Раб (G-белок)
Семейство Rab белков G - является членом Ras суперсемейства малых белков . [1] идентифицировано около 70 типов Rabs В настоящее время у человека . [2] Белки Rab обычно имеют складку ГТФазы , которая состоит из шестинитевого бета-листа , окруженного пятью альфа-спиралями . [3] Rab GTPases регулируют многие этапы мембранного транспорта, включая образование везикул, движение везикул по актиновым и тубулиновым сетям и слияние мембран. Эти процессы составляют путь, по которому белки клеточной поверхности транспортируются из аппарата Гольджи к плазматической мембране и перерабатываются. Рециркуляция поверхностных белков возвращает на поверхность белки, функция которых заключается в переносе внутри клетки другого белка или вещества, например рецептора трансферрина, или служит средством регуляции количества белковых молекул определенного типа на поверхности.
Функция
[ редактировать ]
Rab-белки представляют собой периферические мембранные белки , прикрепленные к мембране посредством липидной группы, ковалентно связанной с аминокислотой. В частности, Rabs закрепляются посредством пренильных групп на двух цистеинах на С-конце. Белки сопровождения Rab (REP) доставляют вновь синтезированные и пренилированные Rab к мембране назначения путем связывания гидрофобных нерастворимых пренильных групп и переноса Rab через цитоплазму. Липидные . пренильные группы затем могут встраиваться в мембрану, закрепляя Rab на цитоплазматической поверхности пузырька или плазматической мембране Поскольку белки Rab прикреплены к мембране посредством гибкой С-концевой области, их можно рассматривать как «воздушный шар на веревке».
Рабы переключаются между двумя конформациями: неактивной формой, связанной с GDP (гуанозиндифосфат), и активной формой, связанной с GTP (гуанозинтрифосфат). Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) катализирует преобразование из формы, связанной с GDP, в форму, связанную с GTP, тем самым активируя Rab. Присущий Rab гидролиз GTP может быть усилен белком, активирующим GTPase (GAP), что приводит к инактивации Rab. REP несут только GDP-связанную форму Rab, а Rab-эффекторы, белки, с которыми Rab взаимодействует и посредством которых он функционирует, связывают только GTP-связанную форму Rab. Эффекторы Rab очень гетерогенны, и каждая изоформа Rab имеет множество эффекторов, посредством которых она выполняет множество функций. Специфическое связывание эффектора с белком Rab позволяет белку Rab быть эффективным, и наоборот, сдвиг конформации белка Rab в неактивное состояние приводит к диссоциации эффектора от белка Rab. [4]
Эффекторные белки выполняют одну из четырех различных функций.
- Окулировка, выбор и покрытие груза
- Транспорт везикул
- Снятие покрытия и привязывание пузырьков
- Слияние пузырьков [4]
После слияния мембран и диссоциации эффекторов Rab возвращается обратно в исходную мембрану. Ингибитор диссоциации GDP (GDI) связывает пренильные группы неактивной, связанной с GDP формы Rab, ингибирует обмен GDP на GTP (который реактивирует Rab) и доставляет Rab к его исходной мембране.
Клиническое значение
[ редактировать ]Белки Rab и их функции необходимы для правильного функционирования органелл , и поэтому, когда в цикл белка Rab вносится какое-либо отклонение, возникают физиологические болезненные состояния. [5]
Хороидеремия
[ редактировать ]Хороидеремия вызвана мутацией потери функции в гене CHM , который кодирует эскортный белок Rab (REP-1). REP-1 и REP-2 (белок, подобный REP-1) помогают в пренилировании и транспортировке Rab-белков. [6] Было обнаружено, что Rab27 преимущественно зависит от REP-1 в отношении пренилирования, которое может быть основной причиной хороидеремии. [7]
Интеллектуальная инвалидность
[ редактировать ]мутации в гене GDI1 Было показано, что , который кодирует ингибитор диссоциации гуанозиновых нуклеотидов, приводят к Х-сцепленной неспецифической умственной отсталости . В исследовании, проведенном на мышах, носители делеции гена GDI1 показали заметные нарушения в формировании кратковременной памяти и моделях социального взаимодействия. Отмечено, что социальные и поведенческие закономерности, наблюдаемые у мышей-носителей белка GDI1, аналогичны тем, которые наблюдаются у людей с той же делецией. На примере экстрактов головного мозга мутантных мышей было показано , что потеря гена GDI1 приводит к накоплению белков Rab4 и Rab5, тем самым ингибируя их функцию. [4]
Рак/канцерогенез
[ редактировать ]Данные показывают, что сверхэкспрессия Rab GTPases имеет поразительную связь с канцерогенезом , например, при раке простаты. [8] [9] Было показано, что существует множество механизмов, с помощью которых дисфункция Rab-белка вызывает рак. Например, повышенная экспрессия онкогенного Rab1 вместе с белками Rab1A способствует росту опухолей, часто с плохим прогнозом. Сверхэкспрессия Rab23 связана с раком желудка . Помимо прямой причины рака, нарушение регуляции Rab-белков также связано с прогрессированием уже существующих опухолей и способствует их злокачественности. [5]
болезнь Паркинсона
[ редактировать ]Мутации белка Rab39b связаны с Х-сцепленной умственной отсталостью, а также с редкой формой болезни Паркинсона . [10]
Типы Rab-белков
[ редактировать ]На данный момент у людей идентифицировано около 70 различных Rabs. [2] В основном они участвуют в торговле пузырьками. Их сложность можно понять, если рассматривать их как адресные метки для торговли везикулами, определяющие идентичность и маршрутизацию везикул. В скобках указаны эквивалентные названия у модельных организмов Saccharomyces cerevisiae . [11] и Aspergillus nidulans . [12]
| Имя | Субклеточное расположение |
|---|---|
| RAB1 (Ypt1, RabO) | Комплекс Гольджи |
| РАБ2А | ER, сеть цис-Гольджи |
| РАБ2Б | |
| РАБ3А | Секреторные и синаптические везикулы |
| РАБ3Б | |
| РАБ4А | Переработка эндосом |
| РАБ4Б | |
| РАБ5А | Покрытые клатрином везикулы, плазматические мембраны |
| РАБ5С (Впс21, РабБ) | Ранние эндосомы |
| RAB6A (Ypt6, RabC) | Гольджи и транс-Гольджи сеть |
| РАБ6Б | |
| РАБ6С | |
| РАБ6Д | |
| RAB7 (Ypt7, RabS) | Поздние эндосомы, вакуоли |
| РАБ8А | Базолатеральные секреторные везикулы |
| РАБ8Б | |
| РАБ9А | Поздняя эндосома, сеть транс-Гольджи |
| РАБ9Б | |
| RAB11A (Ypt31, RabE) | Рециркулирующие эндосомы, экзоцитарные носители пост-Гольджи |
| РАБ13 | Гольджи, эндосома, цитозоль, плазматическая мембрана |
| РАБ14 | Ранние эндосомы |
| РАБ17 | Эндосома |
| РАБ18 | Липидные капли, Гольджи, эндоплазматическая сеть |
| РАБ20 | Гольджи, митохондрии, ранняя фагосома, ранняя эндосома. |
| РАБ23 | Плазматическая мембрана |
| РАБ25 | Мелкомасштабный транспорт, стимулятор развития опухолей [13] |
| РАБ27 | Внеклеточные везикулы, эндосома |
| РАБ29 | Набирает LRRK2 в TGN |
| РАБ39А | Связывает каспазу-1 в воспалении. |
Другие Rab-белки
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Стенмарк Х, Олкконен ВМ (2001). «Семейство Rab-GTPase» . Геномная биология . 2 (5): ОБЗОРЫ3007. doi : 10.1186/gb-2001-2-5-reviews3007 . ПМК 138937 . ПМИД 11387043 .
- ^ Jump up to: а б Сето, Синтаро; Цудзимура, Кунио; Хории, Тосинобу; Койде, Юкио (01.01.2014), Хаят, Массачусетс (редактор), «Глава 10 - Выживание микобактерий в альвеолярных макрофагах в результате ингибирования образования аутофагосом коронином-1a» , Аутофагия: рак, другие патологии, воспаление, Иммунитет, инфекция и старение , Амстердам: Academic Press, стр. 161–170, doi : 10.1016/b978-0-12-405877-4.00010-x , ISBN. 978-0-12-405877-4 , получено 19 ноября 2020 г.
- ^ Хутагалунг А.Х., Новик П.Дж. (январь 2011 г.). «Роль Rab GTPases в мембранном транспорте и физиологии клеток» . Физиологические обзоры . 91 (1): 119–49. doi : 10.1152/physrev.00059.2009 . ПМК 3710122 . ПМИД 21248164 .
- ^ Jump up to: а б с Сибра MC, Мулз Э.Х., Хьюм А.Н. (январь 2002 г.). «Rab GTPases, внутриклеточный трафик и болезни». Тенденции молекулярной медицины . 8 (1): 23–30. дои : 10.1016/s1471-4914(01)02227-4 . ПМИД 11796263 .
- ^ Jump up to: а б Цзэн Х.Т., Ван Ю.К. (октябрь 2016 г.). «Раб-опосредованный транспорт пузырьков при раке» . Журнал биомедицинской науки . 23 (1): 70. дои : 10.1186/s12929-016-0287-7 . ПМЦ 5053131 . ПМИД 27716280 .
- ^ Кремерс Ф.П., Армстронг С.А., Сибра М.С., Браун М.С., Гольдштейн Дж.Л. (январь 1994 г.). «REP-2, эскортный белок Rab, кодируемый геном, подобным хороидеремии» . Журнал биологической химии . 269 (3): 2111–7. дои : 10.1016/S0021-9258(17)42142-9 . ПМИД 8294464 .
- ^ Сибра MC, Хо Ю.К., Анант Дж.С. (13 октября 1995 г.). «Дефицитное геранилгеранилирование Ram/Rab27 при хороидеремии» . Журнал биологической химии . 270 (41): 24420–24427. дои : 10.1074/jbc.270.41.24420 . ПМИД 7592656 .
- ^ Джонсон И.Р., Паркинсон-Лоуренс Э.Дж., Шандала Т., Вейгерт Р., Батлер Л.М., Брукс Д.А. (декабрь 2014 г.). «Измененный биогенез эндосом при раке простаты имеет биомаркерный потенциал» . Молекулярные исследования рака . 12 (12): 1851–62. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0074 . ПМЦ 4757910 . ПМИД 25080433 .
- ^ Джонсон И.Р., Паркинсон-Лоуренс Э.Дж., Киган Х., Спиллейн К.Д., Барри-О'Кроули Дж., Уотсон В.Р. и др. (ноябрь 2015 г.). «Эндосомная экспрессия генов: новый индикатор прогноза для пациентов с раком простаты?» . Онкотаргет . 6 (35): 37919–29. дои : 10.18632/oncotarget.6114 . ПМК 4741974 . ПМИД 26473288 .
- ^ Лесаж С., Брас Дж., Кормье-Деквайр Ф., Кондройер С., Николя А., Дарвент Л., Геррейро Р., Маджуни Е., Федерофф М., Хьютинк П., Вуд Н.В., Гассер Т., Харди Дж., Тайсон Ф., Синглтон А., Брайс А. ( июнь 2015 г.). «Мутации потери функции в RAB39B связаны с типичной болезнью Паркинсона с ранним началом» . Неврология. Генетика . 1 (1): е9. дои : 10.1212/NXG.0000000000000009 . ПМК 4821081 . ПМИД 27066548 .
- ^ «База данных геномов сахаромицетов (SGD)» . Геномная организация дрожжей . Стэнфордский университет.
- ^ «База данных генома Aspergillus (AspGD)» . Стэнфордский университет.
- ^ Кесслер Д., Грюн Г.К., Хайдер Д., Моргнер Дж., Рейс Х., Шмид К.В., Йендроссек В. (2012). «Действие малых ГТФаз Rab11 и Rab25 на транспортировку пузырьков во время миграции клеток» . Клеточная физиология и биохимия . 29 (5–6): 647–56. дои : 10.1159/000295249 . ПМИД 22613965 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- rab+G-белки Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
