Ретромер
Ретромер представляет собой комплекс белков , который, как было показано, играет важную роль в рециркуляции трансмембранных рецепторов из эндосом в транс -сеть Гольджи (TGN) и непосредственно обратно на плазматическую мембрану. Мутации ретромера и связанных с ним белков связаны с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. [1] [2] [3] [4]
Ретромер представляет собой гетеропентамерный комплекс, который у человека состоит из менее определенного мембраносвязанного сортирующего димера нексина ( SNX1 , SNX2 , SNX5 , SNX6 ) и вакуолярного гетеротримера сортировки белков (Vps), содержащего Vps26 , Vps29 и Vps35 . Хотя димер SNX необходим для рекрутирования ретромера на эндосомальную мембрану, функция связывания груза этого комплекса обеспечивается основным гетеротримером посредством связывания субъединиц Vps26 и Vps35 с различными молекулами-грузами. [5] в том числе М6ПР , [6] безобразный , [7] SORL1 (который также является рецептором для других белков-грузов, таких как APP ) и сортилин . [8] Раннее исследование сортировки кислых гидролаз, таких как карбоксипептидаза Y (CPY), у мутантов S. cerevisiae привело к идентификации ретромера, опосредующего ретроградный транспорт рецептора про-CPY ( Vps10 ) из эндосом в TGN. [9] Возрастная потеря OXR1 вызывает снижение количества ретромеров. [10]
Структура
[ редактировать ]
Ретромерный комплекс высококонсервативен : гомологи обнаружены у C. elegans , мыши и человека . Ретромерный комплекс дрожжей состоит из 5 белков: Vps35p, Vps26p, Vps29p, Vps17p, Vps5p. Ретромер млекопитающих состоит из Vps26 , Vps29 , Vps35 , SNX1 и SNX2 и, возможно, SNX5 и SNX6 . [12] Предполагается, что он действует в виде двух подкомплексов: (1) гетеротримерного комплекса распознавания грузов, состоящего из Vps35, Vps29 и Vps26, и (2) димеров SNX-BAR, которые состоят из SNX1 или SNX2 и SNX5 или SNX6, которые облегчают ремодуляцию эндосомальной мембраны. и искривление, приводящее к образованию канальцев/ везикул , которые транспортируют молекулы груза в сеть транс-Гольджи (TGN). У людей есть два ортолога VPS26: VPS26A, который распространен повсеместно, и VPS26B, который обнаруживается в центральной нервной системе, где он образует уникальный ретромер, предназначенный для прямой рециркуляции поверхностных белков нейрональных клеток, таких как APP, обратно в плазматическую мембрану. при помощи грузового рецептора SORL1. [13]
Функция
[ редактировать ]Было показано, что ретромерный комплекс опосредует извлечение различных трансмембранных рецепторов, таких как катион-независимый маннозо-6-фосфатный рецептор , функциональные аналоги Vps10 млекопитающих, такие как SORL1 , и Wnt рецептор Wntless . [14] Ретромер необходим для рециркуляции Kex2p и DPAP-A, которые также циклически перемещаются между транс -сетью Гольджи и превакуолярным (эквивалентом дрожжевых эндосом) компартментом дрожжей. Он также необходим для переработки рецептора клеточной поверхности CED-1, который необходим для фагоцитоза апоптотических клеток. [15]
Ретромер играет центральную роль в извлечении нескольких различных белков-грузов из эндосомы в транс -сеть Гольджи или для прямой рециркуляции обратно на поверхность клетки. Однако очевидно, что в этом процессе поиска участвуют и другие комплексы и белки. Пока неясно, действуют ли некоторые из других компонентов, которые были идентифицированы в пути поиска, с ретромером в том же пути или участвуют в альтернативных путях. Недавние исследования показали, что дефекты сортировки ретромеров связаны с болезнью Альцгеймера. [16] [17] с поздним началом и болезнь Паркинсона [18]
Ретромер также, по-видимому, играет роль в вируса гепатита С. репликации [19]
Ретроградный оборот и прямая переработка
[ редактировать ]Ретроградный трафик в сеть транс-Гольджи
[ редактировать ]Ассоциация комплекса Vps35-Vps29-Vps26 с цитозольными доменами молекул-грузов на эндосомальных мембранах инициирует активацию ретроградного транспорта и захвата груза. [20] Комплекс нуклеации образуется за счет взаимодействия комплекса VPS с GTP -активированным Rab7. [21] с клатрином , клатрин-адапторами и различными связывающими белками. [22]
Димер SNX-BAR входит в комплекс нуклеации посредством прямого связывания или латерального перемещения по поверхности эндосомы. Повышенный уровень ретромеров SNX-BAR вызывает конформационное переключение в режим, вызывающий искривление, что инициирует образование мембранных канальцев. [23] [24] Как только грузовые носители созревают, их разрыв катализируется динамином-II или EHD1 . [25] вместе с механическими силами, возникающими в результате полимеризации актина и двигательной активности.
Грузоноситель транспортируется в ТГН с помощью моторных белков, таких как динеин . Считается, что привязка грузового носителя к принимающему отсеку приводит к снятию покрытия с носителя, что происходит за счет АТФ-гидролиза и гидролиза Rab7-GTP. После освобождения от носителя комплекс Vps35-Vps29-Vps26 и димеры SNX-BAR возвращаются обратно на эндосомальные мембраны.
Прямая переработка обратно на поверхность клетки
[ редактировать ]Другая функция ретромера — рециркуляция белкового груза непосредственно обратно в плазматическую мембрану. [4] Дисфункция этой ветви пути рециркуляции ретромеров вызывает эндосомальные белковые пробки. [26] которые связаны с болезнью Альцгеймера. [27] [28] Было высказано предположение, что дисфункция рециркуляции является «огнем», который приводит в движение распространенную форму болезни Альцгеймера, приводя к выработке амилоида и «дыма» тугого клубка. [29]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Берд С., Каллен П.Дж. (февраль 2014 г.). «Ретромер: мастер сортировки эндосом» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 6 (2): а016774. doi : 10.1101/cshperspect.a016774 . ПМЦ 3941235 . ПМИД 24492709 .
- ^ Моряк М.Н. (февраль 2005 г.). «Переработайте свои рецепторы с помощью ретромера». Тенденции в клеточной биологии . 15 (2): 68–75. дои : 10.1016/j.tcb.2004.12.004 . ПМИД 15695093 .
- ^ Пфеффер С.Р. (февраль 2001 г.). «Мембранный транспорт: ретромер спешит на помощь» . Современная биология . 11 (3): Р109–Р111. дои : 10.1016/S0960-9822(01)00042-2 . ПМИД 11231171 .
- ^ Jump up to: а б Малый С.А., Пецко Г.А. (март 2015 г.). «Ретромер при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других неврологических расстройствах». Обзоры природы. Нейронаука . 16 (3): 126–132. дои : 10.1038/nrn3896 . ПМИД 25669742 . S2CID 5166260 .
- ^ Моряк МН (апрель 2004 г.). «Каргоселективная эндосомальная сортировка для доставки в аппарат Гольджи требует ретромера» . Журнал клеточной биологии . 165 (1): 111–122. дои : 10.1083/jcb.200312034 . ПМК 2172078 . ПМИД 15078902 .
- ^ Ариги CN, Хартнелл LM, Агилар RC, Хафт CR, Бонифачино JS (апрель 2004 г.). «Роль ретромера млекопитающих в сортировке катион-независимого маннозо-6-фосфатного рецептора» . Журнал клеточной биологии . 165 (1): 123–133. дои : 10.1083/jcb.200312055 . ПМК 2172094 . ПМИД 15078903 .
- ^ Беленькая Т.Ю., Ву Ю., Тан Х., Чжоу Б., Ченг Л., Шарма Ю.В. и др. (январь 2008 г.). «Комплекс ретромеров влияет на секрецию Wnt, перерабатывая wntless из эндосом в транс-сеть Гольджи» . Развивающая клетка . 14 (1): 120–131. дои : 10.1016/j.devcel.2007.12.003 . ПМИД 18160348 .
- ^ Кануэль М., Коркидакис А., Конню К., Моралес Ч.Р. (август 2008 г.). «Сортилин опосредует лизосомальное нацеливание катепсинов D и H». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 373 (2): 292–297. дои : 10.1016/j.bbrc.2008.06.021 . ПМИД 18559255 .
- ^ Моряк М.Н., Маккаффери Дж.М., Эмр С.Д. (август 1998 г.). «Комплекс мембранной оболочки, необходимый для ретроградного транспорта от эндосомы к Гольджи у дрожжей» . Журнал клеточной биологии . 142 (3): 665–681. дои : 10.1083/jcb.142.3.665 . ПМК 2148169 . ПМИД 9700157 .
- ^ Уилсон К.А., Бар С., Даммер Э.Б., Каррера Э.М., Ходж Б.А., Хилсабек Т.А. и др. (январь 2024 г.). «OXR1 поддерживает ретромер, замедляя старение мозга при диетических ограничениях» . Природные коммуникации . 15 (1): 467. doi : 10.1038/s41467-023-44343-3 . ПМЦ 10784588 . ПМИД 38212606 .
- ^ Jump up to: а б ВВП : 6H7W ; Ковтун О., Ленева Н., Быков Ю.С., Ариотти Н., Тисдейл Р.Д., Шаффер М. и др. (сентябрь 2018 г.). «Структура собранного в мембрану ретромерного покрытия, определенная методом криоэлектронной томографии» . Природа . 561 (7724): 561–564. дои : 10.1038/s41586-018-0526-z . ПМК 6173284 . ПМИД 30224749 .
- ^ Вассмер Т., Аттар Н., Буйни М.В., Окли Дж., Траер С.Дж., Каллен П.Дж. (январь 2007 г.). «Скрининг потери функции показывает, что SNX5 и SNX6 являются потенциальными компонентами ретромера млекопитающих» . Журнал клеточной науки . 120 (Часть 1): 45–54. дои : 10.1242/jcs.03302 . ПМИД 17148574 .
- ^ Симоэс С., Го Дж., Буитраго Л., Куреши Ю.Х., Фэн Х., Котия М. и др. (декабрь 2021 г.). «Уязвимая область мозга, страдающая болезнью Альцгеймера, опирается на отдельное ретромерное ядро, предназначенное для рециркуляции эндосом» . Отчеты по ячейкам . 37 (13): 110182. doi : 10.1016/j.celrep.2021.110182 . ПМЦ 8792909 . ПМИД 34965419 .
- ^ Итон С. (январь 2008 г.). «Ретромер извлекает бесследное» . Развивающая клетка . 14 (1): 4–6. дои : 10.1016/j.devcel.2007.12.014 . ПМИД 18194646 .
- ^ Чен Д., Сяо Х., Чжан К., Ван Б., Гао З., Цзянь Ю. и др. (март 2010 г.). «Ретромер необходим для клиренса апоптотических клеток путем рециркуляции фагоцитарных рецепторов» . Наука . 327 (5970): 1261–1264. Бибкод : 2010Sci...327.1261C . дои : 10.1126/science.1184840 . ПМИД 20133524 . S2CID 6923948 .
- ^ Садиг-Этегад С., Аскари-Неджад М.С., Махмуди Дж., Маджди А. (январь 2016 г.). «Грузоперевозки при болезни Альцгеймера: возможная роль ретромера». Неврологические науки . 37 (1): 17–22. дои : 10.1007/s10072-015-2399-3 . ПМИД 26482054 . S2CID 20019740 .
- ^ Мухаммад А., Флорес И., Чжан Х., Ю Р., Станишевский А., Планель Е. и др. (май 2008 г.). «Дефицит ретромера, наблюдаемый при болезни Альцгеймера, вызывает дисфункцию гиппокампа, нейродегенерацию и накопление Абета» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (20): 7327–7332. Бибкод : 2008PNAS..105.7327M . дои : 10.1073/pnas.0802545105 . ПМК 2386077 . ПМИД 18480253 .
- ^ Зимприх А., Бенет-Пажес А., Струхаль В., Граф Э., Эк Ш., Оффман М.Н. и др. (июль 2011 г.). «Мутация в VPS35, кодирующем субъединицу ретромерного комплекса, вызывает болезнь Паркинсона с поздним началом» . Американский журнал генетики человека . 89 (1): 168–175. дои : 10.1016/j.ajhg.2011.06.008 . ПМК 3135812 . ПМИД 21763483 .
- ^ Инь П., Хун З., Ян Икс, Чунг РТ, Чжан Л. (февраль 2016 г.). «Роль ретромера в репликации вируса гепатита С» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (4): 869–881. дои : 10.1007/s00018-015-2027-7 . ПМЦ 11108358 . ПМИД 26298293 . S2CID 3617566 .
- ^ Нотвер СФ, Ха С.А., Бруинсма П. (октябрь 2000 г.). «Сортировка мембранных белков дрожжей по пути эндосома-Гольджи включает прямое взаимодействие их цитозольных доменов с Vps35p» . Журнал клеточной биологии . 151 (2): 297–310. дои : 10.1083/jcb.151.2.297 . ПМК 2192648 . ПМИД 11038177 .
- ^ Рохас Р., ван Влеймен Т., Мардонес Г.А., Прабху Ю., Рохас А.Л., Мохаммед С. и др. (ноябрь 2008 г.). «Регуляция рекрутирования ретромеров в эндосомы путем последовательного действия Rab5 и Rab7» . Журнал клеточной биологии . 183 (3): 513–526. дои : 10.1083/jcb.200804048 . ПМЦ 2575791 . ПМИД 18981234 .
- ^ Макгоф И.Дж., Каллен П.Дж. (август 2011 г.). «Последние достижения в биологии ретромеров» . Трафик . 12 (8): 963–971. дои : 10.1111/j.1600-0854.2011.01201.x . ПМИД 21463457 . S2CID 22729583 .
- ^ Шимада А., Нива Х., Цудзита К., Суэцугу С., Нитта К., Ханава-Суэцугу К. и др. (май 2007 г.). «Изогнутые димеры EFC/F-BAR-домена соединяются конец в конец в нить для инвагинации мембраны при эндоцитозе» . Клетка . 129 (4): 761–772. дои : 10.1016/j.cell.2007.03.040 . ПМИД 17512409 .
- ^ Бхатия В.К., Мэдсен К.Л., Болинджер П.Ю., Кундинг А., Хедегард П., Гетер У. и др. (ноябрь 2009 г.). «Амфипатические мотивы в доменах BAR необходимы для определения кривизны мембраны» . Журнал ЭМБО . 28 (21): 3303–3314. дои : 10.1038/emboj.2009.261 . ПМК 2776096 . ПМИД 19816406 .
- ^ Уолсенг Э., Бакке О., Рош, Пенсильвания (май 2008 г.). «Комплексы главного комплекса гистосовместимости класса II-пептиды интернализуются с использованием клатрин- и динамин-независимого пути эндоцитоза» . Журнал биологической химии . 283 (21): 14717–14727. дои : 10.1074/jbc.M801070200 . ПМК 2386912 . ПМИД 18378669 .
- ^ Смолл С.А., Симоэс-Спасов С., Майе Р., Пецко Г.А. (октябрь 2017 г.). «Эндосомальные пробки представляют собой патогенный центр и терапевтическую мишень при болезни Альцгеймера» . Тенденции в нейронауках . 40 (10): 592–602. дои : 10.1016/j.tins.2017.08.003 . ПМК 5654621 . ПМИД 28962801 .
- ^ Катальдо А.М., Петергоф К.М., Тронкосо Дж.К., Гомес-Исла Т., Хайман Б.Т., Никсон Р.А. (июль 2000 г.). «Нарушения эндоцитарных путей предшествуют отложению бета-амилоида при спорадической болезни Альцгеймера и синдроме Дауна: дифференциальные эффекты генотипа APOE и мутаций пресенилина» . Американский журнал патологии . 157 (1): 277–286. дои : 10.1016/s0002-9440(10)64538-5 . ПМК 1850219 . ПМИД 10880397 .
- ^ Симоэс С., Го Дж., Буитраго Л., Куреши Ю.Х., Фэн Х., Котия М. и др. (декабрь 2021 г.). «Уязвимая область мозга, страдающая болезнью Альцгеймера, опирается на отдельное ретромерное ядро, предназначенное для рециркуляции эндосом» . Отчеты по ячейкам . 37 (13): 110182. doi : 10.1016/j.celrep.2021.110182 . ПМЦ 8792909 . ПМИД 34965419 .
- ^ Малый С.А., Пецко Г.А. (декабрь 2020 г.). «Эндосомальная рециркуляция разрешает парадокс болезни Альцгеймера» . Наука трансляционной медицины . 12 (572): eabb1717. doi : 10.1126/scitranslmed.abb1717 . ПМК 8025181 . ПМИД 33268506 .