Семейство белков EHD

Семейство белков EHD представляет собой относительно небольшую группу белков , которые, как было показано, играют роль в нескольких физиологических функциях, наиболее заметной из которых является регуляция эндоцитозных везикул . Это семейство узнаваемо по высококонсервативному EH ( Eps15 ). гомологии ^[1] домен, структурный мотив, который, как было показано, способствует специфичности и взаимодействию между белком и лигандом . Четыре белка EHD млекопитающих, которые были классифицированы: EHD1 , EHD2 , EHD3 и EHD4 .

История

В конце 20-го века был достигнут ряд успехов в идентификации белков, участвующих в эндоцитозном рециклинге и других механизмах внутриклеточного транспорта. Этот период исследований привел к открытию более 60 белков, которые в совокупности составляют семейство Rab. Rab-белки Было обнаружено, что играют важную роль в рециркуляции эндоцитотов посредством слияния и транспорта везикул на основе SNARE . При связывании с GTP белки Rab обладают большим сродством к соответствующим им эффекторам , которые затем выполняют определенную функцию.

Несколько лет спустя после идентификации семейства Rab было обнаружено семейство EHD, которое ассоциировалось с теми же эффекторами, которые взаимодействуют с белками Rab. Это взаимное взаимодействие предполагает, что белки EHD должны каким-то образом совместно участвовать в пути эндоцитотической рециркуляции. Некоторые новые исследования даже предполагают, что семейство EHD обладает способностью функционировать вместо белков Rab, когда концентрация Rab падает. ^[2]

Структура белка

Хотя известна только полная структура EHD2, все четыре белка EHD имеют схожее устройство. Каждый белок EHD состоит примерно из 534-543 аминокислот . Эти аминокислоты собираются, образуя уникальную вторичную структуру, содержащую две спиральные области, АТФ-связывающий домен , небольшую линкерную область и С-концевой домен EH (см. Рисунок 1 ).

EH-домен

Домен EH отвечает за повышение специфичности взаимодействия между белком EHD и связанным с ним эффектором. Текущие исследования показывают, что домен EH взаимодействует с мотивом NPF, основной областью, классифицированной по ее составляющим аргинину (N), пролину (P) и фенилаланину (F). Было несколько вопросов относительно взаимодействия между этими двумя областями, поскольку они обе являются базовыми по своей природе и, логически говоря, должны отталкивать друг друга. Однако домены способны взаимодействовать благодаря фланкирующим кислым аминокислотам (глутамату или аспартату), которые окружают обе стороны мотива NPF. ^[3] Эти кислые аминокислоты создают солевые мостики с остатками лизина, которые лежат в домене EH, и в конечном итоге способствуют функциональности EHD.

Rabenosyn-5, Rab11-FIP2 и Syndapin II являются примерами партнеров по взаимодействию, все из которых содержат множество мотивов NPF в своей индивидуальной архитектуре.

АТФ-связывающий домен

АТФ-связывающий домен демонстрирует впечатляющее структурное и функциональное сходство с Dynamin GTP-связывающим доменом, который, как известно, способствует клатрином отпочкованию пузырьков, покрытых . Учитывая это сходство, некоторые исследователи склонны рассматривать семейство белков EHD как подгруппу, входящую в суперсемейство белков Dynamin . Когда АТФ связывается с этим доменом, происходит димеризация ЭГД, активирующая каскад реакций, который приводит к олигомеризации ЭГД и отпочкованию клеточной мембраны с образованием пузырька. ^[4]

Спиральные области

Два спиральных домена действуют как интерфейсы связывания липидов, поэтому белок EHD может взаимодействовать с клеточной мембраной. ^[5] Эти области повернуты на 50° относительно домена связывания АТФ. Именно этот угол облегчает взаимодействие EHD с липидным бислоем во время эндоцитотической тубуляции и везикуляции. ^[6]

Транспортные пути

Белки EHD могут перерабатывать антигены, рецепторы и другие клеточные материалы посредством двух механизмов переработки – медленного и быстрого. Быстрая рециркуляция — это прямой путь от ранней эндосомы к клеточной мембране без присутствия промежуточной органеллы. Напротив, медленная рециркуляция требует, чтобы клеточные компоненты перемещались из ранней эндосомы в отсек эндоцитотической рециркуляции (ERC), прежде чем вернуться обратно к клеточной мембране. Другие механизмы везикулярного транспорта включают ретроградный транспорт, движение везикул к аппарату Гольджи или лизосомальный транспорт, который приводит к деградации клеточного материала.

Принятая в настоящее время модель механизма везикуляции и рециркуляции ЭГД выглядит следующим образом (см. Рисунок 2 ):

Цитоплазматическая EHD связывает АТФ в АТФ-связывающем домене, что приводит к димеризации белка.
Образуются сайты связывания с мембранами, и EHD связывается с доступными мембранами канальцев.
АТФ гидролизуется, что приводит к дестабилизации мембраны.
Везикулы вырезаются, а клеточный материал оказывается внутри их стенок.

Члены семьи

ЭХД1

Считается, что белок EHD1 осуществляет везикулярную транспортировку от ранней эндосомы к ERC, которая связана с моторными белками динеина , а также транспортировку от ERC к клеточной мембране. Он также участвует в специализированных способах транспорта, зависящих от используемого клеточного материала. Текущие исследования показывают, что EHD1 играет роль в переносе рецептора трансферрина , рецептора ЛПНП и других рецепторов, которые связаны с клатрин-независимой интернализацией.

ЭХД2

Никакого консенсуса не было достигнуто относительно роли EHD2, но, по-видимому, он играет роль в структуре кавеол . ^[7] Кроме того, может потребоваться прикрепление кавеол к поверхности клеток. ^[8]

ЭХД3

Исследования физиологических функций EHD3 обсуждаются до сих пор. В настоящее время считается, что EHD3 взаимодействует с EHD1, осуществляя транспортировку от ранней эндосомы к ERC. Доказательства этого подразумеваются, поскольку в современных исследованиях наблюдаются только последствия снижения уровней концентрации EHD3, что делает транспорт из ранней эндосомы в ERC дефектным. Другие исследования показывают, что белок EHD3 участвует в ретроградном пути. Распространенным рецептором, который перерабатывается посредством EHD3, является рецептор дофамина .

ЭХД4

EHD4 участвует в везикулярном транспорте от ранней эндосомы к ERC, а также в пути лизосомальной деградации. Недавние исследования показали, что белок EHD4 может функционировать только в определенных тканях. Рецепторы роста нервов, такие как TrkA / TrkB, обычно транспортируются через EDH4.

Другие рецепторы ЭГД

Анкирин ^[9]
ТКР-CD3 ^[4]
Желточные рецепторы ^[10]
GLUT4 Переносчик глюкозы ^[11]
ВИЧ Неф ^[12]
Глутаматные рецепторы ^[13]
НГФ-Р ^[10]

Ссылки

^ Окада А.К., Тераниши К., Амбросо М.Р., Исас Дж.М., Васкес-Сарандесес Э., Ли Дж.Ю. и др. (ноябрь 2021 г.). «Ацетилирование лизина регулирует взаимодействие между белками и мембранами» . Природные коммуникации . 12 (1): 6466. Бибкод : 2021NatCo..12.6466O . дои : 10.1038/s41467-021-26657-2 . ПМЦ 8578602 . ПМИД 34753925 .
^ Jump up to: ^а ^б Грант Б.Д., Каплан С. (декабрь 2008 г.). «Механизмы функции белка EHD/RME-1 в эндоцитарном транспорте» . Трафик . 9 (12): 2043–2052. дои : 10.1111/j.1600-0854.2008.00834.x . ПМК 2766864 . ПМИД 18801062 .
^ Наславский Н., Каплан С. (февраль 2011 г.). «Белки EHD: ключевые проводники эндоцитарного транспорта» . Тенденции в клеточной биологии . 21 (2): 122–131. дои : 10.1016/j.tcb.2010.10.003 . ПМК 3052690 . ПМИД 21067929 .
^ Jump up to: ^а ^б Исека Ф.М., Гетц Б.Т., Муштак И., Ан В., Сайфер Л.Р., Белецкий Т.А. и др. (январь 2018 г.). «Роль регуляторов рециркуляции эндоцитов семейства EHD для рециркуляции TCR и функции Т-клеток» . Журнал иммунологии . 200 (2): 483–499. doi : 10.4049/jimmunol.1601793 . ПМК 5760286 . ПМИД 29212907 .
^ Даумке О., Лундмарк Р., Валлис Ю., Мартенс С., Батлер П.Дж., МакМахон Х.Т. (октябрь 2007 г.). «Архитектурное и механистическое понимание EHD-АТФазы, участвующей в ремоделировании мембран». Природа . 449 (7164): 923–927. Бибкод : 2007Natur.449..923D . дои : 10.1038/nature06173 . ПМИД 17914359 . S2CID 4388638 .
^ Jump up to: ^а ^б Мело А.А., Хегде Б.Г., Шах С., Ларссон Е., Исас Дж.М., Кунц С. и др. (май 2017 г.). «Структурное понимание механизма активации динаминоподобных EHD-АТФаз» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (22): 5629–5634. Бибкод : 2017PNAS..114.5629M . дои : 10.1073/pnas.1614075114 . ПМЦ 5465921 . ПМИД 28228524 .
^ Маттеус С., Сочацкий К.А., Дики А.М., Пучков Д., Хауке В., Леманн М. и др. (ноябрь 2022 г.). «Молекулярная организация дифференциально изогнутых кавеол указывает на гибкие структурные единицы плазматической мембраны» . Природные коммуникации . 13 7234. doi : 10.1038/s41467-022-34958-3 . ПМК 9700719 .
^ Хорнке М., Мохан Дж., Ларссон Е., Бломберг Дж., Кахра Д., Вестенхофф С. и др. (май 2017 г.). «EHD2 ограничивает динамику кавеол с помощью АТФ-зависимой мембраносвязанной открытой конформации» . Труды Национальной академии наук . 114 (22): Е4360–Е4369. дои : 10.1073/pnas.1614066114 . ПМЦ 5465919 . ПМИД 28223496 .
^ Гудмундссон Х., Хунд Т.Дж., Райт П.Дж., Клайн К.Ф., Снайдер Дж.С., Цянь Л. и др. (июль 2010 г.). «Белки домена EH регулируют нацеливание на белки сердечной мембраны» . Исследование кровообращения . 107 (1): 84–95. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.110.216713 . ПМК 2901408 . ПМИД 20489164 .
^ Jump up to: ^а ^б Наславский Н., Каплан С. (сентябрь 2005 г.). «С-концевые белки, содержащие EH-домен: консенсус относительно роли в эндоцитарном транспорте, EH?». Журнал клеточной науки . 118 (Часть 18): 4093–4101. дои : 10.1242/jcs.02595 . ПМИД 16155252 . S2CID 9585336 .
^ Гильерме А., Сориано Н.А., Фурчинитти П.С., депутат чешского парламента (сентябрь 2004 г.). «Роль EHD1 и EHBP1 в перинуклеарной сортировке и регулируемой инсулином рециркуляции GLUT4 в адипоцитах 3T3-L1» . Журнал биологической химии . 279 (38): 40062–40075. дои : 10.1074/jbc.M401918200 . ПМИД 15247266 .
^ Ларсен Дж. Э., Массол Р. Х., Ниланд Т. Дж., Кирххаузен Т. (январь 2004 г.). «ВИЧ Nef-опосредованное снижение главного комплекса гистосовместимости класса I не зависит от активности Arf6» . Молекулярная биология клетки . 15 (1): 323–331. doi : 10.1091/mbc.E03-08-0578 . ПМК 307550 . ПМИД 14617802 .
^ Парк М., Пеник Э.К., Эдвардс Дж.Г., Кауэр Дж.А., Элерс, доктор медицинских наук (сентябрь 2004 г.). «Перерабатывающие эндосомы поставляют рецепторы AMPA для LTP». Наука . 305 (5692): 1972–1975. Бибкод : 2004Sci...305.1972P . дои : 10.1126/science.1102026 . ПМИД 15448273 . S2CID 34651431 .

Эта по клеточной биологии статья незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее .

Эта белках статья о незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее .

[1] Окада А.К., Тераниши К., Амбросо М.Р., Исас Дж.М., Васкес-Сарандесес Э., Ли Дж.Ю. и др. (ноябрь 2021 г.). «Ацетилирование лизина регулирует взаимодействие между белками и мембранами» . Природные коммуникации . 12 (1): 6466. Бибкод : 2021NatCo..12.6466O . дои : 10.1038/s41467-021-26657-2 . ПМЦ 8578602 . ПМИД 34753925 .

[:0-2] Jump up to: ^а ^б Грант Б.Д., Каплан С. (декабрь 2008 г.). «Механизмы функции белка EHD/RME-1 в эндоцитарном транспорте» . Трафик . 9 (12): 2043–2052. дои : 10.1111/j.1600-0854.2008.00834.x . ПМК 2766864 . ПМИД 18801062 .

[3] Наславский Н., Каплан С. (февраль 2011 г.). «Белки EHD: ключевые проводники эндоцитарного транспорта» . Тенденции в клеточной биологии . 21 (2): 122–131. дои : 10.1016/j.tcb.2010.10.003 . ПМК 3052690 . ПМИД 21067929 .

[:1-4] Jump up to: ^а ^б Исека Ф.М., Гетц Б.Т., Муштак И., Ан В., Сайфер Л.Р., Белецкий Т.А. и др. (январь 2018 г.). «Роль регуляторов рециркуляции эндоцитов семейства EHD для рециркуляции TCR и функции Т-клеток» . Журнал иммунологии . 200 (2): 483–499. doi : 10.4049/jimmunol.1601793 . ПМК 5760286 . ПМИД 29212907 .

[5] Даумке О., Лундмарк Р., Валлис Ю., Мартенс С., Батлер П.Дж., МакМахон Х.Т. (октябрь 2007 г.). «Архитектурное и механистическое понимание EHD-АТФазы, участвующей в ремоделировании мембран». Природа . 449 (7164): 923–927. Бибкод : 2007Natur.449..923D . дои : 10.1038/nature06173 . ПМИД 17914359 . S2CID 4388638 .

[:2-6] Jump up to: ^а ^б Мело А.А., Хегде Б.Г., Шах С., Ларссон Е., Исас Дж.М., Кунц С. и др. (май 2017 г.). «Структурное понимание механизма активации динаминоподобных EHD-АТФаз» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (22): 5629–5634. Бибкод : 2017PNAS..114.5629M . дои : 10.1073/pnas.1614075114 . ПМЦ 5465921 . ПМИД 28228524 .

[7] Маттеус С., Сочацкий К.А., Дики А.М., Пучков Д., Хауке В., Леманн М. и др. (ноябрь 2022 г.). «Молекулярная организация дифференциально изогнутых кавеол указывает на гибкие структурные единицы плазматической мембраны» . Природные коммуникации . 13 7234. doi : 10.1038/s41467-022-34958-3 . ПМК 9700719 .

[8] Хорнке М., Мохан Дж., Ларссон Е., Бломберг Дж., Кахра Д., Вестенхофф С. и др. (май 2017 г.). «EHD2 ограничивает динамику кавеол с помощью АТФ-зависимой мембраносвязанной открытой конформации» . Труды Национальной академии наук . 114 (22): Е4360–Е4369. дои : 10.1073/pnas.1614066114 . ПМЦ 5465919 . ПМИД 28223496 .

[9] Гудмундссон Х., Хунд Т.Дж., Райт П.Дж., Клайн К.Ф., Снайдер Дж.С., Цянь Л. и др. (июль 2010 г.). «Белки домена EH регулируют нацеливание на белки сердечной мембраны» . Исследование кровообращения . 107 (1): 84–95. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.110.216713 . ПМК 2901408 . ПМИД 20489164 .

[:3-10] Jump up to: ^а ^б Наславский Н., Каплан С. (сентябрь 2005 г.). «С-концевые белки, содержащие EH-домен: консенсус относительно роли в эндоцитарном транспорте, EH?». Журнал клеточной науки . 118 (Часть 18): 4093–4101. дои : 10.1242/jcs.02595 . ПМИД 16155252 . S2CID 9585336 .

[11] Гильерме А., Сориано Н.А., Фурчинитти П.С., депутат чешского парламента (сентябрь 2004 г.). «Роль EHD1 и EHBP1 в перинуклеарной сортировке и регулируемой инсулином рециркуляции GLUT4 в адипоцитах 3T3-L1» . Журнал биологической химии . 279 (38): 40062–40075. дои : 10.1074/jbc.M401918200 . ПМИД 15247266 .

[12] Ларсен Дж. Э., Массол Р. Х., Ниланд Т. Дж., Кирххаузен Т. (январь 2004 г.). «ВИЧ Nef-опосредованное снижение главного комплекса гистосовместимости класса I не зависит от активности Arf6» . Молекулярная биология клетки . 15 (1): 323–331. doi : 10.1091/mbc.E03-08-0578 . ПМК 307550 . ПМИД 14617802 .

[13] Парк М., Пеник Э.К., Эдвардс Дж.Г., Кауэр Дж.А., Элерс, доктор медицинских наук (сентябрь 2004 г.). «Перерабатывающие эндосомы поставляют рецепторы AMPA для LTP». Наука . 305 (5692): 1972–1975. Бибкод : 2004Sci...305.1972P . дои : 10.1126/science.1102026 . ПМИД 15448273 . S2CID 34651431 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]