Синаптотагмин
Синаптотагмин | |
---|---|
![]() Молекулярный механизм, управляющий экзоцитозом при высвобождении нейротрансмиттеров: основной комплекс SNARE (образованный четырьмя α-спиралями, вносимыми синаптобревином , синтаксином и SNAP-25 ) и Ca 2+ сенсорный синаптотагмин. [1] | |
Идентификаторы | |
Символ | SYT |
Суперсемейство OPM | 45 |
белок OPM | 3hn8 |
Мембраном | 199 |
Синаптотагмины семейство мембранных (SYT) представляют собой белков , которые характеризуются N-концевой трансмембранной областью (TMR), вариабельным линкером и двумя C-концевыми доменами C2 - C2A и C2B. насчитывает 17 изоформ . Семейство синаптотагминов млекопитающих [2] Существует несколько семейств белков, содержащих C2-домен, родственных синаптотагминам, включая трансмембранные (Ferlins, мембранные белки с расширенным синаптотагмином (E-Syt) и MCTP) и растворимые ( RIMS1 и RIMS2 , UNC13D , белки, связанные с синаптотагмином, и B/ К) белки. Семейство включает синаптотагмин 1 , Ca 2+ сенсор в мембране пресинаптического окончания аксона, кодируемый геном SYT1 . [3]
Функции
[ редактировать ]На основании их распределения в мозге/эндокринной системе и биохимических свойств, в частности, доменов C2 некоторых синаптотагминов, связанных с кальцием, было высказано предположение, что синаптотагмины действуют как сенсоры кальция в регуляции высвобождения нейротрансмиттеров и секреции гормонов. Хотя синаптотагмины имеют схожую доменную структуру и высокую степень гомологии в доменах C2, не все синаптотагмины связываются с кальцием. Фактически только восемь из пятнадцати синаптотагминов способны связывать кальций. К кальций-связывающим синаптотагминам относятся синаптотагмины 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9 и 10. Остальные семь синаптотагминов не связываются с кальцием из-за отсутствия координирующих кальций остатков или пространственной ориентации кислотных остатков (см. подробности в разделе о доменах C2).
Кальцийсвязывающие синаптотагмины действуют как Ca 2+ датчики и участвуют в обоих:
- раннее стыковка синаптических пузырьков с пресинаптической мембраной посредством взаимодействия с β-нейрексином [4] или СНАП-25 [5]
- поздние шаги Ca 2+ -вызванное синаптических пузырьков слияние с пресинаптической мембраной . [6] [7] [8] Было также показано, что синаптотагмин 1 может вытеснять комплексин из комплекса SNARE в присутствии кальция. Считается, что это один из последних этапов экзоцитоза . [9] Связывание кальций-связанного синаптотагмина с комплексом SNARE вызывает эффекта зажима слияния комплексина , позволяя произойти слиянию пузырьков и продолжить экзоцитоз. высвобождение [10]
Синаптотагмины напрямую влияют на синхронность кальций-зависимой нейротрансмиссии. Хотя подавление Syt1 блокирует быструю синхронную нейротрансмиссию, оно также усиливает медленную асинхронную нейротрансмиссию. [11] С другой стороны, подавление Syt7 препятствует более медленному асинхронному высвобождению нейротрансмиттеров. Это предполагает, что синаптотагмин-7 отвечает за более медленную форму высвобождения, запускаемого Ca(2+), тогда как более быстрое высвобождение индуцируется синаптотагмином-1. Эти расхождения иллюстрируют важные различия между изоформами синаптотагмина и тем, как они лежат в основе кинетики нейротрансмиссии и долговременной потенциации .
С-концевые С2-домены
[ редактировать ]Домен C2 представляет собой широко распространенный мотив консервативной последовательности из 130-140 аминокислотных остатков, который впервые был определен как вторая константная последовательность в изоформах PKC . [12] Впервые было показано, что домен C2 связывается с кальцием в синаптотагмине-1. Последующий анализ атомной структуры синаптотагмина-1 с разрешением 1,9 Å показал, что его домены C2 состоят из стабильного восьмицепочечного β-сэндвича с гибкими петлями, выходящими сверху и снизу. Исследования синаптотагмина-1 с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) показали, что кальций связывается исключительно с верхними петлями, а карманы связывания координируются пятью консервативными остатками аспартата: три иона кальция связываются с C2A через D172, D178, D230, D232, S235 и D238 и два иона кальция связываются с C2B через D303, D309, D363, 365 и D371. Не все домены синаптотагмина C2 связываются с кальцием. Фактически, основываясь на сходстве последовательностей и последующем подтверждении биохимическими анализами, только восемь синаптотагминов связываются с кальцием, а именно синаптотагмин-1, -2, -3, -5, -6, -7, -9 и -10. Отсутствие критических остатков, участвующих в связывании кальция, объясняет большую часть неудач в связывании кальция другими синаптотагминами. Сюда входят как домены C2 синаптотагмина-11, -12, -13, -14 и -15, так и домен C2A синаптотагмина-4 и -8. Однако домены C2B синаптотагмина-4 и -11, которые содержат все пять кислотных остатков в верхних петлях, не связываются с кальцием из-за пространственной ориентации лигандов кальция, которые не могут сформировать правильные сайты связывания кальция. Что касается кальций-связывающих синаптотагминов, хотя аминокислотные остатки в верхних петлях, отличные от упомянутых выше, не участвуют напрямую в координации связывания кальция, они влияют на сродство связывания кальция, например, R233 в синаптотагмине-1. Разнообразие последовательностей и структур, фланкирующих аминокислотные остатки, координирующие кальций, позволяет восьми синаптотагминам связываться с кальцием с различным сродством, покрывая полный спектр потребностей в кальции для регулируемого экзоцитоза.
Домен C2A регулирует стадию слияния синаптических пузырьков экзоцитоза . [13] [14] В соответствии с этим кинетика Ca 2+ -зависимая фосфолипидсвязывающая активность домена C2A in vitro совместима с очень быстрым характером высвобождения нейромедиатора (в течение 200 мкс). [15] Было показано, что домен C2A связывает отрицательно заряженные фосфолипиды в Ca 2+ -зависимая мода. Калифорния 2+ -связывание изменяет белок-белковые взаимодействия синаптотагмина, например, увеличивая сродство синаптотагмина к синтаксину .
Домен C2B связывается с фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатом (PIP3) в отсутствие ионов кальция и с фосфатидилинозитолбисфосфатом (PIP2) в их присутствии. [16] предполагая, что переключение взаимодействия липидов происходит во время деполяризации . Калифорния 2+ -связывание с доменом C2B обеспечивает димеризацию синаптотагмина, участвующую в стадии слияния синаптических везикул с помощью Ca 2+ -зависимая самокластеризация через домен C2B. [17] Что 2+ -независимым является взаимодействие между доменом C2B и SNAP-25 , а также между доменом C2B и мотивом «синпринт» (синаптическое взаимодействие белков) порообразующей субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов . Домен C2B также регулирует стадию рециркуляции синаптических везикул путем связывания с белком сборки клатрина AP-2.
Пластичность и обучение
[ редактировать ]Варианты синаптотагмина участвуют в усилении нейронных связей, что приводит к долговременной потенциации (LTP) в синапсах. Локализация синаптотагмина в эндоплазматическом ретикулуме в цитоплазме стимулирует рост этих синапсов. [18] Синаптогмины, такие как Syt1 и Syt7, также играют роль в экзоцитозе кальций-зависимых АМРА- рецепторов на мембрану нейрона. [19] Этот процесс инициирует формирование LTP и лежит в основе обучения. Более того, синаптотагмины способны реагировать на повышенные уровни кальция в синапсах во время одиночных потенциалов действия путем дальнейшего повышения уровня кальция за счет вывода из внутриклеточных хранилищ. [18] Это приводит к более сильному ответу постсинаптической клетки.
Другие важные роли
[ редактировать ]Было показано, что синаптотагмины регулируют экзоцитоз в других внутриклеточных органеллах, таких как лизосомы . [20] Подавление Syt7 в астроцитах предотвращает восстановление повреждений за счет ослабления экзоцитоза лизосом, что указывает на роль белков синаптотагмина в обеспечении восстановления после повреждения головного мозга путем взаимодействия с лизосомами.
Помимо молекулярных событий, опосредованных синаптотагминами, было обнаружено, что эти белки также играют большую роль в когнитивной сфере. Биполярное расстройство является примером одного из таких случаев, когда синаптотагмины проявляют свое действие в более широком контексте. Нокаут белков синаптотагмина на животных моделях вызывал как маниакальные, так и депрессивноподобные симптомы, характерные для ББ. [21] Это предполагает, что истощение синаптотагмина связано с патологией BD.
Члены
[ редактировать ]- Синаптотагмин 1 (SYT1)
- Синаптотагмин 2 (SYT2)
- Синаптотагмин 3 (SYT3)
- Синаптотагмин 4 (SYT4)
- Синаптотагмин 5 (SYT5)
- Синаптотагмин 6 (SYT6)
- Синаптотагмин 7 (SYT7)
- Синаптотагмин 8 (SYT8)
- Синаптотагмин 9 (SYT9)
- Синаптотагмин 10 (SYT10)
- Синаптотагмин 11 (SYT11)
- Синаптотагмин 12 (SYT12)
- Синаптотагмин 13 (SYT13)
- Синаптотагмин 14 (SYT14)
- Синаптотагмин 15 (SYT15)
- Синаптотагмин 16 (SYT16)
- Синаптотагмин 17 (SYT17)
Ссылки и примечания
[ редактировать ]- ^ Георгиев Д.Д., Глейзбрук Дж.Ф. (2007). «Субнейронная обработка информации уединенными волнами и случайными процессами». В Лышевском С.Е. (ред.). Справочник по нано- и молекулярной электронике . Серия «Нано и микроинженерия». ЦРК Пресс. стр. 17–1–17-41. дои : 10.1201/9781315221670-17 . ISBN 978-0-8493-8528-5 .
- ^ Дин С., Даннинг Ф.М., Лю Х., Бомба-Варчак Э., Мартенс Х., Бхарат В. и др. (май 2012 г.). «Аксональные и дендритные изоформы синаптотагмина, выявленные с помощью функционального скрининга pHluorin-syt» . Молекулярная биология клетки . 23 (9): 1715–27. doi : 10.1091/mbc.E11-08-0707 . ПМЦ 3338438 . ПМИД 22398727 .
- ^ «NIH VideoCast — Датчики Ca2+ для экзоцитоза» . videocast.nih.gov . Проверено 16 апреля 2018 г.
- ^ Фукуда М., Морейра Дж.Э., Лю В., Сугимори М., Микошиба К., Ллинас Р.Р. (декабрь 2000 г.). «Роль консервативного мотива WHXL на С-конце синаптотагмина в стыковке синаптических пузырьков» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (26): 14715–9. Бибкод : 2000PNAS...9714715F . дои : 10.1073/pnas.260491197 . ЧВК 18984 . ПМИД 11114192 .
- ^ Скьяво Г., Стенбек Г., Ротман Дж.Э., Зёлльнер Т.Х. (февраль 1997 г.). «Связывание синаптической везикулы v-SNARE, синаптотагмина, с плазматической мембраной t-SNARE, SNAP-25, может объяснить пристыковку везикул в синапсах, обработанных нейротоксином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (3): 997–1001. Бибкод : 1997ПНАС...94..997С . дои : 10.1073/pnas.94.3.997 . ЧВК 19628 . ПМИД 9023371 .
- ^ Панг З.П., Меликофф Э., Пэджетт Д., Лю Ю., Тейч А.Ф., Дики Б.Ф. и др. (декабрь 2006 г.). «Синаптотагмин-2 необходим для выживания и способствует запуску Са2+ высвобождения нейромедиатора в центральных и нервно-мышечных синапсах» . Журнал неврологии . 26 (52): 13493–504. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3519-06.2006 . ПМК 6674714 . ПМИД 17192432 .
- ^ Максимов А, ТЦ Зюдхоф (ноябрь 2005 г.). «Автономная функция синаптотагмина 1 в запуске синхронного высвобождения независимо от асинхронного высвобождения» . Нейрон . 48 (4): 547–54. дои : 10.1016/j.neuron.2005.09.006 . ПМИД 16301172 .
- ^ О'Коннор В., Ли А.Г. (сентябрь 2002 г.). «Слияние синаптических пузырьков и синаптотагмин: 2B или не 2B?». Природная неврология . 5 (9): 823–4. дои : 10.1038/nn0902-823 . ПМИД 12196805 . S2CID 39531338 .
- ^ Тан Дж., Максимов А., Шин О.Х., Дай Х., Ризо Дж., Зюдхоф Т.К. (сентябрь 2006 г.). «Переключатель комплексин/синаптотагмин 1 контролирует быстрый экзоцитоз синаптических пузырьков» . Клетка . 126 (6): 1175–87. дои : 10.1016/j.cell.2006.08.030 . ПМИД 16990140 .
- ^ Максимов А, Тан Дж, Ян Х, Панг ЗП, Зюдхоф ТЦ (январь 2009 г.). «Комплексин контролирует передачу силы от комплексов SNARE к сливающимся мембранам» . Наука . 323 (5913): 516–21. Бибкод : 2009Sci...323..516M . дои : 10.1126/science.1166505 . ПМЦ 3235366 . ПМИД 19164751 .
- ^ Бакаж, Таулант; Ву, Дик; Ян, Сяофэй; Моришита, Уэйд; Чжоу, Пэн; Сюй, Вэй; Маленка, Роберт С.; Зюдхоф, Томас К. (20 ноября 2013 г.). «Синаптотагмин-1 и синаптотагмин-7 запускают синхронную и асинхронную фазы высвобождения нейромедиаторов» . Нейрон . 80 (4): 947–959. дои : 10.1016/j.neuron.2013.10.026 . ISSN 1097-4199 . ПМЦ 3888870 . ПМИД 24267651 .
- ^ Кохут, Сьюзи К.; Корбалан-Гарсия, Сенена; Торресильяс, Алехандро; Гомес-Фернандес, Хуан К.; Фальке, Джозеф Дж. (24 сентября 2002 г.). «Домены C2 изоформ протеинкиназы C альфа, бета и гамма: параметры активации и стехиометрия кальция мембраносвязанного состояния» . Биохимия . 41 (38): 11411–11424. дои : 10.1021/bi026041k . ISSN 0006-2960 . ПМК 3640336 . ПМИД 12234184 .
- ^ Циммерберг Дж., Акимов С.А., Фролов В. (апрель 2006 г.). «Синаптотагмин: фузогенная роль для сенсора кальция?» . Структурная и молекулярная биология природы . 13 (4): 301–3. дои : 10.1038/nsmb0406-301 . ПМИД 16715046 . S2CID 32067429 .
- ^ Фернандес-Чакон Р., Кенигсторфер А., Гербер Ш., Гарсия Дж., Матос М.Ф., Стивенс К.Ф. и др. (март 2001 г.). «Синаптотагмин I действует как регулятор вероятности высвобождения кальция». Природа . 410 (6824): 41–9. Бибкод : 2001Natur.410...41F . дои : 10.1038/35065004 . ПМИД 11242035 . S2CID 1756258 .
- ^ Чепмен Э.Р. (июль 2002 г.). «Синаптотагмин: сенсор Ca (2+), который запускает экзоцитоз?». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 3 (7): 498–508. дои : 10.1038/nrm855 . ПМИД 12094216 . S2CID 12384262 .
- ^ Бай Дж., Такер В.К., Чепмен Э.Р. (январь 2004 г.). «PIP2 увеличивает скорость реакции синаптотагмина и направляет его мембранопроникающую активность в сторону плазматической мембраны». Структурная и молекулярная биология природы . 11 (1): 36–44. дои : 10.1038/nsmb709 . ПМИД 14718921 . S2CID 1311311 .
- ^ Гаффани, Джон Д.; Даннинг, Ф. Марк; Ван, Чжао; Хуэй, Энфу; Чепмен, Эдвин Р. (14 ноября 2008 г.). «Домен синаптотагмина C2B регулирует слияние, запускаемое Ca2+, in vitro: критические остатки, выявленные с помощью сканирующего мутагенеза аланина» . Журнал биологической химии . 283 (46): 31763–31775. дои : 10.1074/jbc.M803355200 . ISSN 0021-9258 . ПМЦ 2581593 . ПМИД 18784080 .
- ^ Jump up to: а б Кикума, Кото; Ли, Силин; Ким, Дэниел; Саттер, Дэвид; Дикман, Дион К. (ноябрь 2017 г.). «Расширенный синаптотагмин локализуется в пресинаптическом ЭР и способствует нейротрансмиссии и синаптическому росту у дрозофилы» . Генетика . 207 (3): 993–1006. doi : 10.1534/genetics.117.300261 . ISSN 1943-2631 . ПМЦ 5676231 . ПМИД 28882990 .
- ^ Ву, Дик; Бакаж, Таулант; Моришита, Уэйд; Госвами, Дебанджан; Арендт, Кристин Л.; Сюй, Вэй; Чен, Лу; Маленка, Роберт С.; Зюдхоф, Томас К. (20 апреля 2017 г.). «Постсинаптические синаптотагмины опосредуют экзоцитоз рецепторов AMPA во время LTP» . Природа . 544 (7650): 316–321. Бибкод : 2017Natur.544..316W . дои : 10.1038/nature21720 . ISSN 1476-4687 . ПМЦ 5734942 . ПМИД 28355182 .
- ^ Сритама, Южная Каролина; Такано, Т.; Недергаард, М.; Саймон, С.М.; Джайсвал, Дж. К. (апрель 2016 г.). «Поврежденные астроциты восстанавливаются посредством экзоцитоза лизосом, регулируемого синаптотагмином XI» . Смерть клеток и дифференцировка . 23 (4): 596–607. дои : 10.1038/cdd.2015.124 . ISSN 1476-5403 . ПМЦ 4986631 . ПМИД 26450452 .
- ^ Шен, Вэй; Ван, Цю-Вэнь; Лю, Яо-Нан; Маркетто, Мария К.; Линкер, Сара; Лу, Си-Яо; Чен, Юн; Лю, Чуйхун; Го, Чонге; Син, Жикай; Ши, Вэй (25 февраля 2020 г.). «Синаптотагмин-7 является ключевым фактором биполярных поведенческих нарушений у мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (8): 4392–4399. дои : 10.1073/pnas.1918165117 . ISSN 1091-6490 . ПМК 7049155 . ПМИД 32041882 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Синаптотагмины Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)