ЭХД3
| EH-домен, содержащий 3 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | ЭХД3 |
| Альт. символы | ПРОШЛОЕ3 |
| Альт. имена | ПРОШЛОЕ 3 |
Белок 3, содержащий домен гомологии Eps15 , сокращенно EHD3 и также известный как PAST3 , представляет собой белок, кодируемый геном EHD3. Это наблюдалось у людей, мышей и крыс. Он принадлежит к семейству белков EHD , группе из четырех белков, ремоделирующих мембрану, относящихся к суперсемейству больших ГТФаз Dynamin. Хотя все четыре из них на 70–80% идентичны по аминокислотам , все они имеют разное расположение. [1] Его основная функция связана с эндоцитарным транспортом.
| Таксономический идентификатор | 9606 [НЦБИ] |
| Длина (аа) | 535 |
| Молекулярная масса (кДа) | 60.887 |
| Молекулярная масса (г/моль) | 60,887.13 |
| Заряжать | 0.0 |
| Изоэлектрическая точка | 6.5173 [2] |
| Тип гена | Кодирование белка |
| Расположение гена | 2p23.1 |
| Количество экзонов | 7 |
| Организм | Мудрый человек |
| Ортологи | Мыши и крысы |
Структура
[ редактировать ]Первичная структура
[ редактировать ]Первичная структура белка связана с тем, из каких аминокислот он состоит. EHD3 содержит 535 аминокислот, из которых почти три четверти являются общими для четырех белков EHD. Этот белок имеет молекулярную массу 60887 дальтон.
Вторичная структура
[ редактировать ]Вторичная структура белка EHD3 до сих пор остается неизвестной.
Третичная структура
[ редактировать ]Третичная структура белка включает домены , из которых он образован. Белок EHD3 состоит из четырех разных доменов:
- N-концевой белок, содержащий домен EH , между 24-й и 56-й аминокислотами. Это короткий домен, который можно найти в начале белка, также известного как N-конец , многих динаминов и белков, содержащих домен EF-hand. [3]
- Домен, связывающий гуаниновые нуклеотиды (G) динаминового типа , между 56-й и 286-й аминокислотами. Он состоит из центрального восьминитевого бета-листа, окруженного семью альфа-спиралями и двумя одновитковыми спиралями. Участвует в связывании ионов магния (Mg 2+ ) и гидролиз ГТФ. GTP присоединяется к белку через область связывания нуклеотидов, расположенную между 65-й и 72-й аминокислотами. [4]
- Домен EH , между 444-й и 532-й аминокислотой. Он содержится во всех белках EHD. Складка состоит из двух спираль-петля-спираль, соединенных коротким антипараллельным бета-листом. Целевой пептид связан в гидрофобной области между двумя альфа-спиралями. Помимо домена EF-hand, он также может включать сайты фосфорилирования тирозина и спиральные спирали . Этот домен часто связан с регуляцией транспорта, сортировки и мембранного транспорта белков. [5]
- EF-рука , между 476-й и 511-й аминокислотой. Он является частью домена EH. Он содержит ион кальция (Ca 2+ ) связывание между 489-й и 500-й аминокислотой, которое избирательно и нековалентно взаимодействует с ионами кальция, присоединяя их к белку.
Посттрансляционные модификации
[ редактировать ]Посттрансляционные модификации белка (ПТМ) увеличивают функциональное разнообразие протеома за счет ковалентного добавления функциональных групп или белков, за счет гидролиза пептидных связей , связывающих аминокислоты вместе, или за счет деградации различных частей белка. [6] Белок EHD3 претерпевает три вида аминокислотных модификаций:
- Ацетилирование . Он заключается в присоединении ацетильной группы к N-концу. [7] Следовательно, первая аминокислота представляет собой N-ацетилметионин.
- Перекрестная ссылка . Он предполагает соединение двух белков или двух частей одного и того же белка ковалентными связями. В случае EHD3 имеются две поперечные связи, представляющие собой изопептидные связи между лизином и глицином. Они расположены в 315-й и 511-й аминокислоте.
- Фосфорилирование . Он состоит из добавления фосфатной группы (HPO 3 ). В EHD3 есть два фосфорилирования серина; один в 349-й аминокислоте, а другой в 456-й.
Функции
[ редактировать ]Домен EH является распространенным мотивом в семействе белков, участвующих в эндоцитарном транспорте. Это семейство из четырех паралогов (EHD1-EHD4) участвует во внутриклеточном транспорте рецепторов, особенно в интернализации и рециркуляции на плазматическую мембрану. Список функций белков EHD только начинает пополняться. [8]
EHD3 — это «подрабатывающий» белок , а это значит, что он может выполнять разные функции в зависимости от ткани, в которой находится белок. Основные функции следующие:
- Принимать участие в эндоцитарном транспорте . Было замечено, что белки семейства EHD имеют прямую связь с эндоцитарным транспортом в клетке. EHD1 (ближайший аналог EHD3) [9] отвечает за обеспечение рециркуляции мембраны, контролируя выход интернализованных молекул из ERC в плазматическую мембрану. Также было обнаружено, что эти белки EHD связываются с Rab11-эффектором Rab11-FIP2 посредством взаимодействий EH-NPF. На эти ассоциации влияет их способность связывать нуклеотиды . Роль EHD1, связанного с эффектором Rab11, ясна (указано выше), тогда как четкой связи между EHD3 и Rab11-FIP2 не обнаружено. Но когда белок EHD3 подвергся нокдауну, доставка интернализованного трансферрина и ранних эндосомальных белков в ERC была предотвращена, и даже субклеточная локализация Rab11-FIP2 изменилась. Таким образом, была обнаружена скоординированная роль белков EHD и Rab11-FIP2 в обеспечении рециркуляции эндоцитов и, в частности, EHD3, ранней эндосомы для транспорта ERC. [10] [11]
- Для контроля реорганизации мембраны при гидролизе АТФ . [12]
- Индуцировать фосфатидной кислоты . активность мембранных канальцев [13]
- D1 Для переработки дофаминового рецептора . [14]
Ген
[ редактировать ]Ген, кодирующий белок EHD3 человека, расположен в хромосоме номер 2, особенно в районе 23.1. С другой стороны, мышиный ген EHD3 расположен в 17-й хромосоме, в 21-м регионе. Ген человека состоит примерно из 35 438 оснований. [16]
Гены как человека, так и мыши содержат полиморфный (СА) повтор в 3'UTR . В частности, в тканях человека присутствуют два вида РНК EHD3 размером 4,2 и 3,6 т.п.н. Хотя этот ген высоко экспрессируется в сердце и мозге, он умеренно экспрессируется в почках, яичниках, печени и плаценте.
Расположение
[ редактировать ]Белок EHD3 был обнаружен у людей и мышей. В основном его можно найти в сердце и мозге человека, а также в почках, яичниках и печени.
EHD3 (экспрессируемый в виде зеленого флуоресцентного слитого белка) локализовался в эндоцитарных везикулах, в основном в рециркулирующих везикулах, и в мембранных канальцах, что указывает на N-концевой домен. Следовательно, нередко этот белок регулирует движение, зависящее от микротрубочек.
Патология
[ редактировать ]Мутагенез
[ редактировать ]- Мутация в позиции 65 (G → R): это замена глицина на аргинин. Если между 65-й и 72-й аминокислотой расположен связывающий нуклеотид, то мутация в первой аминокислоте отменяет связывание АТФ.
- Мутация в положении 203 (V → P): валин заменяется пролином. Он расположен в спиральном клубке домена, связывающего гуаниновые нуклеотиды динаминового типа. Он снижает олигомеризацию и взаимодействие с Rab11-FIP2, белком, который регулирует транспорт везикул из эндосомального рециркуляционного отсека (ERC) к плазматической мембране. [17]
- Мутация в позиции 315 (K → R): аргинин заменяет лизин. Он отменяет функцию поперечной связи, расположенной в той же аминокислоте. Следовательно, белок не может сумойлировать R-511. Кроме того, это влияет на его локализацию в трубчатых структурах ERC.
- Мутация в позиции 485 (W → A): триптофан заменяется аланином. Хоть это и не скрученная спираль, но он также отменяет взаимодействие с Rab11-FIP2, как и мутация в позиции 203.
- Мутация в положении 511 (K → R): так же, как и мутация в положении 315, лизин заменяется аргинином, и сшивка не способна осуществлять сумойлирование. Однако эта поперечная связь связана с R-315, а не с R-511. [18]
Болезни
[ редактировать ]Отсутствие или нарушение работы этого белка в организме человека может вызвать некоторые заболевания, такие как сердечная недостаточность. [19] или депрессивное расстройство . Также известно, что потеря EHD3 является ранним шагом на пути к образованию глиомы .
Большое депрессивное расстройство (БДР)
[ редактировать ]Женщины более склонны к депрессивным расстройствам и тревоге, чем мужчины, хотя причина пока неизвестна. Тем не менее, недавние исследования показали прямую связь некоторых генов и кодируемых ими белков с заболеванием, включая EHD3. три SNP , которые конкретно связаны с БДР и тревожным поведением исключительно у пациентов женского пола, что предполагает гендерно-дифференцирующую роль при БДР. В гене были обнаружены [20]
EHD3 при формировании глиомы
[ редактировать ]Поскольку EHD3 наиболее широко экспрессируется в тканях головного мозга, была изучена его роль в прогрессировании рака головного мозга.
Ген EHD3 выполняет функции гена-супрессора опухолей , и потеря его экспрессии является очень частым явлением при глиомах. Потеря транскриптов EHD3 наблюдается даже на наименее продвинутых стадиях, I и II, что позволяет предположить, что потеря EHD3 является ранним событием во время глиомагенеза. Более того, EHD3 обладает функциями ингибирования роста и индуцирует G0 /G1 и остановку клеточного цикла апоптотическую гибель . Возможно, что проапоптотическая роль EHD3 включает функции, не связанные с его ролью в транспортировке, а скорее с его способностью связывать АТФ/ГТФ и возможным влиянием на передачу сигналов протеинкиназы. [21]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Домашняя страница EHD: АТФаза, участвующая в ремоделировании мембраны» . www.endocytosis.org . Проверено 15 октября 2016 г.
- ^ «Помощь - Homo_sapiens - Браузер генома Ensembl 106» .
- ^ ЭМБЛ-ЭБИ, ИнтерПро. «Белок, содержащий домен EH, N-концевой (IPR031692) <InterPro <EMBL-EBI» . www.ebi.ac.uk. Проверено 15 октября 2016 г.
- ^ ЭМБЛ-ЭБИ, ИнтерПро. «Домен, связывающий гуаниновые нуклеотиды (G) динаминового типа (IPR030381) <InterPro <EMBL-EBI» . www.ebi.ac.uk. Проверено 15 октября 2016 г.
- ^ ЭМБЛ-ЭБИ, ИнтерПро. «Домен EH (IPR000261) <InterPro <EMBL-EBI» . www.ebi.ac.uk. Проверено 15 октября 2016 г.
- ^ «Обзор посттрансляционных модификаций (PTM)» . Термо Фишер .
- ^ «Ацетилирование» . www.uniprot.org . Проверено 16 октября 2016 г.
- ^ Чуккапалли С., Амессу М., Дехил Х., Дилли А.К., Лю К., Бандиопадьяй С., Томас Р.Д., Бейна А., Батист Г., Кандуз М. (апрель 2014 г.). «Ehd3, регулятор везикулярного транспорта, подавляется в глиомах и действует как супрессор опухоли, контролируя остановку клеточного цикла и апоптоз». Канцерогенез . 35 (4): 877–85. дои : 10.1093/carcin/bgt399 . ПМИД 24306026 .
- ^ Гальперин Э., Бенджамин С., Рапапорт Д., Ротем-Йегудар Р., Толчинский С., Горовиц М. (август 2002 г.). «EHD3: белок, который находится в перерабатывающих структурах трубчатых и везикулярных мембран и взаимодействует с EHD1» . Трафик . 3 (8): 575–89. дои : 10.1034/j.1600-0854.2002.30807.x . ПМИД 12121420 .
- ^ Норрис PR (1977). «Термоацидофильные архебактерии: потенциальные возможности применения» . Симпозиум Биохимического общества . 58 (1): 171–80. ПМК 1445405 . ПМИД 1445405 .
- ^ «Ehd3 — белок 3, содержащий домен EH — Mus musculus (Мышь) — ген и белок Ehd3» . www.uniprot.org . Проверено 21 октября 2016 г.
- ^ Лу К, Инсинна С, Отт С, Стауффер Дж, Пинтадо П.А., Рахадженг Дж, Бакса У, Валия В, Куэнка А, Хванг ЮС, Даар ИО, Лопес С, Липпинкотт-Шварц Дж, Джексон ПК, Каплан С, Вестлейк СиДжей ( март 2015 г.). «Ранние этапы первичной сборки ресничек требуют EHD1/EHD3-зависимого образования ресничных пузырьков» . Природная клеточная биология . 17 (3): 228–240. дои : 10.1038/ncb3109 . ПМЦ 4344897 . ПМИД 25686250 .
- ^ Гальперин Э., Бенджамин С., Рапапорт Д., Ротем-Йегудар Р., Толчинский С., Горовиц М. (август 2002 г.). «EHD3: белок, который находится в перерабатывающих структурах трубчатых и везикулярных мембран и взаимодействует с EHD1» . Трафик . 3 (8): 575–89. дои : 10.1034/j.1600-0854.2002.30807.x . ПМИД 12121420 .
- ^ Котовски С.Дж., Хопф Ф.В., Зейф Т., Бончи А., фон Застроу М. (июль 2011 г.). «Эндоцитоз способствует быстрой дофаминергической передаче сигналов» . Нейрон . 71 (2): 278–90. дои : 10.1016/j.neuron.2011.05.036 . ПМЦ 3417347 . ПМИД 21791287 .
- ^ «Тканевая экспрессия EHD3 - Резюме - Атлас белков человека» . www.proteinatlas.org . Проверено 21 октября 2016 г.
- ^ «ЭХД3» . www.genecards.org . Проверено 17 октября 2016 г.
- ^ «RAB11FIP2 - белок 2, взаимодействующий с семейством Rab11 - Homo sapiens (человек) - ген и белок RAB11FIP2» . www.uniprot.org . Проверено 22 октября 2016 г.
- ^ «EHD3 - белок 3, содержащий домен EH - Homo sapiens (человек) - ген и белок EHD3» . www.uniprot.org . Проверено 22 октября 2016 г.
- ^ Гудмундссон Х., Карран Дж., Кашеф Ф., Снайдер Дж.С., Смит С.А., Варгас-Пинто П., Бонилья И.М., Вайс Р.М., Андерсон М.Е., Бинкли П., Фелдер Р.Б., Карнес К.А., Band H, Hund TJ, Молер П.Дж. (май 2012 г.) . «Дифференциальная регуляция EHD3 при сердечной недостаточности человека и млекопитающих» . Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 52 (5): 1183–90. дои : 10.1016/j.yjmcc.2012.02.008 . ПМК 3360944 . ПМИД 22406195 .
- ^ Ван Л., Ши С., Чжан К., Сюй Ц (май 2014 г.). «Гендерная ассоциация полиморфизмов EHD3 с большим депрессивным расстройством». Письма по неврологии . 567 : 11–4. дои : 10.1016/j.neulet.2014.02.055 . ПМИД 24607927 . S2CID 28116425 .
- ^ Чуккапалли С., Амессу М., Дехил Х., Дилли А.К., Лю К., Бандиопадьяй С., Томас Р.Д., Бейна А., Батист Г., Кандуз М. (апрель 2014 г.). «Ehd3, регулятор везикулярного транспорта, подавляется в глиомах и действует как супрессор опухоли, контролируя остановку клеточного цикла и апоптоз». Канцерогенез . 35 (4): 877–85. дои : 10.1093/carcin/bgt399 . ПМИД 24306026 .