Матлубиан М., Круммель М.Ф. (апрель 2013 г.). «Вторичные синаптические взаимодействия Т-клеток и Т-клеток управляют дифференцировкой защитных CD8+ Т-клеток» . Природная иммунология . 14 (4): 356–63. дои : 10.1038/ni.2547 . ПМЦ 3962671 . ПМИД 23475183 .

Внешние ссылки

LFA-1 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
ITGAL ITGB2 Информация со ссылками на шлюзе Cell Migration Gateway

[:0-1] Jump up to: ^а ^б Лэки Дж. М. (2010). Словарь биомедицины (1-е изд.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 9780191727948 . OCLC 663104793 .

[:1-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н Лей К. (2007). Молекулы адгезии: функция и ингибирование . Базель: Биркхаузер. ISBN 9783764379759 . ОСЛК 261225084 .

[:2-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Каммак Р. (2006). Оксфордский словарь биохимии и молекулярной биологии (Переизданная ред.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 9780191727641 . OCLC 743217704 .

[4] Верма Н.К., Келлехер Д. (август 2017 г.). «Не просто молекула адгезии: контакт LFA-1 настраивает программу Т-лимфоцитов» . Журнал иммунологии . 199 (4): 1213–1221. doi : 10.4049/jimmunol.1700495 . ПМИД 28784685 .

[:3-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Дёмлинг А (2013). Белково-белковые взаимодействия при открытии лекарств . Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 9783527648238 . OCLC 828743731 .

[:4-6] Jump up to: ^а ^б ^с Акбари Х., Заде М.М. (январь 2001 г.). «Дефицит адгезии лейкоцитов». Индийский журнал педиатрии . 68 (1): 77–9. дои : 10.1007/bf02728867 . ПМИД 11237241 . S2CID 11336052 .

[7] Андерсон, округ Колумбия, Спрингер Т.А. (1987). «Дефицит адгезии лейкоцитов: наследственный дефект гликопротеинов Mac-1, LFA-1 и p150,95». Ежегодный обзор медицины . 38 : 175–94. дои : 10.1146/annurev.me.38.020187.001135 . ПМИД 3555290 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]