Белковая подработка
Белковая подработка — это явление, при котором белок может выполнять более одной функции. [ 2 ] Это превосходный пример совместного использования генов . [ 3 ]
Предковые белки-подработчики изначально обладали единственной функцией, но в ходе эволюции приобрели дополнительные функции. Многие белки, образующиеся по совместительству, являются ферментами ; другие являются рецепторами , ионными каналами или шаперонами . Наиболее распространенной первичной функцией подрабатывающих белков является ферментативный катализ , однако эти ферменты приобрели вторичные неферментативные роли. Некоторые примеры функций белков, вторичных по отношению к катализу, включают передачу сигнала , регуляцию транскрипции , апоптоз , подвижность и структурность. [ 4 ]
Белковая подработка широко распространена в природе. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Подработка белков посредством совместного использования генов отличается от использования одного гена для генерации различных белков путем альтернативного сплайсинга РНК , перестройки ДНК или посттрансляционного процессинга . Это также отличается от многофункциональности белка, в котором белок имеет несколько доменов, каждый из которых выполняет свою функцию. Подработка белка путем совместного использования генов означает, что ген может приобретать и поддерживать вторую функцию без дупликации гена и без потери основной функции. Такие гены находятся под двумя или более совершенно разными селективными ограничениями. [ 8 ]
Для выявления функций «подработки» в белках использовались различные методы. Обнаружение белка в неожиданных местах внутри клеток, типов клеток или тканей может указывать на то, что белок выполняет подработку. Более того, гомологию последовательности или структуры белка можно использовать для вывода как о первичных функциях, так и о вторичных функциях белка.
Наиболее хорошо изученными примерами совместного использования генов являются кристаллины . Эти белки, когда они экспрессируются на низких уровнях во многих тканях, действуют как ферменты, но когда они экспрессируются на высоких уровнях в тканях глаза, они становятся плотно упакованными и, таким образом, образуют линзы. Хотя совместное использование генов было признано относительно недавно (термин был придуман в 1988 году, после того как было обнаружено, что кристаллины у кур и уток идентичны отдельно идентифицированным ферментам), недавние исследования обнаружили множество примеров во всем живом мире. Джорам Пятигорский предположил, что многие или все белки в той или иной степени демонстрируют совместное использование генов и что совместное использование генов является ключевым аспектом молекулярной эволюции . [ 9 ] : 1–7 Гены, кодирующие кристаллины, должны сохранять последовательности для каталитической функции и функции поддержания прозрачности. [ 8 ]
Неподходящий подработку является фактором, способствующим развитию некоторых генетических заболеваний, а подработка обеспечивает возможный механизм, с помощью которого бактерии могут стать устойчивыми к антибиотикам. [ 10 ]
Открытие
[ редактировать ]Первое наблюдение белка, подрабатывающего по совместительству, было сделано в конце 1980-х годов Джорамом Пятигорским и Грэмом Вистоу во время исследования кристаллиновых ферментов. Пятигорский определил, что сохранение и дисперсия кристаллинов хрусталика обусловлены другими функциями подработки вне хрусталика. [ 11 ] Первоначально Пятигорский называл эти белки белками, разделяющими гены, но разговорное описание « подработка по совместительству » впоследствии было применено к белкам Констанс Джеффри в 1999 году. [ 12 ] провести сходство между многозадачными белками и людьми, которые работают на двух работах. [ 13 ] Фраза «совместное использование генов» неоднозначна, поскольку она также используется для описания горизонтального переноса генов , поэтому фраза «подработка белка» стала предпочтительным описанием белков с более чем одной функцией. [ 13 ]
Эволюция
[ редактировать ]Считается, что подрабатывающие белки возникли в результате эволюции, в ходе которой однофункциональные белки приобрели способность выполнять множество функций. При изменениях большая часть неиспользуемого пространства белка может выполнять новые функции. [ 10 ] Многие подрабатывающие белки являются результатом слияния двух генов с одной функцией. [ 14 ] Альтернативно, один ген может приобрести вторую функцию, поскольку активный сайт кодируемого белка обычно мал по сравнению с общим размером белка, оставляя значительное пространство для размещения второго функционального сайта. Еще в третьем варианте тот же активный сайт может приобрести вторую функцию посредством мутаций активного сайта.
Разработка «поддельных» белков может быть эволюционно благоприятной для организма, поскольку один белок может выполнять работу нескольких белков, сохраняя аминокислоты и энергию, необходимую для синтеза этих белков. [ 12 ] Однако не существует общепринятой теории, объясняющей, почему появились белки, выполняющие множество ролей. [ 12 ] [ 13 ] Хотя использование одного белка для выполнения нескольких ролей кажется выгодным, поскольку позволяет сохранить небольшой размер генома, мы можем заключить, что это, вероятно, не является причиной подработки из-за большого количества некодирующей ДНК . [ 13 ]
Функции
[ редактировать ]Многие белки катализируют реакцию химическую . Другие белки выполняют структурную, транспортную или сигнальную роль. Более того, многие белки обладают способностью агрегироваться в супрамолекулярные ансамбли . Например, рибосома состоит из 90 белков и РНК .
Ряд известных в настоящее время «подрабатывающих» белков эволюционно произошли от высококонсервативных ферментов , также называемых древними ферментами. Часто предполагают, что эти ферменты развили функции подработки. Поскольку высококонсервативные белки присутствуют во многих различных организмах, это увеличивает вероятность того, что у них разовьются вторичные функции подработки. [ 13 ] Высокая доля ферментов, участвующих в гликолизе , древнем универсальном метаболическом пути, демонстрирует подработку. Более того, было высказано предположение, что около 7 из 10 белков в гликолизе и 7 из 8 ферментов цикла трикарбоновых кислот проявляют подработку. [ 4 ]
Примером подрабатывающего фермента является пируваткарбоксилаза . Этот фермент катализирует карбоксилирование пирувата в оксалоацетат , восполняя тем самым цикл трикарбоновых кислот . Удивительно, но у таких видов дрожжей, как H.polymorpha и P.pastoris , пируваткарбойлаза также важна для правильного нацеливания и сборки пероксисомальной протеиналкогольной оксидазы (АО). АО, первый фермент метаболизма метанола, представляет собой гомооктамерный флавофермент . В клетках дикого типа этот фермент присутствует в виде ферментативно активных АО-октамеров в пероксисомальном матриксе. Однако в клетках, лишенных пируваткарбоксилазы, мономеры АО накапливаются в цитозоле, что указывает на то, что пируваткарбоксилаза выполняет вторую, совершенно несвязанную функцию сборки и импорта. Функция импорта/сборки АО полностью не зависит от ферментативной активности пируваткарбоксилазы, поскольку могут быть введены аминокислотные замены, которые полностью инактивируют ферментативную активность пируваткарбоксилазы, не влияя на ее функцию при сборке и импорте АО. И наоборот, известны мутации, блокирующие функцию этого фермента при импорте и сборке АО, но не влияющие на ферментативную активность белка. [ 13 ]
E. coli Антиоксидантный белок тиоредоксин является еще одним примером подрабатывающего белка. При инфицировании бактериофагом тиоредоксин Т7 E. coli образует комплекс с ДНК-полимеразой Т7 , что приводит к усилению репликации ДНК Т7, что является решающим шагом для успешной инфекции Т7. Тиоредоксин связывается с петлей ДНК-полимеразы Т7, более прочно связываясь с ДНК. Антиоксидантная функция тиоредоксина полностью автономна и полностью независима от репликации ДНК Т7, в которой белок, скорее всего, выполняет функциональную роль. [ 13 ]
ADT2 и ADT5 — другие примеры «подрабатывающих» белков, обнаруженных в растениях. Оба этих белка играют роль в биосинтезе фенилаланина, как и все другие ADT. Однако ADT2 вместе с FtsZ необходим при делении хлоропластов, а ADT5 транспортируется стромулами в ядро. [ 15 ]
Примеры
[ редактировать ]| Королевство | Белок | Организм | Функция | |
|---|---|---|---|---|
| начальный | подрабатывать | |||
| Животное | ||||
| Аконитаза | Х. мудрый | Фермент цикла ТСА | Гомеостаз железа | |
| АТФ2 | Х. мудрый | Транскрипционный фактор | Реакция на повреждение ДНК | |
| Клатрин | Х. мудрый | Мембранный трафик | Стабильность митотического веретена | |
| Кристаллины | Различный | Структурный белок хрусталика | Различные ферменты | |
| Цитохром с | Различный | Энергетический обмен | Апоптоз | |
| междугородная связь | Х. мудрый | Энергетический обмен | Протеаза | |
| ЭРК2 | Х. мудрый | MAP-киназа | Транскрипционный репрессор | |
| ЭСКРТ -II Комплекс | Д. меланогастер | Сортировка эндосомальных белков | Локализация бикоидной мРНК | |
| СТАТ3 | М. мышца | Транскрипционный фактор | Электронно-транспортная цепь | |
| Гистон H3 | Х. ушел | Упаковка ДНК | Медьредуктаза [ 16 ] | |
| Растение | ||||
| Гексокиназа | А. Талиана | Метаболизм глюкозы | Передача сигналов глюкозы/контроль гибели клеток [ 17 ] | |
| Пресенилин | П. открыть | γ-секретаза | Цистоскелетная функция | |
| Грибок | ||||
| Аконитаза | С. cerevisiae | Фермент цикла ТСА | стабильность мтДНК | |
| Альдолаза | С. cerevisiae | Гликолитический фермент | Сборка V-АТФазы | |
| Арг5,6 | С. cerevisiae | Биосинтез аргинина | Транскрипционный контроль | |
| Энолаза | С. cerevisiae | Гликолитический фермент |
| |
| Галактокиназа | К. молоко | Фермент катаболизма галактозы | Гены индукции галактозы | |
| Хал3 | С. cerevisiae | Определитель галотолерантности | Биосинтез коэнзима А | |
| HSP60 | С. cerevisiae | Митохондриальный шаперон | Стабилизация активной ДНК ori's | |
| Фосфофруктокиназа | П. пастух | Гликолитический фермент | Пероксисомы аутофагии | |
| Пируваткарбоксилаза | Х. полиморфа | Анаплеротический фермент | Сборка алкогольоксидазы | |
| VHS3 | С. cerevisiae | Определитель галотолерантности | Биосинтез коэнзима А | |
| Прокариоты | ||||
| Аконитаза | М. туберкулез | Фермент цикла ТСА | Железочувствительный белок | |
| CYP170A1 | С. целиколор | Альбафлавенонсинтаза | Терпенсинтаза | |
| Энолаза | С. пневмонии | Гликолитический фермент | Связывание плазминогена | |
| ГроЭЛ | Е. аэрогенес | сопровождающий | Токсин насекомых | |
| Глутаматрацемаза (МурИ) | кишечная палочка | биосинтез клеточной стенки | ингибирование гиразы | |
| Тиоредоксин | кишечная палочка | антиоксидант | Субъединица ДНК-полимеразы Т7 | |
| Протист | ||||
| Альдолаза | П. вивакс | Гликолитический фермент | Инвазия клеток-хозяев | |
Механизмы
[ редактировать ]
Во многих случаях функциональность белка зависит не только от его структуры, но и от его местоположения. Например, один белок может иметь одну функцию, когда он находится в цитоплазме клетки, другую функцию при взаимодействии с мембраной и третью функцию, если он выводится из клетки. Это свойство подрабатывающих белков известно как «дифференциальная локализация». [ 19 ] Например, при более высоких температурах DegP ( HtrA ) будет функционировать как протеаза путем направленной деградации белков, а при более низких температурах - как шаперон, способствуя нековалентному сворачиванию или разворачиванию, а также сборке или разборке других макромолекулярных структур. [ 10 ] Более того, «подрабатывающие» белки могут проявлять различное поведение не только в зависимости от их местоположения внутри клетки, но и от типа клетки, в которой белок экспрессируется. [ 19 ] Многофункциональность также может быть следствием дифференциальных посттрансляционных модификаций (ПТМ). [ 20 ] Было показано , что в случае гликолитического фермента глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы ( ГАФД ) изменения в ПТМ связаны с мультифункциональностью более высокого порядка. [ 21 ] [ 22 ]
Другими методами, с помощью которых белки могут подрабатывать, являются изменение их олигомерного состояния, изменение концентрации лиганда или субстрата белка, использование альтернативных сайтов связывания или, наконец, фосфорилирование . Примером белка, который проявляет разные функции в разных олигомерных состояниях, является пируваткиназа , которая проявляет метаболическую активность в качестве тетрамера и активность по связыванию гормонов щитовидной железы в качестве мономера. Изменения концентрации лигандов или субстратов могут вызвать переключение функции белка. Например, при высоких концентрациях железа аконитаза действует как фермент, тогда как при низкой концентрации железа аконитаза действует как белок, связывающий железо-чувствительный элемент (IREBP), увеличивая усвоение железа. Белки также могут выполнять отдельные функции за счет использования альтернативных сайтов связывания, выполняющих разные задачи. Примером этого является церулоплазмин , белок, который действует как оксидаза в метаболизме меди и действует как независимый от меди белок. глутатионпероксидаза . Наконец, фосфорилирование может иногда вызывать переключение функции белка, работающего по совместительству. Например, фосфорилирование фосфоглюкозоизомеразы (PGI) по Ser-185 протеинкиназой CK2 приводит к тому, что она перестает функционировать как фермент, сохраняя при этом свою функцию аутокринного фактора подвижности . [ 4 ] Следовательно, когда происходит мутация, которая инактивирует функцию подрабатывающих белков, другие функции не обязательно затрагиваются. [ 13 ]
Кристаллические структуры нескольких подрабатывающих белков, таких как хоминг-эндонуклеаза / матураза I-AniI. [ 23 ] PutA и пролиндегидрогеназа / фактор транскрипции , [ 24 ] были определены. [ 25 ] Анализ этих кристаллических структур показал, что подрабатывающие белки могут либо выполнять обе функции одновременно, либо посредством конформационных изменений чередоваться между двумя состояниями, каждое из которых способно выполнять отдельную функцию. Например, белок DegP играет роль в протеолизе при более высоких температурах и участвует в функциях рефолдинга при более низких температурах. [ 25 ] Наконец, эти кристаллические структуры показали, что вторая функция может отрицательно влиять на первую функцию в некоторых подрабатывающих белках. Как видно на примере ƞ-кристаллина, вторая функция белка может изменять структуру, уменьшая гибкость, что, в свою очередь, может несколько ухудшать ферментативную активность. [ 25 ]
Методы идентификации
[ редактировать ]Белки «подработки» обычно идентифицируются случайно, поскольку не существует четкой процедуры определения вторичных функций «подработки». Несмотря на такие трудности, количество открытых «подрабатывающих» белков быстро увеличивается. Более того, белки, работающие по совместительству, по-видимому, широко распространены во всех царствах жизни. [ 13 ]
Для определения функции белка, включая вторичные функции по совместительству, использовались различные методы. Например, тканевое, клеточное или субклеточное распределение белка может указывать на его функцию. ПЦР в реальном времени используется для количественного определения мРНК и, следовательно, для вывода о наличии или отсутствии определенного белка, который кодируется мРНК, в различных типах клеток. В качестве альтернативы можно использовать иммуногистохимию или масс-спектрометрию для непосредственного обнаружения присутствия белков и определения, в каких субклеточных местах, типах клеток и тканях экспрессируется конкретный белок.
Масс-спектрометрию можно использовать для обнаружения белков на основе их отношения массы к заряду . Из-за альтернативного сплайсинга и посттрансляционной модификации идентификация белков только по массе родительского иона очень сложна. Однако тандемная масс-спектрометрия, в которой каждый из родительских пиков поочередно фрагментируется, может быть использована для однозначной идентификации белков. Следовательно, тандемная масс-спектрометрия является одним из инструментов, используемых в протеомике для идентификации присутствия белков в разных типах клеток или субклеточных местоположениях. Хотя присутствие белка-подработки в неожиданном месте может усложнить рутинные анализы, в то же время обнаружение белка в неожиданных мультибелковых комплексах или местах предполагает, что белок может выполнять функцию подработки. [ 19 ] Кроме того, масс-спектрометрию можно использовать для определения того, имеет ли белок высокие уровни экспрессии, которые не коррелируют с измеренной метаболической активностью фермента. Эти уровни экспрессии могут означать, что белок выполняет функцию, отличную от известной ранее. [ 4 ]
Структура . белка также может помочь определить его функции Структура белка, в свою очередь, может быть выяснена с помощью различных методов, включая рентгеновскую кристаллографию или ЯМР . Интерферометрию двойной поляризации можно использовать для измерения изменений в структуре белка, что также может дать представление о функции белка. Наконец, применение системной биологии подходов [ 26 ] такие как интерактомика, дают ключ к пониманию функций белков на основе того, с чем они взаимодействуют.
Многофункциональность высшего порядка
[ редактировать ]В случае гликолитического фермента глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (ГАФДГ), помимо большого количества альтернативных функций, также наблюдалось, что он может выполнять одну и ту же функцию несколькими способами (многофункциональность в многофункциональности). Например, GAPDH, играя роль в поддержании клеточного гомеостаза железа, может импортировать или выводить железо из клеток. Более того, в случае своей активности по импорту железа он может доставлять в клетки голотрансферрин, а также родственную молекулу лактоферрин несколькими путями. [ 27 ]
Кристаллины
[ редактировать ]
В случае кристаллинов гены должны поддерживать последовательности для каталитической функции и функции поддержания прозрачности. [ 8 ] Обильные кристаллины хрусталика обычно рассматриваются как статические белки, выполняющие строго структурную роль в обеспечении прозрачности и катаракты . [ 28 ] Однако недавние исследования показали, что кристаллины хрусталика гораздо более разнообразны, чем считалось ранее, и что многие из них родственны или идентичны метаболическим ферментам и белкам стресса, обнаруженным во многих тканях. [ 29 ] В отличие от других белков, выполняющих узкоспециализированные задачи, таких как глобин или родопсин , кристаллины очень разнообразны и демонстрируют многочисленные видовые различия. По сути, хрусталики всех позвоночных содержат представителей кристаллинов α и β/γ, «вездесущие кристаллины», которые сами по себе гетерогенны, и лишь немногие виды или избранные таксономические группы используют совершенно разные белки в качестве кристаллинов хрусталика. Этот парадокс того, что кристаллины высоко консервативны в последовательности, но чрезвычайно разнообразны по количеству и распределению, показывает, что многие кристаллины выполняют жизненно важные функции за пределами хрусталика и роговицы, и эта многофункциональность кристаллинов достигается за счет подработки по совместительству. [ 30 ]
Генная регуляция
[ редактировать ]Рекрутирование кристаллинов может происходить за счет изменений в регуляции генов , что приводит к высокой экспрессии хрусталика. Одним из таких примеров является глутатион S-трансфераза/S11-кристаллин, который специализировался на экспрессии хрусталика за счет изменения регуляции генов и дупликации генов . Тот факт, что сходные транскрипционные факторы, такие как Pax-6 и рецепторы ретиноевой кислоты, регулируют различные кристаллические гены, позволяет предположить, что специфичная для хрусталика экспрессия играет решающую роль в привлечении многофункциональных белков в виде кристаллинов. Рекрутирование кристаллинов происходило как с дупликацией генов, так и без нее, а тандемная дупликация генов имела место среди некоторых кристаллинов, причем один из дубликатов специализировался на экспрессии хрусталика. Двумя примерами являются вездесущие α-кристаллины и δ-кристаллины птиц. [ 31 ]
Альфа-кристаллины
[ редактировать ]α-кристаллины, которые способствовали открытию кристаллинов как заимствованных белков, [ 32 ] постоянно поддерживали теорию совместного использования генов, а также помогали определить механизмы, используемые для обмена генами. Существует два гена α-кристаллина (αA и αB), которые примерно на 55% идентичны по аминокислотной последовательности. [ 29 ] Исследования экспрессии в нехрусталиковых клетках показали, что αB-кристаллин не только является функциональным белком хрусталика, но и представляет собой небольшой функциональный белок теплового шока. [ 33 ] αB-кристаллин индуцируется теплом и другими физиологическими стрессами и может защищать клетки от повышенных температур. [ 34 ] и гипертонический стресс. [ 35 ] αB-кристаллин также сверхэкспрессируется при многих патологиях, включая нейродегенеративные заболевания , преждевременное старение фибробластов пациентов с синдромом Вернера и аномалии роста. Помимо сверхэкспрессии в аномальных условиях, αB-кристаллин конститутивно экспрессируется в сердце, скелетных мышцах, почках, легких и многих других тканях. [ 36 ] В отличие от αB-кристаллина, за исключением низкого уровня экспрессии в тимусе, селезенке и сетчатке, [ 37 ] αA-кристаллин узкоспециализирован для экспрессии в хрусталике. [ 38 ] и не вызывает стресса. Однако, как и αB-кристаллин, он также может действовать как молекулярный шаперон и защищать от термического стресса.
Бета/гамма-кристаллины
[ редактировать ]β/γ-кристаллины отличаются от α-кристаллинов тем, что представляют собой большое мультигенное семейство. Другие белки, такие как оболочка бактериальных спор, белок кисты слизистой плесени и белок, специфичный для дифференцировки эпидермиса, содержат те же греческие ключевые мотивы и относятся к суперсемейству кристаллинов β/γ. Эти взаимоотношения подтверждают идею о том, что β/γ-кристаллины рекрутируются посредством механизма совместного использования генов. Однако, за исключением нескольких сообщений, непреломляющая функция β/γ-кристаллина еще не обнаружена. [ 30 ]
Кристаллины роговицы
[ редактировать ]Подобно хрусталику , роговица представляет собой прозрачную бессосудистую ткань, происходящую из эктодермы и отвечающую за фокусировку света на сетчатке . Однако, в отличие от хрусталика, преломление роговицы зависит от границы раздела воздух-клетка и ее кривизны. Ранние иммунологические исследования показали, что BCP 54 составляет 20–40% от общего растворимого белка в роговице крупного рогатого скота. [ 39 ] Последующие исследования показали, что BCP 54 представляет собой ALDH3, цитозольный фермент, индуцируемый опухолью и ксенобиотиком, обнаруженный у человека, крыс и других млекопитающих. [ 40 ]
Непреломляющая роль кристаллинов в хрусталике и роговице
[ редактировать ]Хотя очевидно, что совместное использование генов привело к тому, что многие кристаллины хрусталика стали многофункциональными белками, до сих пор неясно, в какой степени кристаллины используют свои непреломляющие свойства в хрусталике или на каком основании они были выбраны. Альфа-кристаллины убедительно доказывают, что кристаллин хрусталика использует свою непреломляющую способность внутри хрусталика для предотвращения агрегации белков при различных стрессах окружающей среды. [ 41 ] и для защиты от инактивации ферментов посредством посттрансляционных модификаций, таких как гликирование . [ 42 ] α-кристаллины могут также играть функциональную роль в стабильности и ремоделировании цитоскелета во время дифференцировки волоконных клеток хрусталика. [ 43 ] Предполагается, что в роговице ALDH3 также отвечает за поглощение ультрафиолетового излучения B. [ 44 ]
Коэволюция хрусталика и роговицы посредством обмена генами
[ редактировать ]Основываясь на сходстве между хрусталиком и роговицей, например, обилии водорастворимых ферментов, а также на том, что они происходят из эктодермы, считается, что хрусталик и роговица возникли совместно как «единица преломления». Совместное использование генов позволит максимизировать передачу и преломление света на сетчатке с помощью этой единицы преломления. Исследования показали, что многие водорастворимые ферменты/белки, экспрессируемые роговицей, идентичны таксон-специфичным кристаллинам хрусталика, таким как ALDH1A1/η-кристаллин, α-енолаза/τ-кристаллин и лактатдегидрогеназа/-кристаллин. Кроме того, эпителий роговицы бесхвостого животного , который может трансдифференцироваться для регенерации хрусталика, обильно экспрессирует вездесущие кристаллины хрусталика, α, β и γ, в дополнение к таксон-специфической кристаллиновой α-енолазе/τ-кристаллину. В целом, сходство экспрессии этих белков в роговице и хрусталике, как по численности, так и по таксонной специфичности, подтверждает идею совместной эволюции хрусталика и роговицы посредством совместного использования генов. [ 45 ]
Связь с подобными понятиями
[ редактировать ]Совместное использование генов связано с некоторыми концепциями генетики, эволюции и молекулярной биологии, но отличается от них. Совместное использование генов влечет за собой множественные эффекты одного и того же гена, но в отличие от плейотропии оно обязательно включает в себя отдельные функции на молекулярном уровне. Ген может проявлять плейотропию, когда одна функция фермента влияет на несколько фенотипических признаков ; мутации общего гена потенциально могут повлиять только на один признак. Дупликация генов с последующей дифференциальной мутацией - это еще одно явление, которое считается ключевым элементом в эволюции функций белков, но при совместном использовании генов не происходит расхождения в последовательностях генов, когда белки берут на себя новые функции; отдельный полипептид берет на себя новые роли, сохраняя при этом старые. Альтернативный сплайсинг может привести к образованию множества полипептидов (с множеством функций) из одного гена, но по определению совместное использование генов включает в себя множество функций одного полипептида. [ 9 ] : 8–14
Клиническое значение
[ редактировать ]Многочисленные роли подрабатывающих белков усложняют определение фенотипа по генотипу . [ 4 ] затрудняет изучение наследственных нарушений обмена веществ .
Предполагается, что сложные фенотипы некоторых расстройств вызваны участием «подрабатывающих» белков. Белок GAPDH имеет как минимум 11 документированных функций, одна из которых включает апоптоз. Чрезмерный апоптоз участвует во многих нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Хантингтона , болезнь Альцгеймера и Паркинсона , а также при ишемии головного мозга . В одном случае GAPDH была обнаружена в дегенеративных нейронах людей, страдающих болезнью Альцгеймера. [ 4 ]
Хотя доказательств для однозначных выводов недостаточно, существуют хорошо задокументированные примеры «подрабатывающих» белков, которые играют роль в заболеваниях. Одним из таких заболеваний является туберкулез . Один из белков M. Tuberculosis выполняет функцию, противодействующую действию антибиотиков. [ 10 ] [ 13 ] В частности, бактерия приобретает устойчивость к антибиотикам против ципрофлоксацина в результате сверхэкспрессии глутаматрацемазы in vivo . [ 10 ] Было показано, что GAPDH, локализованная на поверхности патогенных микобактерий, захватывает и транспортирует белок-переносчик железа млекопитающих трансферрин в клетки, что приводит к приобретению железа патогеном. [ 46 ]
См. также
[ редактировать ]Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с белками, работающими по совместительству, на Викискладе? - база данных Moonlightingproteins.org
Ссылки
[ редактировать ]- ^ ПДБ : 3EL3 ; Чжао Б., Лэй Л., Васильев Д.Г., Лин X, Кейн Д.Е., Келли С.Л., Юань Х., Лэмб Д.К., Уотерман М.Р. (декабрь 2009 г.). «Кристаллическая структура альбафлавенонмонооксигеназы, содержащая подрабатывающий активный центр терпенсинтазы» . Журнал биологической химии . 284 (52): 36711–9. дои : 10.1074/jbc.M109.064683 . ПМЦ 2794785 . ПМИД 19858213 .
- ^ Джеффри Си Джей (август 2003 г.). «Белки, подрабатывающие по совместительству: старые белки учатся новым трюкам». Тенденции в генетике . 19 (8): 415–7. дои : 10.1016/S0168-9525(03)00167-7 . ПМИД 12902157 .
- ^ Джеффри, Констанс Дж (январь 2003 г.). «Мультифункциональные белки: примеры совместного использования генов» . Анналы медицины . 35 (1): 28–35. дои : 10.1080/07853890310004101 . ISSN 0785-3890 . ПМИД 12693610 . S2CID 42033757 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Шрирам Дж., Мартинес Дж.А., Маккейб Э.Р., Ляо Дж.К., Диппл К.М. (июнь 2005 г.). «Одногенные расстройства: какую роль могут играть подрабатывающие ферменты?» . Американский журнал генетики человека . 76 (6): 911–24. дои : 10.1086/430799 . ПМК 1196451 . ПМИД 15877277 .
- ^ Цзя, Баолей; Чонг, Ган-Вон; Чжан, Шихун (01 марта 2013 г.). «Многофункциональные ферменты у архей: распущенность и лунный свет» . Экстремофилы . 17 (2): 193–203. дои : 10.1007/s00792-012-0509-1 . ISSN 1433-4909 . ПМИД 23283522 . S2CID 254082728 .
- ^ Су, Бо; Цянь, Чжуан; Ли, Тяньшу; Чжоу, Ювэй; Вонг, Алоизиус (25 апреля 2019 г.). «PlantMP: база данных по подработке растительных белков» . База данных: Журнал биологических баз данных и курирования . 2019 : баз050. дои : 10.1093/база данных/baz050 . ISSN 1758-0463 . ПМК 6482322 . ПМИД 31032837 .
- ^ Арвизу-Рубио, Верния Дж.; Гарсиа-Лэмб, Лаура К.; Блэкберри-Маунтс, Гектор Мануэль (13 сентября 2022 г.). «Подрабатывающие белки в грибах, имеющих медицинское значение» . ПерДж . 10 : e14001. дои : 10.7717/peerj.14001 . ISSN 2167-8359 . ПМЦ 9480056 . ПМИД 36117533 .
- ^ Перейти обратно: а б с Пятигорский Дж., Вистов Г.Дж. (апрель 1989 г.). «Фермент/кристаллины: совместное использование генов как эволюционная стратегия». Клетка . 57 (2): 197–9. дои : 10.1016/0092-8674(89)90956-2 . ПМИД 2649248 . S2CID 37453649 .
- ^ Перейти обратно: а б Пятигорский Ю. (2007). Совместное использование генов и эволюция: разнообразие функций белков . Кембридж: Издательство Гарвардского университета. ISBN 978-0-674-02341-3 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Сенгупта С., Гош С., Нагараджа В. (сентябрь 2008 г.). «Подработка глутаматрацемазы микобактерии туберкулеза: рацемизация и ингибирование ДНК-гиразы являются двумя независимыми видами деятельности фермента» . Микробиология . 154 (Часть 9): 2796–803. дои : 10.1099/mic.0.2008/020933-0 . ПМИД 18757813 .
- ^ Пятигорский Дж., О'Брайен В.Е., Норман Б.Л., Калумак К., Вистов Г.Дж., Боррас Т., Никерсон Дж.М., Ваврусек Э.Ф. (май 1988 г.). «Обмен генами дельта-кристаллинами и аргининосукцинатлиазой» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (10): 3479–83. Бибкод : 1988PNAS...85.3479P . дои : 10.1073/pnas.85.10.3479 . ПМК 280235 . ПМИД 3368457 .
- ^ Перейти обратно: а б с Джеффри Си Джей (январь 1999 г.). «Подрабатывающие белки». Тенденции биохимических наук . 24 (1): 8–11. дои : 10.1016/S0968-0004(98)01335-8 . ПМИД 10087914 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Хубертс Д.Х., ван дер Клей И.Дж. (апрель 2010 г.). «Подрабатывающие белки: интригующий режим многозадачности» (PDF) . Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1803 (4): 520–5. дои : 10.1016/j.bbamcr.2010.01.022 . hdl : 11370/ee6b657b-f56b-49a0-8f0e-7d4f758c829d . ПМИД 20144902 .
- ^ Ганседо С., Флорес С.Л. (март 2008 г.). «Подработка белков в дрожжах» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 72 (1): 197–210, оглавление. дои : 10.1128/MMBR.00036-07 . ПМК 2268286 . ПМИД 18322039 .
- ^ Бросс К.Д., Хаус Т.Р., Аболхассани Рад С., Клякич О., Кохалми С.Е. (март 2017 г.). «Субклеточная локализация арогенатдегидратаз Arabidopsis предполагает новую и неферментативную роль» . Журнал экспериментальной ботаники . 68 (7): 1425–1440. дои : 10.1093/jxb/erx024 . ПМЦ 5444438 . ПМИД 28338876 .
- ^ Рудольф, Йоханнес; Люгер, Каролин (3 июля 2020 г.). «Тайная жизнь гистонов». Наука . 369 (6499): 33. Бибкод : 2020Sci...369...33R . дои : 10.1126/science.abc8242 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 32631882 . S2CID 220304739 .
- ^ Доу, Греция; Рэнкин, Р.Дж.; Сондерс, BW (1992). «Крысиная лихорадка». Новозеландский медицинский журнал . 105 (931): 133. PMID 1560927 .
- ^ Лаубл Х., Кеннеди MC, Бейнерт Х., Стаут CD (апрель 1994 г.). «Кристаллические структуры аконитазы со связями трансаконитата и нитроцитрата». Журнал молекулярной биологии . 237 (4): 437–51. дои : 10.1006/jmbi.1994.1246 . ПМИД 8151704 .
- ^ Перейти обратно: а б с Джеффри Си Джей (ноябрь – декабрь 2005 г.). «Масс-спектрометрия и поиск подрабатывающих белков». Обзоры масс-спектрометрии . 24 (6): 772–82. Бибкод : 2005MSRv...24..772J . дои : 10.1002/mas.20041 . ПМИД 15605385 .
- ^ Зейдлер Н.В. (2013). «Базовая биология GAPDH». GAPDH: Биологические свойства и разнообразие . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 985. стр. 1–36. дои : 10.1007/978-94-007-4716-6_1 . ISBN 978-94-007-4715-9 . ПМИД 22851445 .
- ^ Шеоканд Н., Малхотра Х., Кумар С., Тиллу В.А., Чаухан А.С., Радже С.И., Радже М. (октябрь 2014 г.). «Подрабатывающая GAPDH на клеточной поверхности рекрутирует апотрансферрин, чтобы обеспечить выход железа из клеток млекопитающих» (PDF) . Журнал клеточной науки . 127 (Часть 19): 4279–91. дои : 10.1242/jcs.154005 . ПМИД 25074810 . S2CID 9917899 .
- ^ Борадиа В.М., Радже М., Радже С.И. (декабрь 2014 г.). «Подработка белка в метаболизме железа: глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (ГАФДГ)». Труды Биохимического общества . 42 (6): 1796–801. дои : 10.1042/BST20140220 . ПМИД 25399609 .
- ^ PDB : 1P8K ; Болдук Дж.М., Шпигель ПК, Чаттерджи П., Брэди К.Л., Даунинг М.Е., Капрара М.Г., Уоринг Р.Б., Стоддард Б.Л. (декабрь 2003 г.). «Структурный и биохимический анализ связывания ДНК и РНК с помощью бифункциональной самонаводящейся эндонуклеазы и фактора сплайсинга интронов группы I» . Гены и развитие . 17 (23): 2875–88. дои : 10.1101/gad.1109003 . ПМК 289148 . ПМИД 14633971 .
- ^ ВВП : 1K87 ; Ли Ю.Х., Надараия С., Гу Д., Беккер Д.Ф., Таннер Дж.Дж. (февраль 2003 г.). «Структура пролиндегидрогеназного домена многофункционального флавопротеина PutA» . Структурная биология природы . 10 (2): 109–14. дои : 10.1038/nsb885 . ПМЦ 3727246 . ПМИД 12514740 .
- ^ Перейти обратно: а б с Джеффри Си Джей (декабрь 2004 г.). «Молекулярные механизмы многозадачности: новейшие кристаллические структуры белков, подрабатывающих по совместительству». Современное мнение в области структурной биологии . 14 (6): 663–8. дои : 10.1016/j.sbi.2004.10.001 . ПМИД 15582389 .
- ^ Шрирам Дж., Парр Л.С., Рахиб Л., Ляо Дж.К., Диппл К.М. (июль 2010 г.). «Подработка глицеринкиназы вызывает изменения на системном уровне в клетках гепатомы крысы» . Метаболическая инженерия . 12 (4): 332–40. дои : 10.1016/j.ymben.2010.04.001 . ПМЦ 2949272 . ПМИД 20399282 .
- ^ Борадиа В.М., Радже М., Радже С.И. (2014). «Подработка белков в метаболизме железа: глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (ГАФДГ)». Труды Биохимического общества . 42 (6): 1796–801. дои : 10.1042/BST20140220 . ПМИД 25399609 .
- ^ Хардинг Дж. Дж., Крэбб MJC (1984). «Хрусталик: развитие, белки, обмен веществ и катаракта». В Дэвсоне Х (ред.). Глаз . Том. ИБ (3-е изд.). Нью-Йорк: Академическая пресса. стр. 207–492.
- ^ Перейти обратно: а б Вистов Г.Дж., Пятигорский Дж. (1988). «Кристаллины хрусталика: эволюция и экспрессия белков для узкоспециализированной ткани». Ежегодный обзор биохимии . 57 : 479–504. дои : 10.1146/annurev.bi.57.070188.002403 . ПМИД 3052280 .
- ^ Перейти обратно: а б Пятигорский Ю. (апрель 1998 г.). «Обмен генами хрусталика и роговицы: факты и последствия» . Прогресс в исследованиях сетчатки и глаз . 17 (2): 145–74. дои : 10.1016/S1350-9462(97)00004-9 . ПМИД 9695791 . S2CID 8335681 .
- ^ Пятигорский Ю. (2003). «Гены кристаллинов: специализация за счет изменений в регуляции генов может предшествовать дупликации генов». Журнал структурной и функциональной геномики . 3 (1–4): 131–7. дои : 10.1023/А:1022626304097 . ПМИД 12836692 . S2CID 30002410 .
- ^ Инголия Т.Д., Крейг Э.А. (апрель 1982 г.). «Четыре небольших белка теплового шока дрозофилы связаны друг с другом и с альфа-кристаллином млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (7): 2360–4. Бибкод : 1982PNAS...79.2360I . дои : 10.1073/pnas.79.7.2360 . ПМК 346193 . ПМИД 6285380 .
- ^ де Йонг В.В., Леуниссен Дж.А., Воортер CE (январь 1993 г.). «Эволюция семейства альфа-кристаллинов/малых белков теплового шока» . Молекулярная биология и эволюция . 10 (1): 103–26. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a039992 . ПМИД 8450753 .
- ^ Аояма А., Фрели Э., Шефер Р., Клеменц Р. (март 1993 г.). «Экспрессия альфа-B-кристаллина в фибробластах NIH 3T3 мыши: чувствительность к глюкокортикоидам и участие в тепловой защите» . Молекулярная и клеточная биология . 13 (3): 1824–35. дои : 10.1128/mcb.13.3.1824 . ПМК 359495 . ПМИД 8441415 .
- ^ Кегель К.Б., Иваки А., Иваки Т., Голдман Дж.Е. (март 1996 г.). «АльфаВ-кристаллин защищает глиальные клетки от гипертонического стресса». Американский журнал физиологии . 270 (3 ч. 1): C903-9. дои : 10.1152/ajpcell.1996.270.3.C903 . ПМИД 8638673 .
- ^ Бхат С.П., Нагинени CN (январь 1989 г.). «Альфа-субъединица хрусталик-специфического белка альфа-кристаллина присутствует в других глазных и неглазных тканях». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 158 (1): 319–25. дои : 10.1016/S0006-291X(89)80215-3 . ПМИД 2912453 .
- ^ Като К., Шинохара Х., Куробе Н., Гото С., Инагума Ю., Осима К. (октябрь 1991 г.). «Иммунореактивный кристаллин альфа-А в нехрусталиковых тканях крысы, обнаруженный с помощью чувствительного метода иммуноанализа». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1080 (2): 173–80. дои : 10.1016/0167-4838(91)90146-Q . ПМИД 1932094 .
- ^ Дубин Р.А., Вавроусек Э.Ф., Пятигорский Дж. (март 1989 г.). «Экспрессия мышиного гена альфа-B-кристаллина не ограничивается хрусталиком» . Молекулярная и клеточная биология . 9 (3): 1083–91. дои : 10.1128/mcb.9.3.1083 . ПМЦ 362698 . ПМИД 2725488 .
- ^ Холт В.С., Киносита Дж.Х. (февраль 1973 г.). «Растворимые белки бычьей роговицы». Исследовательская офтальмология . 12 (2): 114–26. ПМИД 4630510 .
- ^ Кинг Дж., Холмс Р.С. (сентябрь 1993 г.). «Альдегиддегидрогеназа роговицы человека: очистка, кинетическая характеристика и фенотипические вариации». Международная биохимия и молекулярная биология . 31 (1): 49–63. ПМИД 8260946 .
- ^ Ван К., Спектор А (май 1994 г.). «Шаперонная активность бычьего альфа-кристаллина. Взаимодействие с другими кристаллинами хрусталика в нативном и денатурированном состояниях» . Журнал биологической химии . 269 (18): 13601–8. дои : 10.1016/S0021-9258(17)36872-2 . ПМИД 7909809 .
- ^ Блакитный Р., Хардинг Дж. Дж. (1996). «Предотвращение индуцированной фруктацией инактивации глутатионредуктазы бычьим альфа-кристаллином, действующим как молекулярный шаперон». Офтальмологические исследования . 28 (Приложение 1): 19–22. дои : 10.1159/000267938 . ПМИД 8727959 .
- ^ Хейнс Дж.И., Дункан М.К., Пятигорский Дж. (сентябрь 1996 г.). «Пространственная и временная активность промотора гена альфа-B-кристаллина/малого белка теплового шока у трансгенных мышей» . Динамика развития . 207 (1): 75–88. doi : 10.1002/(SICI)1097-0177(199609)207:1<75::AID-AJA8>3.0.CO;2-T . ПМИД 8875078 . S2CID 21387795 .
- ^ Алгар Э.М., Абединиа М., Вандеберг Дж.Л., Холмс Р.С. (1990). «Очистка и свойства альдегиддегидрогеназы роговицы бабуина: предполагаемая защитная роль УФ-излучения». Энзимология и молекулярная биология карбонильного метаболизма 3 . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 284. стр. 53–60. дои : 10.1007/978-1-4684-5901-2_7 . ISBN 978-1-4684-5903-6 . ПМИД 2053490 .
- ^ Шут СП (апрель 2008 г.). «Кристаллины роговицы и развитие клеточной прозрачности» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 19 (2): 82–93. дои : 10.1016/j.semcdb.2007.09.015 . ПМК 2275913 . ПМИД 17997336 .
- ^ Борадиа В.М., Малхотра Х., Таккар Дж.С., Тиллу В.А., Вуппала Б., Патил П., Шеоканд Н., Шарма П., Чаухан А.С., Радже М., Радже С.И. (август 2014 г.). «Микобактерия туберкулеза приобретает железо путем секвестрации на клеточной поверхности и интернализации человеческого голо-трансферрина» . Природные коммуникации . 5 : 4730. Бибкод : 2014NatCo...5.4730B . дои : 10.1038/ncomms5730 . ПМИД 25163484 .