Рэп1
| РАП1А, член семейства онкогенов РАС | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | РАП1А | ||
| ген NCBI | 5906 | ||
| HGNC | 9855 | ||
| МОЙ БОГ | 179520 | ||
| RefSeq | НМ_002884 | ||
| ЮниПрот | P62834 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 1 п13.3 | ||
| |||
| РАП1Б, член семейства онкогенов РАС | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | РАП1Б | ||
| ген NCBI | 5908 | ||
| HGNC | 9857 | ||
| МОЙ БОГ | 179530 | ||
| RefSeq | НМ_001010942 | ||
| ЮниПрот | P61224 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 12 q14 | ||
| |||
Rap1 (Ras-proximate-1 или Ras-родственный белок 1) представляет собой небольшую ГТФазу , представляющую собой небольшие цитозольные белки, которые действуют как клеточные переключатели и жизненно важны для эффективной передачи сигнала . [ 1 ] Существует две изоформы белка Rap1, каждая из которых кодируется отдельным геном: RAP1A и RAP1B . Rap1 принадлежит к семейству Ras-родственных белков .
GTPases неактивны, когда они находятся в форме, связанной с GDP, и становятся активными, когда они связываются с GTP. Белки, активирующие ГТФазу (GAP), и факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) регулируют малые GTPases, при этом GAP способствуют развитию GDP-связанной (неактивной) формы, а GEF способствуют развитию GTP-связанной (активной) формы. Будучи связанными с GTP, малые GTPases регулируют множество клеточных процессов. Эти белки разделены на семейства в зависимости от их белковой структуры, и наиболее изученным является суперсемейство Ras , членом которого является Rap1. В то время как Ras известен своей ролью в пролиферации и выживании клеток , Rap1 преимущественно участвует в клеточной адгезии и формировании клеточных соединений . Ras и Rap регулируются различными наборами факторов обмена гуаниновых нуклеотидов и белков, активирующих ГТФазу , обеспечивая тем самым один уровень специфичности. [ 2 ]
Эффекторы
[ редактировать ]РАПЛ
[ редактировать ]Идентификация эффекторных белков Rap1 дала важное представление о механизмах, с помощью которых Rap1 регулирует передачу сигналов Т-клеточного рецептора (TCR) к интегринам. Конститутивно активная конструкция Rap1, Rap1G12V, использовалась в качестве приманки в скрининге двухгибридных дрожжей для идентификации RAPL как Rap1-связывающего белка. [ 3 ]
Сверхэкспрессия RAPL усиливает кластеризацию и адгезию LFA-1, а лимфоциты и дендритные клетки с дефицитом RAPL демонстрируют нарушение адгезии и миграции. [ 4 ] RAPL также является белком, ассоциированным с интегрином, поскольку RAPL поляризуется в иммунологическом синапсе после стимуляции антигеном Т-клеток , колокализуется с LFA-1 после стимуляции TCR или хемокинов и коиммунопреципитирует с LFA-1 Rap1-зависимым способом (108). . Это взаимодействие между RAPL и LFA-1 зависит от остатков лизина в положениях 1097 и 1099 в околомембранной области цитоплазматического домена αL-субъединицы. Это функционально значимая область цитоплазматического домена αL, поскольку делеция соседнего мотива GFFKR приводит к образованию конститутивно активного интегрина LFA-1 (124, 125). Хотя лизины 1097 и 1099 имеют решающее значение для Rap1-зависимой активации LFA-1, цитоплазматический домен β2-субъединицы, по-видимому, необязателен для активации LFA-1 с помощью Rap1 (126). Мутация этих остатков лизина в аланин ухудшает способность LFA-1 перераспределяться к переднему краю, индуцированному активацией Rap1 или сверхэкспрессией RAPL. Поскольку RAPL правильно локализуется на переднем крае в клетках, экспрессирующих этот мутантный LFA-1, это открытие предполагает, что RAPL может играть решающую роль в локализации LFA-1 в отдельных областях плазматическая мембрана . В Т-клетках адаптер иммунных клеток SKAP1 соединяет TCR с образованием комплекса между Rap1 и RapL для адгезии Т-клеток. [ 5 ]
Мст1
[ редактировать ]Серин-треониновая киназа Mst1 , член семейства киназ, гомологичных киназе Ste20 у дрожжей, [ 6 ] недавно был идентифицирован как эффектор RAPL. [ 7 ] TCR-опосредованная активация Mst1 зависит от RAPL, а TCR-опосредованная адгезия к ICAM-1 и антиген-зависимое образование конъюгата нарушаются после РНКи-опосредованного нокдауна экспрессии Mst1. Хотя было показано, что Rap1 и RAPL регулируют как аффинность LFA-1, так и кластеризацию, сверхэкспрессия Mst1 только усиливает кластеризацию LFA-1. Это открытие предполагает, что кластеризация LFA-1 имеет решающее значение для передачи сигналов TCR интегринам, опосредованным Rap1. Это также подразумевает существование Mst1-независимых механизмов, с помощью которых Rap1 регулирует сродство к LFA-1.
ПКД
[ редактировать ]Яркой особенностью Rap1 и Rap1-ассоциированных сигнальных белков PKD , RAPL и Mst1 является их локализация на мембранах, где обнаруживаются интегрины. Это обеспечивает механизм, с помощью которого Rap1 может действовать непосредственно на интегрины и модулировать сродство и/или кластеризацию интегринов. Предполагается, что PKD, RAPL и Mst1 играют роль в перемещении рецепторов к плазматической мембране. PKD-зависимая регуляция везикулярного транспорта требует активности PKD киназы, в то время как PKD-зависимая регуляция передачи сигналов TCR интегринам, по-видимому, не требует активности PKD киназы. Таким образом, PKD может играть особую роль в регуляции Rap1-зависимой регуляции интегрина. Например, PKD-зависимая ассоциация Rap1 с C3G предполагает, что PKD может иметь решающее значение для локализации Rap1 не только с интегринами, но также с Rap1 GEF. Таким образом, взаимодействие PKD-Rap1 может быть центральным для последующей активации Rap1 и запуска нижестоящих эффекторов, таких как RAPL и Mst1.
НОЖ
[ редактировать ]Дополнительный эффектор Rap1 обеспечивает связь между Rap1 и актиновым цитоскелетом. RIAM (адаптерная молекула, взаимодействующая с Rap1-GTP) представляет собой широко экспрессируемый адаптерный белок , который содержит RA (ассоциация Ras)-подобный домен, домен PH и несколько богатых пролином последовательностей. Как и RAPL, RIAM преимущественно взаимодействует с активным Rap1, а сверхэкспрессия RIAM усиливает интегрин-опосредованную адгезию. Кроме того, нокдаун RIAM ингибирует адгезию, индуцированную активным Rap1, и ингибирует локализацию активного Rap1 на плазматической мембране. Способность RIAM связываться с профилином, белками Ena/VASP и талином позволяет предположить, что RIAM способствует Rap1-зависимой активации интегрина посредством воздействия на актиновый цитоскелет, особенно взаимодействия талина с цитоплазматическими хвостами интегрина. Учитывая известную роль талина в регуляции сродства к интегрину, RIAM может обеспечить Mst1-независимый механизм, с помощью которого Rap1 регулирует сродство к интегрину.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бурбах Б.Дж., Медейрос Р.Б., Мюллер К.Л., Ю. Симидзу (август 2007 г.). «Передача сигнала Т-клеточного рецептора интегринам». Иммунол. Преподобный . 218 : 65–81. дои : 10.1111/j.1600-065X.2007.00527.x . ПМИД 17624944 . S2CID 32675702 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Раайджмейкерс Дж. Х., Бос Дж. Л. (апрель 2009 г.). «Специфика Ras и Rap сигнализации» . Ж. Биол. Хим . 284 (17): 10995–9. дои : 10.1074/jbc.R800061200 . ПМК 2670103 . ПМИД 19091745 .
- ^ Катагири К., Маэда А., Симонака М., Кинаши Т. (август 2003 г.). «RAPL, Rap1-связывающая молекула, которая опосредует Rap1-индуцированную адгезию посредством пространственной регуляции LFA-1». Нат. Иммунол . 4 (8): 741–8. дои : 10.1038/ni950 . ПМИД 12845325 . S2CID 10588415 .
- ^ Катагири К., Ониши Н., Кабашима К., Иёда Т., Такеда Н., Синкай Ю., Инаба К., Кинаши Т. (октябрь 2004 г.). «Важнейшие функции эффекторной молекулы Rap1 RAPL в транспортировке лимфоцитов и дендритных клеток». Нат. Иммунол . 5 (10): 1045–51. дои : 10.1038/ni1111 . ПМИД 15361866 . S2CID 32013660 .
- ^ Рааб М., Ван Х., Лу Ю., Смит Х., Ву З., Стребхардт К., Лэдбери Дж. Э., Радд CE (март 2010 г.). «Путь Т-клеточного рецептора «наизнанку» через сигнальный модуль SKAP1-RapL регулирует подвижность и взаимодействие Т-клеток в лимфатических узлах» . Иммунитет . 32 (4): 541–56. doi : 10.1016/j.immuni.2010.03.007 . ПМЦ 3812847 . ПМИД 20346707 .
- ^ Кризи С.Л., Чернофф Дж. (декабрь 1995 г.). «Клонирование и характеристика члена подсемейства MST Ste20-подобных киназ». Джин . 167 (1–2): 303–6. дои : 10.1016/0378-1119(95)00653-2 . PMID 8566796 .
- ^ Катагири К., Имамура М., Кинаши Т. (сентябрь 2006 г.). «Пространственно-временная регуляция киназы Mst1 путем связывания белка RAPL имеет решающее значение для полярности и адгезии лимфоцитов». Нат. Иммунол . 7 (9): 919–28. дои : 10.1038/ni1374 . ПМИД 16892067 . S2CID 12337748 .
