Jump to content

Синаптотагмин

Синаптотагмин
Молекулярный механизм, управляющий экзоцитозом при высвобождении нейротрансмиттеров: основной комплекс SNARE (образованный четырьмя α-спиралями, вносимыми синаптобревином , синтаксином и SNAP-25 ) и Ca 2+ сенсорный синаптотагмин. [1]
Идентификаторы
Символ SYT
Суперсемейство OPM 45
белок OPM 3hn8
Мембраном 199

Синаптотагмины семейство мембранных (SYT) представляют собой белков , которые характеризуются N-концевой трансмембранной областью (TMR), вариабельным линкером и двумя C-концевыми доменами C2 - C2A и C2B. насчитывает 17 изоформ . Семейство синаптотагминов млекопитающих [2] Существует несколько семейств белков, содержащих C2-домен, родственных синаптотагминам, включая трансмембранные (Ferlins, мембранные белки с расширенным синаптотагмином (E-Syt) и MCTP) и растворимые ( RIMS1 и RIMS2 , UNC13D , белки, связанные с синаптотагмином, и B/ К) белки. Семейство включает синаптотагмин 1 , Ca 2+ сенсор в мембране пресинаптического окончания аксона, кодируемый геном SYT1 . [3]

На основании их распределения в мозге/эндокринной системе и биохимических свойств, в частности, доменов C2 некоторых синаптотагминов, связанных с кальцием, было высказано предположение, что синаптотагмины действуют как сенсоры кальция в регуляции высвобождения нейротрансмиттеров и секреции гормонов. Хотя синаптотагмины имеют схожую доменную структуру и высокую степень гомологии в доменах C2, не все синаптотагмины связываются с кальцием. Фактически только восемь из пятнадцати синаптотагминов способны связывать кальций. К кальций-связывающим синаптотагминам относятся синаптотагмины 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9 и 10. Остальные семь синаптотагминов не связываются с кальцием из-за отсутствия координирующих кальций остатков или пространственной ориентации кислотных остатков (см. подробности в разделе о доменах C2).

Кальцийсвязывающие синаптотагмины действуют как Ca 2+ датчики и участвуют в обоих:

  1. раннее стыковка синаптических пузырьков с пресинаптической мембраной посредством взаимодействия с β-нейрексином [4] или СНАП-25 [5]
  2. поздние шаги Ca 2+ -вызванное синаптических пузырьков слияние с пресинаптической мембраной . [6] [7] [8] Было также показано, что синаптотагмин 1 может вытеснять комплексин из комплекса SNARE в присутствии кальция. Считается, что это один из последних этапов экзоцитоза . [9] Связывание кальций-связанного синаптотагмина с комплексом SNARE вызывает эффекта зажима слияния комплексина , позволяя произойти слиянию пузырьков и продолжить экзоцитоз. высвобождение [10]

Синаптотагмины напрямую влияют на синхронность кальций-зависимой нейротрансмиссии. Хотя подавление Syt1 блокирует быструю синхронную нейротрансмиссию, оно также усиливает медленную асинхронную нейротрансмиссию. [11] С другой стороны, подавление Syt7 препятствует более медленному асинхронному высвобождению нейротрансмиттеров. Это предполагает, что синаптотагмин-7 отвечает за более медленную форму высвобождения, запускаемого Ca(2+), тогда как более быстрое высвобождение индуцируется синаптотагмином-1. Эти расхождения иллюстрируют важные различия между изоформами синаптотагмина и тем, как они лежат в основе кинетики нейротрансмиссии и долговременной потенциации .

С-концевые С2-домены

[ редактировать ]

Домен C2 представляет собой широко распространенный мотив консервативной последовательности из 130-140 аминокислотных остатков, который впервые был определен как вторая константная последовательность в изоформах PKC . [12] Впервые было показано, что домен C2 связывается с кальцием в синаптотагмине-1. Последующий анализ атомной структуры синаптотагмина-1 с разрешением 1,9 Å показал, что его домены C2 состоят из стабильного восьмицепочечного β-сэндвича с гибкими петлями, выходящими сверху и снизу. Исследования синаптотагмина-1 с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) показали, что кальций связывается исключительно с верхними петлями, а карманы связывания координируются пятью консервативными остатками аспартата: три иона кальция связываются с C2A через D172, D178, D230, D232, S235 и D238 и два иона кальция связываются с C2B через D303, D309, D363, 365 и D371. Не все домены синаптотагмина C2 связываются с кальцием. Фактически, основываясь на сходстве последовательностей и последующем подтверждении биохимическими анализами, только восемь синаптотагминов связываются с кальцием, а именно синаптотагмин-1, -2, -3, -5, -6, -7, -9 и -10. Отсутствие критических остатков, участвующих в связывании кальция, объясняет большую часть неудач в связывании кальция другими синаптотагминами. Сюда входят как домены C2 синаптотагмина-11, -12, -13, -14 и -15, так и домен C2A синаптотагмина-4 и -8. Однако домены C2B синаптотагмина-4 и -11, которые содержат все пять кислотных остатков в верхних петлях, не связываются с кальцием из-за пространственной ориентации лигандов кальция, которые не могут сформировать правильные сайты связывания кальция. Что касается кальций-связывающих синаптотагминов, хотя аминокислотные остатки в верхних петлях, отличные от упомянутых выше, не участвуют напрямую в координации связывания кальция, они влияют на сродство связывания кальция, например, R233 в синаптотагмине-1. Разнообразие последовательностей и структур, фланкирующих аминокислотные остатки, координирующие кальций, позволяет восьми синаптотагминам связываться с кальцием с различным сродством, покрывая полный спектр потребностей в кальции для регулируемого экзоцитоза.

Домен C2A регулирует стадию слияния синаптических пузырьков экзоцитоза . [13] [14] В соответствии с этим кинетика Ca 2+ -зависимая фосфолипидсвязывающая активность домена C2A in vitro совместима с очень быстрым характером высвобождения нейромедиатора (в течение 200 мкс). [15] Было показано, что домен C2A связывает отрицательно заряженные фосфолипиды в Ca 2+ -зависимая мода. Калифорния 2+ -связывание изменяет белок-белковые взаимодействия синаптотагмина, например, увеличивая сродство синаптотагмина к синтаксину .

Домен C2B связывается с фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатом (PIP3) в отсутствие ионов кальция и с фосфатидилинозитолбисфосфатом (PIP2) в их присутствии. [16] предполагая, что переключение взаимодействия липидов происходит во время деполяризации . Калифорния 2+ -связывание с доменом C2B обеспечивает димеризацию синаптотагмина, участвующую в стадии слияния синаптических везикул с помощью Ca 2+ -зависимая самокластеризация через домен C2B. [17] Что 2+ -независимым является взаимодействие между доменом C2B и SNAP-25 , а также между доменом C2B и мотивом «синпринт» (синаптическое взаимодействие белков) порообразующей субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов . Домен C2B также регулирует стадию рециркуляции синаптических везикул путем связывания с белком сборки клатрина AP-2.

Пластичность и обучение

[ редактировать ]

Варианты синаптотагмина участвуют в усилении нейронных связей, что приводит к долговременной потенциации (LTP) в синапсах. Локализация синаптотагмина в эндоплазматическом ретикулуме в цитоплазме стимулирует рост этих синапсов. [18] Синаптогмины, такие как Syt1 и Syt7, также играют роль в экзоцитозе кальций-зависимых АМРА- рецепторов на мембрану нейрона. [19] Этот процесс инициирует формирование LTP и лежит в основе обучения. Более того, синаптотагмины способны реагировать на повышенные уровни кальция в синапсах во время одиночных потенциалов действия путем дальнейшего повышения уровня кальция за счет вывода из внутриклеточных хранилищ. [18] Это приводит к более сильному ответу постсинаптической клетки.

Другие важные роли

[ редактировать ]

Было показано, что синаптотагмины регулируют экзоцитоз в других внутриклеточных органеллах, таких как лизосомы . [20] Подавление Syt7 в астроцитах предотвращает восстановление повреждений за счет ослабления экзоцитоза лизосом, что указывает на роль белков синаптотагмина в обеспечении восстановления после повреждения головного мозга путем взаимодействия с лизосомами.

Помимо молекулярных событий, опосредованных синаптотагминами, было обнаружено, что эти белки также играют большую роль в когнитивной сфере. Биполярное расстройство является примером одного из таких случаев, когда синаптотагмины проявляют свое действие в более широком контексте. Нокаут белков синаптотагмина на животных моделях вызывал как маниакальные, так и депрессивноподобные симптомы, характерные для ББ. [21] Это предполагает, что истощение синаптотагмина связано с патологией BD.

Ссылки и примечания

[ редактировать ]
  1. ^ Георгиев Д.Д., Глейзбрук Дж.Ф. (2007). «Субнейронная обработка информации уединенными волнами и случайными процессами». В Лышевском С.Е. (ред.). Справочник по нано- и молекулярной электронике . Серия «Нано и микроинженерия». ЦРК Пресс. стр. 17–1–17-41. дои : 10.1201/9781315221670-17 . ISBN  978-0-8493-8528-5 .
  2. ^ Дин С., Даннинг Ф.М., Лю Х., Бомба-Варчак Э., Мартенс Х., Бхарат В. и др. (май 2012 г.). «Аксональные и дендритные изоформы синаптотагмина, выявленные с помощью функционального скрининга pHluorin-syt» . Молекулярная биология клетки . 23 (9): 1715–27. doi : 10.1091/mbc.E11-08-0707 . ПМЦ   3338438 . ПМИД   22398727 .
  3. ^ «NIH VideoCast — Датчики Ca2+ для экзоцитоза» . videocast.nih.gov . Проверено 16 апреля 2018 г.
  4. ^ Фукуда М., Морейра Дж.Э., Лю В., Сугимори М., Микошиба К., Ллинас Р.Р. (декабрь 2000 г.). «Роль консервативного мотива WHXL на С-конце синаптотагмина в стыковке синаптических пузырьков» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (26): 14715–9. Бибкод : 2000PNAS...9714715F . дои : 10.1073/pnas.260491197 . ЧВК   18984 . ПМИД   11114192 .
  5. ^ Скьяво Г., Стенбек Г., Ротман Дж.Э., Зёлльнер Т.Х. (февраль 1997 г.). «Связывание синаптической везикулы v-SNARE, синаптотагмина, с плазматической мембраной t-SNARE, SNAP-25, может объяснить пристыковку везикул в синапсах, обработанных нейротоксином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (3): 997–1001. Бибкод : 1997ПНАС...94..997С . дои : 10.1073/pnas.94.3.997 . ЧВК   19628 . ПМИД   9023371 .
  6. ^ Панг З.П., Меликофф Э., Пэджетт Д., Лю Ю., Тейч А.Ф., Дики Б.Ф. и др. (декабрь 2006 г.). «Синаптотагмин-2 необходим для выживания и способствует запуску Са2+ высвобождения нейромедиатора в центральных и нервно-мышечных синапсах» . Журнал неврологии . 26 (52): 13493–504. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3519-06.2006 . ПМК   6674714 . ПМИД   17192432 .
  7. ^ Максимов А, ТЦ Зюдхоф (ноябрь 2005 г.). «Автономная функция синаптотагмина 1 в запуске синхронного высвобождения независимо от асинхронного высвобождения» . Нейрон . 48 (4): 547–54. дои : 10.1016/j.neuron.2005.09.006 . ПМИД   16301172 .
  8. ^ О'Коннор В., Ли А.Г. (сентябрь 2002 г.). «Слияние синаптических пузырьков и синаптотагмин: 2B или не 2B?». Природная неврология . 5 (9): 823–4. дои : 10.1038/nn0902-823 . ПМИД   12196805 . S2CID   39531338 .
  9. ^ Тан Дж., Максимов А., Шин О.Х., Дай Х., Ризо Дж., Зюдхоф Т.К. (сентябрь 2006 г.). «Переключатель комплексин/синаптотагмин 1 контролирует быстрый экзоцитоз синаптических пузырьков» . Клетка . 126 (6): 1175–87. дои : 10.1016/j.cell.2006.08.030 . ПМИД   16990140 .
  10. ^ Максимов А, Тан Дж, Ян Х, Панг ЗП, Зюдхоф ТЦ (январь 2009 г.). «Комплексин контролирует передачу силы от комплексов SNARE к сливающимся мембранам» . Наука . 323 (5913): 516–21. Бибкод : 2009Sci...323..516M . дои : 10.1126/science.1166505 . ПМЦ   3235366 . ПМИД   19164751 .
  11. ^ Бакаж, Таулант; Ву, Дик; Ян, Сяофэй; Моришита, Уэйд; Чжоу, Пэн; Сюй, Вэй; Маленка, Роберт С.; Зюдхоф, Томас К. (20 ноября 2013 г.). «Синаптотагмин-1 и синаптотагмин-7 запускают синхронную и асинхронную фазы высвобождения нейромедиаторов» . Нейрон . 80 (4): 947–959. дои : 10.1016/j.neuron.2013.10.026 . ISSN   1097-4199 . ПМЦ   3888870 . ПМИД   24267651 .
  12. ^ Кохут, Сьюзи К.; Корбалан-Гарсия, Сенена; Торресильяс, Алехандро; Гомес-Фернандес, Хуан К.; Фальке, Джозеф Дж. (24 сентября 2002 г.). «Домены C2 изоформ протеинкиназы C альфа, бета и гамма: параметры активации и стехиометрия кальция мембраносвязанного состояния» . Биохимия . 41 (38): 11411–11424. дои : 10.1021/bi026041k . ISSN   0006-2960 . ПМК   3640336 . ПМИД   12234184 .
  13. ^ Циммерберг Дж., Акимов С.А., Фролов В. (апрель 2006 г.). «Синаптотагмин: фузогенная роль для сенсора кальция?» . Структурная и молекулярная биология природы . 13 (4): 301–3. дои : 10.1038/nsmb0406-301 . ПМИД   16715046 . S2CID   32067429 .
  14. ^ Фернандес-Чакон Р., Кенигсторфер А., Гербер Ш., Гарсия Дж., Матос М.Ф., Стивенс К.Ф. и др. (март 2001 г.). «Синаптотагмин I действует как регулятор вероятности высвобождения кальция». Природа . 410 (6824): 41–9. Бибкод : 2001Natur.410...41F . дои : 10.1038/35065004 . ПМИД   11242035 . S2CID   1756258 .
  15. ^ Чепмен Э.Р. (июль 2002 г.). «Синаптотагмин: сенсор Ca (2+), который запускает экзоцитоз?». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 3 (7): 498–508. дои : 10.1038/nrm855 . ПМИД   12094216 . S2CID   12384262 .
  16. ^ Бай Дж., Такер В.К., Чепмен Э.Р. (январь 2004 г.). «PIP2 увеличивает скорость реакции синаптотагмина и направляет его мембранопроникающую активность в сторону плазматической мембраны». Структурная и молекулярная биология природы . 11 (1): 36–44. дои : 10.1038/nsmb709 . ПМИД   14718921 . S2CID   1311311 .
  17. ^ Гаффани, Джон Д.; Даннинг, Ф. Марк; Ван, Чжао; Хуэй, Энфу; Чепмен, Эдвин Р. (14 ноября 2008 г.). «Домен синаптотагмина C2B регулирует слияние, запускаемое Ca2+, in vitro: критические остатки, выявленные с помощью сканирующего мутагенеза аланина» . Журнал биологической химии . 283 (46): 31763–31775. дои : 10.1074/jbc.M803355200 . ISSN   0021-9258 . ПМЦ   2581593 . ПМИД   18784080 .
  18. ^ Jump up to: а б Кикума, Кото; Ли, Силин; Ким, Дэниел; Саттер, Дэвид; Дикман, Дион К. (ноябрь 2017 г.). «Расширенный синаптотагмин локализуется в пресинаптическом ЭР и способствует нейротрансмиссии и синаптическому росту у дрозофилы» . Генетика . 207 (3): 993–1006. doi : 10.1534/genetics.117.300261 . ISSN   1943-2631 . ПМЦ   5676231 . ПМИД   28882990 .
  19. ^ Ву, Дик; Бакаж, Таулант; Моришита, Уэйд; Госвами, Дебанджан; Арендт, Кристин Л.; Сюй, Вэй; Чен, Лу; Маленка, Роберт С.; Зюдхоф, Томас К. (20 апреля 2017 г.). «Постсинаптические синаптотагмины опосредуют экзоцитоз рецепторов AMPA во время LTP» . Природа . 544 (7650): 316–321. Бибкод : 2017Natur.544..316W . дои : 10.1038/nature21720 . ISSN   1476-4687 . ПМЦ   5734942 . ПМИД   28355182 .
  20. ^ Сритама, Южная Каролина; Такано, Т.; Недергаард, М.; Саймон, С.М.; Джайсвал, Дж. К. (апрель 2016 г.). «Поврежденные астроциты восстанавливаются посредством экзоцитоза лизосом, регулируемого синаптотагмином XI» . Смерть клеток и дифференцировка . 23 (4): 596–607. дои : 10.1038/cdd.2015.124 . ISSN   1476-5403 . ПМЦ   4986631 . ПМИД   26450452 .
  21. ^ Шен, Вэй; Ван, Цю-Вэнь; Лю, Яо-Нан; Маркетто, Мария К.; Линкер, Сара; Лу, Си-Яо; Чен, Юн; Лю, Чуйхун; Го, Чонге; Син, Жикай; Ши, Вэй (25 февраля 2020 г.). «Синаптотагмин-7 является ключевым фактором биполярных поведенческих нарушений у мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (8): 4392–4399. дои : 10.1073/pnas.1918165117 . ISSN   1091-6490 . ПМК   7049155 . ПМИД   32041882 .
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 210e20c82b2441c44eb86fbb74f3e348__1714185360
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/21/48/210e20c82b2441c44eb86fbb74f3e348.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Synaptotagmin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)