Биогенез комплекса органелл, связанных с лизосомами 1
BLOC-1 или комплекс биогенеза лизосомально-родственных органелл 1 представляет собой повсеместно экспрессируемый многосубъединичный белковый комплекс в группе комплексов, которая также включает BLOC-2 и BLOC-3. BLOC-1 необходим для нормального биогенеза специализированных органелл эндосомально-лизосомальной системы, таких как меланосомы и плотные гранулы тромбоцитов. Эти органеллы называются LRO (органеллы, связанные с лизосомами), которые присутствуют в определенных типах клеток, таких как меланоциты. Важность BLOC-1 в мембранном транспорте, по-видимому, выходит за рамки таких LRO, поскольку он продемонстрировал свою роль в нормальной сортировке белков, нормальном мембранном биогенезе, а также везикулярном транспорте. Таким образом, BLOC-1 является многоцелевым, его адаптируемая функция зависит как от организма, так и от типа клеток.
Мутации во всех комплексах BLOC приводят к болезненным состояниям, характеризующимся синдромом Германского-Пудлака (HPS), нарушением пигментации, подразделяемым на несколько типов в зависимости от мутации, что подчеркивает роль BLOC-1 в правильной функции LRO. Считается, что мутации BLOC-1 также связаны с шизофренией, а дисфункция BLOC-1 в головном мозге имеет важные последствия для нейротрансмиссии. [1] [2] [3] [4] Много усилий было приложено к раскрытию молекулярных механизмов функционирования BLOC-1, чтобы понять его роль в этих заболеваниях.
Ультрацентрифугирование в сочетании с электронной микроскопией показало, что BLOC-1 имеет 8 субъединиц (паллидин, капучино, дисбиндин, Snapin, Muted, BLOS1, BLOS2 и BLOS3), которые связаны линейно, образуя комплекс примерно 300 ангстрем в длину и 30 ангстрем в диаметре. . [5] Бактериальная рекомбинация также продемонстрировала гетеротримерные субкомплексы, содержащие паллидин, каппуцинно и BLOS1, а также дисбиндин, снапин и BLOS-2 в качестве важных промежуточных структур. [5] Эти подкомплексы могут объяснить различные функциональные результаты, наблюдаемые при изменении различных субъединиц BLOC-1. [2] Более того, динамический изгиб комплекса на 45 градусов указывает на то, что гибкость, вероятно, связана с правильной функцией BLOC-1. [5]
В эндомембранной системе BLOC-1 действует на ранних эндосомах, как показали эксперименты по электронной микроскопии, где он помогает координировать сортировку белков LAMPS (мембранных белков, ассоциированных с лизосомами). [6] Многочисленные исследования подтверждают связь с адапторным комплексом AP-3, белком, участвующим в везикулярном транспорте груза из ранней эндосомы в лизосомальные компартменты. [6] [7] BLOC-1 демонстрирует физическую связь с AP-3 и BLOC-2 при иммунопреципитации, но не с обоими комплексами одновременно. [6] Действительно, BLOC-1 функционирует на зависимом от AP-3 пути сортировки CD63 (LAMP3) и Tyrp1. [6] Более того, другое исследование предполагает, что AP-3-зависимый путь BLOC-1 также облегчает транспортировку LAMP1 и Vamp7-T1, белка SNARE. [7] Также наблюдается AP-3-независимый и BLOC-2-зависимый путь сортировки Tyrp1 BLOC-1. [6] Таким образом, поведение БЛОК-1, по-видимому, многогранно. Действительно, мыши с нокаутом AP-3 сохраняют способность доставлять Tyrp1 в меланосомы, что подтверждает существование множественных путей доставки BLOC-1. [8] Однако данные свидетельствуют о том, что BLOC-2 может прямо или косвенно пересекать транспортировку BLOC-1 ниже ранних эндосом; Дефицит BLOC-1 способствует неправильной сортировке Tyrp1 на плазматической мембране, тогда как дефицит BLOC-2 способствует концентрации Tyrp1 в промежуточных эндосомальных компартментах. [8] Эти исследования показывают, что BLOC-1 облегчает транспорт белка в лизосомальные компартменты, такие как меланосомы, несколькими путями, хотя точная функциональная связь с BLOC-2 неясна.
Большинство исследований было сосредоточено на BLOC-1 млекопитающих, предположительно из-за его связи с множеством болезненных состояний у людей. Тем не менее, очевидно, что BLOC-1 имеет эволюционно консервативное значение в транспортировке, поскольку его дрожжевой гомолог, содержащий Vab2, предположительно модулирует Rab5 (Vps21), который необходим для его мембранной локализации, действуя в качестве рецептора на ранних эндосомах. для Rab5-GAP Msb3. [9] Хотя это исследование предполагает функцию BLOC-1 на ранних эндосомах, недавно утверждалось, что дрожжи не содержат ранних эндосом. [10] В свете этих новых результатов оказывается, что BLOC-1 действительно может действовать на TGN у дрожжей. Тем не менее, BLOC-1 важен для правильного функционирования эндомембран как у эукариот низшего, так и высшего порядка.
В клетках млекопитающих большинство исследований было сосредоточено на способности BLOC-1 сортировать белки. Однако недавние данные показывают, что BLOC-1 выполняет более сложные функции в мембранном биогенезе, связываясь с цитоскелетом. Биогенез рециркуляции эндосом опосредуется BLOC-1 как центром цитоскелетной активности. [11] Кинезин KIF13A и актиновый механизм (AnxA2 и Arp2/3), по-видимому, взаимодействуют с BLOC-1, создавая рециркулирующие эндосомы/рециркулирующие эндосомальные канальцы, где действие микротрубочек может удлинять канальцы, а действие микрофиламентов может стабилизировать или иссекать канальцы. [11] Субъединица BLOC-1 паллидин ассоциируется с синаптическим компонентом цитоскелета в нейронах Drosophila melanogaster. [2] Таким образом, BLOC-1, по-видимому, участвует как в сортировке белков, так и в мембранном биогенезе посредством различных механизмов. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы синтезировать любое из этих молекулярных взаимодействий в возможные единые механизмы.
Исследования BLOC-1 в нервной системе начали связывать многочисленные молекулярные и клеточные механизмы с его предполагаемым вкладом в развитие шизофрении. Исследования нокдауна гена дисбиндина DTNBP1 с помощью siRNA продемонстрировали, что субъединица дисбиндина является неотъемлемой частью передачи сигналов и рециркуляции рецептора D2 (DRD2), но не рецептора D1. [1] Таким образом, мутации BLOC-1 в дисбиндине могут изменить дофаминергическую передачу сигналов в мозге, что может вызвать симптомы шизофрении. [1] Эти результаты, по-видимому, относятся ко всему комплексу, поскольку большая часть экспрессируемого дисбиндина локализована в комплексе BLOC-1 в мозге мыши . [3] Более того, правильное расширение нейритов, по-видимому, регулируется BLOC-1, который может иметь молекулярные связи со способностью BLOC-1 физически ассоциироваться in vitro с белками SNARE, такими как SNAP-25, SNAP-17 и синтаксин 13. [3] Это взаимодействие с SNAREs может способствовать перемещению мембран к расширениям нейритов. [3] Исследования на Drosophila melanogaster показывают, что паллидин не важен для гомеостаза или анатомии синаптических пузырьков, но необходим в условиях повышенной передачи сигналов нейронами для поддержания везикулярного транспорта из эндосом посредством механизмов рециркуляции. [2] Влияние нефункционального гена Bloc1s6 (кодирующего паллидин) на метаболом постнатального гиппокампа мыши было исследовано с помощью LC-MS, выявившего измененные уровни различных метаболитов. [4] Особенно интригующие эффекты включают увеличение уровня глутамата (и его предшественника глутамина), возбуждающего нейромедиатора, связанного с шизофренией, а также снижение уровня нейротрансмиттеров фенилаланина и триптофана. [4] В целом, изменения в метаболоме этих мышей распространяются также на молекулы нуклеиновых оснований и лизофосфолипиды, что указывает на дальнейшее нарушение регуляции дефицита BLOC-1 и вероятный молекулярный вклад в шизофрению. [4]
Сложные компоненты
[ редактировать ]Идентифицированные белковые субъединицы BLOC-1 включают:
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Иидзука, Юкихико; Сэй, Ёситацу; Вайнбергер, Дэниел; Штрауб, Ричард (7 ноября 2007 г.). «Доказательства того, что белок BLOC-1 дисбиндин модулирует интернализацию и передачу сигналов дофаминового рецептора D2, но не интернализацию D1» . Журнал неврологии . 27 (45): 12390–12395. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1689-07.2007 . ПМК 6673263 . ПМИД 17989303 .
- ^ Jump up to: а б с д Чен, Сюнь; Ма, Вэньпей; Чжан, Шизин; Палух, Джереми; Го, Ваньлинь; Дикман, Дион (30 января 2017 г.). «Субъединица BLOC-1 паллидин способствует зависимой от активности рециркуляции синаптических пузырьков» . эНейро . 30 (1): ЭНЕВРО.0335–16.2017. дои : 10.1523/ENEURO.0335-16.2017 . ПМК 5356223 . ПМИД 28317021 .
- ^ Jump up to: а б с д Гиани, Калифорния; Старцевич, М; Родригес-Фернандес, Айова; Назарян Р.; Чели, Вирджиния; Чан, Л.Н.; Малвар, Дж.С.; де Веллис, Дж; Сабатти, К ; Делл'Анжелика, ЕС (23 июня 2009 г.). «Дисбиндин-содержащий комплекс (BLOC-1) в головном мозге: регуляция развития, взаимодействие с белками SNARE и роль в росте нейритов» . Молекулярная психиатрия . 15 (2): 204–215. дои : 10.1038/mp.2009.58 . ПМК 2811213 . ПМИД 19546860 .
- ^ Jump up to: а б с д ван Лимпд, С.М.; Кабрера, Д.; Ли, штат Нью-Йорк; Гонсалес Э.; Делл'Анжелика, ЕС; Гиани, Калифорния; Фалькон-Перес, Ж.М. (12 июля 2017 г.). «Дефицит BLOC-1 вызывает изменения в профиле аминокислот, а также в метаболизме фосфолипидов и аденозина в постнатальном гиппокампе мыши» . Научные отчеты . 7 (1): 5231. Бибкод : 2017НатСР...7,5231В . дои : 10.1038/s41598-017-05465-z . ПМК 5507893 . ПМИД 28701731 .
- ^ Jump up to: а б с Хо Ли, Хён; Немечек, Дэниел; Шиндлер, Кристина; Смит, Уильям; Гирландо, Родольфо; Стивен, Аласдер; Бонифачино, Хуан; Херли, Джеймс (27 декабря 2011 г.). «Сборка и архитектура биогенеза комплекса лизосомальных органелл-1 (БЛОК-1)» . Журнал биологической химии . 287 (8): 5882–5890. дои : 10.1074/jbc.M111.325746 . ПМК 3285357 . ПМИД 22203680 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ди Пьетро, Сантьяго; Фалькон-Перес, Хуан; Тенза, Даниэль; Сетти, Субба; Маркс, Майкл; Рапозо, Граса; Делл'Анжелика, Эстебан (сентябрь 2006 г.). «БЛОК-1 взаимодействует с БЛОК-2 и комплексом AP-3, облегчая транспортировку белка по эндосомам» . Молекулярная биология клетки . 17 (9): 4027–4038. doi : 10.1091/mbc.E06-05-0379 . ПМЦ 1593172 . ПМИД 16837549 .
- ^ Jump up to: а б Салазар, Г.; Крейдж, Б.; Стайерс, ML; Ньюэлл-Литва, Калифорния; Дусетт, ММ; Вайнер, Б.Х.; Фалькон-Перес, Дж. М.; Делл-Анжелика, ЕС; Педен, А.А.; Вернер, Э.; Фаундез, В. (сентябрь 2006 г.). «Дефицит комплекса BLOC-1 изменяет нацеливание грузов комплекса адаптерного белка-3» . Молекулярная биология клетки . 17 (9): 4014–4026. дои : 10.1091/mbc.E06-02-0103 . ПМК 1556383 . ПМИД 16760431 .
- ^ Jump up to: а б Рао Ганги Сетти, Субба; Тенза, Даниэль; Трушель, Стивен; Чоу, Эвелин; Свидерская Елена; Теос, Александр; Ламоре, М. Линн; Ди Пьетро, Сантьяго; Старцевич, Марта; Беннетт, Дороти; Делл'Анжелика, Эстебан; Рапозо, Граса; Маркс, Майкл (март 2007 г.). «БЛОК-1 необходим для специфической сортировки грузов от ранних вакуольных эндосом к органеллам, связанным с лизосомами» . Молекулярная биология клетки . 18 (3): 768–780. дои : 10.1091/mbc.E06-12-1066 . ПМК 1805088 . ПМИД 17182842 .
- ^ Джон Питер, Арун; Лахманн, Йенс; Рана, Минакши; Бунге, Мадлен; Кабрера, Маргарита; Унгерманн, Кристиан (1 апреля 2013 г.). «Комплекс BLOC-1 способствует созреванию эндосом путем рекрутирования белка Msb3, активирующего GTPase Rab5» . Журнал клеточной биологии . 201 (1): 97–111. дои : 10.1083/jcb.201210038 . ПМЦ 3613695 . ПМИД 23547030 .
- ^ Дэй, Кейси; Каслер, Джейсон; Глик, Бен (8 января 2018 г.). «Почкующиеся дрожжи имеют минимальную эндомембранную систему» . Развивающая клетка . 44 (1): 56–72. дои : 10.1016/j.devcel.2017.12.014 . ПМЦ 5765772 . ПМИД 29316441 .
- ^ Jump up to: а б Делевой, К.; Хайлигенштейн, X.; Риполь, Л.; Жиль-Марсенс, Ф.; Деннис, МК; Линарес, РА; Дерман, Л.; Гохале, А.; Морель, Э.; Фаундез, В.; Маркс, М.С.; Рапозо, Г. (11 января 2016 г.). «BLOC-1 объединяет актин и цитоскелеты микротрубочек для создания перерабатываемых эндосом» . Современная биология . 26 (1): 1–13. дои : 10.1016/j.cub.2015.11.020 . ПМЦ 4713302 . ПМИД 26725201 .