Аутокринная сигнализация
Аутокринная передача сигналов — это форма клеточной передачи сигналов , при которой клетка секретирует гормон или химический мессенджер (называемый аутокринным агентом), который связывается с аутокринными рецепторами той же клетки, что приводит к изменениям в клетке. [1] Это можно противопоставить паракринной передаче сигналов , интракринной передаче сигналов или классической эндокринной передаче сигналов.
Примеры
[ редактировать ]Примером аутокринного агента является цитокин интерлейкин-1 в моноцитах . Когда интерлейкин-1 вырабатывается в ответ на внешние раздражители, он может связываться с рецепторами клеточной поверхности той же клетки, которая его продуцировала. [ нужна ссылка ]
Другой пример происходит в активированных Т-клеточных лимфоцитах , т.е. когда Т-клетка индуцируется созреванием путем связывания с комплексом пептид : MHC на профессиональной антигенпрезентирующей клетке и костимулирующим сигналом B7 : CD28 . При активации «низкоаффинные» рецепторы IL-2 заменяются «высокоаффинными» рецепторами IL-2, состоящими из α-, β- и γ-цепей. Затем клетка высвобождает IL-2, который связывается с ее собственными новыми рецепторами IL-2, вызывая самостимуляцию и, в конечном итоге, моноклональную популяцию Т-клеток. Эти Т-клетки затем могут выполнять эффекторные функции, такие как макрофагов активация , активация В-клеток и клеточно-опосредованная цитотоксичность . [ нужна ссылка ]
Рак
[ редактировать ]Развитие опухоли — сложный процесс, требующий клеток деления , роста и выживания . Один из подходов, используемый опухолями для усиления роста и выживания, заключается в аутокринном производстве факторов роста и выживания. Аутокринная передача сигналов играет решающую роль в активации рака, а также в обеспечении самоподдерживающихся сигналов роста опухолей. [ нужна ссылка ]
На пути Wnt
[ редактировать ]В норме сигнальный путь Wnt приводит к стабилизации β-катенина посредством инактивации белкового комплекса, содержащего опухолевые супрессоры APC и аксин . β-катенина Этот комплекс разрушения обычно запускает фосфорилирование , вызывая его деградацию. Дерегуляция аутокринного сигнального пути Wnt посредством мутаций в APC и Axin связана с активацией различных типов рака у человека . [2] [3] Генетические изменения, которые приводят к нарушению регуляции аутокринного пути Wnt, приводят к трансактивации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и других путей, что, в свою очередь, способствует пролиферации опухолевых клеток. при колоректальном раке Например, мутации в APC, аксине или β-катенине способствуют стабилизации β-катенина и транскрипции генов , ассоциированные с раком кодирующих белки, . Более того, при раке молочной железы человека вмешательство в дерегулированный сигнальный путь Wnt снижает пролиферацию и выживаемость рака. Эти данные позволяют предположить, что вмешательство в передачу сигналов Wnt на уровне лиганд-рецептор может повысить эффективность лечения рака. [3]
Ил-6
[ редактировать ]Интерлейкин 6 (аббревиатура: IL-6) представляет собой цитокин , который важен для многих аспектов клеточной биологии , включая иммунные реакции , выживание клеток , апоптоз , а также пролиферацию . [4] Несколько исследований выявили важность аутокринной передачи сигналов IL-6 при раке легких и молочной железы. Например, одна группа обнаружила положительную корреляцию между постоянно активированным фосфорилированным по тирозину STAT3 (pSTAT3), обнаруженным в 50% аденокарцином легких, и IL-6. Дальнейшие исследования показали, что мутантный EGFR может активировать онкогенный путь STAT3 посредством усиления аутокринной передачи сигналов IL-6. [5]
Аналогичным образом, сверхэкспрессия HER2 встречается примерно в четверти случаев рака молочной железы и коррелирует с плохим прогнозом. Недавние исследования показали, что секреция IL-6, вызванная сверхэкспрессией HER2, активирует STAT3 и изменяет экспрессию генов, что приводит к аутокринному циклу экспрессии IL-6/STAT3. Как мышиные, так и человеческие модели рака молочной железы со сверхэкспрессией HER2 in vivo в решающей степени полагались на этот сигнальный путь HER2-IL-6-STAT3. [6] Другая группа обнаружила, что высокие уровни IL-6 в сыворотке коррелируют с плохим исходом при опухолях рака молочной железы. Их исследование показало, что аутокринная передача сигналов IL-6 индуцирует злокачественные изменения в маммосферах, экспрессирующих Notch-3. [7]
Ил-7
[ редактировать ]Исследование демонстрирует, как аутокринное производство цитокина IL-7, опосредованное Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (T-ALL), может участвовать в онкогенном развитии T-ALL, и дает новое представление о распространении T-ALL. [8]
ВЭФР
[ редактировать ]Другим агентом, участвующим в аутокринной передаче сигналов рака, является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF, продуцируемый клетками карциномы, действует посредством паракринной передачи сигналов на эндотелиальные клетки и посредством аутокринной передачи сигналов на клетки карциномы. [9] Данные показывают, что аутокринный VEGF участвует в двух основных аспектах инвазивной карциномы: выживании и миграции. Более того, было показано, что прогрессирование опухоли выбирает клетки, которые являются VEGF-зависимыми, что бросает вызов убеждению, что роль VEGF в раке ограничивается ангиогенезом . Вместо этого это исследование предполагает, что терапия, нацеленная на рецептор VEGF, может ухудшить выживаемость и инвазию рака, а также ангиогенез. [9] [10]
Стимулирование метастазирования
[ редактировать ]Метастазирование является основной причиной смертности от рака, а стратегии предотвращения или остановки инвазии отсутствуют. Одно исследование показало, что аутокринная передача сигналов PDGFR играет важную роль в поддержании эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ) in vitro, который, как известно, хорошо коррелирует с метастазированием in vivo. Авторы показали, что метастатический потенциал онкогенных эпителиальных клеток молочной железы требует аутокринной сигнальной петли PDGF/PDGFR и что сотрудничество аутокринной передачи сигналов PDGFR с онкогенными необходимо для выживания во время ЕМТ. Аутокринная передача сигналов PDGFR также способствует поддержанию EMT, возможно, за счет активации STAT1 и других различных путей. Кроме того, экспрессия PDGFRα и -β коррелирует с инвазивным поведением при карциноме молочной железы человека. [11] Это указывает на многочисленные пути, посредством которых аутокринная передача сигналов может регулировать метастатические процессы в опухоли.
Разработка терапевтических целей
[ редактировать ]Растущее знание механизма аутокринной передачи сигналов при прогрессировании рака открыло новые подходы к терапевтическому лечению. Например, аутокринная передача сигналов Wnt может стать новой мишенью для терапевтического вмешательства с помощью антагонистов Wnt или других молекул, которые мешают взаимодействиям лиганд - рецептор пути Wnt. [2] [3] Кроме того, продукция VEGF-A и активация VEGFR-2 на поверхности клеток рака молочной железы указывают на наличие отдельной аутокринной сигнальной петли, которая позволяет клеткам рака молочной железы стимулировать собственный рост и выживание путем фосфорилирования и активации VEGFR-2. Эта аутокринная петля является еще одним примером привлекательной терапевтической мишени . [9]
При раке молочной железы со сверхэкспрессией HER2 сигнальные отношения HER2-IL-6-STAT3 могут быть нацелены на разработку новых терапевтических стратегий. [6] Ингибиторы киназы HER2, такие как лапатиниб, также продемонстрировали клиническую эффективность при раке молочной железы со сверхэкспрессией HER2 путем разрушения аутокринной петли, опосредованной нейрегулин-1 (NRG1). [12]
В случае передачи сигналов PDGFR сверхэкспрессия доминантно-негативного PDGFR или применение противоракового препарата STI571 являются изучаемыми подходами к терапевтическому вмешательству в метастазирование у мышей. [11]
Кроме того, могут быть разработаны лекарства, которые активируют аутокринную передачу сигналов в раковых клетках, чего в противном случае не произошло бы. низкомолекулярный миметик Например, было показано, что Smac /Diablo, который противодействует ингибированию апоптоза, усиливает апоптоз, вызванный химиотерапевтическими препаратами, посредством аутокринно секретируемого фактора некроза опухоли альфа (TNFα). В ответ на аутокринную передачу сигналов TNFα миметик Smac способствует образованию RIPK1-зависимого комплекса, активирующего каспазу-8, что приводит к апоптозу. [13]
Роль в устойчивости к лекарствам
[ редактировать ]Недавние исследования сообщили о способности устойчивых к лекарствам раковых клеток приобретать митогенные сигналы от ранее игнорируемых аутокринных петель, вызывая рецидив опухоли.
Например, несмотря на широко распространенную экспрессию рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и лигандов семейства EGF при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ), EGFR-специфичные ингибиторы тирозинкиназы, такие как гефитиниб, показали ограниченный терапевтический успех. Предполагается, что эта резистентность обусловлена тем, что в клетках НМРЛ активны аутокринные сигнальные пути роста, отличные от EGFR. Профилирование экспрессии генов выявило преобладание специфических факторов роста фибробластов (FGF) и рецепторов FGF в клеточных линиях НМРЛ и обнаружило, что FGF2, FGF9 и их рецепторы охватывают аутокринную петлю фактора роста, которая активна в подмножестве устойчивых к гефитинибу клеточных линий НМРЛ. . [14]
При раке молочной железы приобретение устойчивости к тамоксифену является еще одной серьезной терапевтической проблемой. Было показано, что фосфорилирование экспрессии STAT3 и RANTES увеличивается в ответ на тамоксифен в клетках рака молочной железы человека. В недавнем исследовании одна группа показала, что STAT3 и RANTES способствуют поддержанию устойчивости к лекарствам за счет усиления антиапоптотических сигналов и ингибирования расщепления каспаз . Эти механизмы аутокринной передачи сигналов STAT3-RANTES предполагают новую стратегию лечения пациентов с резистентными к тамоксифену опухолями. [15]
См. также
[ редактировать ]- Паракринная передача сигналов — это форма межклеточной коммуникации, при которой клетка вырабатывает сигнал, вызывающий изменения в соседних клетках, изменяя поведение или дифференцировку близлежащих клеток.
- интракринный
- Местный гормон
- Эндокринная система
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Пандит, Никита К. (2007). Введение в фармацевтические науки . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 238 . ISBN 978-0-7817-4478-2 .
- ^ Jump up to: а б Бафико, Анна; Лю, Гуйчжун; Гольдин, Люба; Харрис, Виолайн; Ааронсон, Стюарт А. (2004). «Аутокринный механизм активации конститутивного пути Wnt в раковых клетках человека» . Раковая клетка . 6 (5): 497–506. дои : 10.1016/j.ccr.2004.09.032 . ПМИД 15542433 .
- ^ Jump up to: а б с Шланге, Томас; Мацуда, Ютака; Линхард, Сюзанна; Хубер, Александр; Хайнс, Нэнси Э (2007). «Аутокринная передача сигналов WNT способствует пролиферации клеток рака молочной железы через канонический путь WNT и трансактивацию EGFR» . Исследование рака молочной железы . 9 (5): С63. дои : 10.1186/bcr1769 . ПМК 2242658 . ПМИД 17897439 .
- ^ Гривенников Сергей; Карин, Майкл (2008). «Аутокринная передача сигналов IL-6: ключевое событие в онкогенезе?» . Раковая клетка . 13 (1): 7–9. дои : 10.1016/j.ccr.2007.12.020 . ПМИД 18167335 .
- ^ Гао, Сижи Пол; Марк, Кевин Г.; Лесли, Кеннет; Пао, Уильям; Мотои, Норико; Джеральд, Уильям Л.; Трэвис, Уильям Д.; Борнманн, Уильям; Вич, Даррен; Кларксон, Баярд; Бромберг, Жаклин Ф. (2007). «Мутации в киназном домене EGFR опосредуют активацию STAT3 посредством продукции IL-6 в аденокарциномах легких человека» . Журнал клинических исследований . 117 (12): 3846–56. дои : 10.1172/JCI31871 . ПМК 2096430 . ПМИД 18060032 .
- ^ Jump up to: а б Хартман, Закари К.; Ян, Сяо-И; Гласс, Оливер; Лей, Канджун; Осада, Такуя; Дэйв, Сандип С.; Морс, Майкл А.; Клэй, Тимоти М.; Лиерли, Герберт Ким (2011). «Сверхэкспрессия HER2 вызывает провоспалительную аутокринную сигнальную петлю IL-6, которая имеет решающее значение для онкогенеза» . Исследования рака . 71 (13): 4380–91. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-11-0308 . ПМК 3129398 . ПМИД 21518778 .
- ^ Самсон, Паскаль; Сторчи, Джанлука; Таволари, Симона; Гварниери, Тициана; Джованнини, Катия; Таффурелли, Марио; Чеккарелли, Клаудио; Сантини, Донателла; Патерини, Паола; Марку, Кеннет Б.; Кьеко, Паскуале; Бонафе, Массимилиано (2007). «IL-6 вызывает злокачественные изменения в маммосфере, вызванные протоковой карциномой молочной железы человека и нормальной молочной железой» . Журнал клинических исследований . 117 (12): 3988–4002. дои : 10.1172/JCI32533 . ПМК 2096439 . ПМИД 18060036 .
- ^ Буффьер А, Узан Б, Окань Р, Эрмете Ф, Мас М, Нассердин С, Азнаг А, Карминьяк В, Турнье Б, Бушо О, Баллерини П, Барата ЖТ, Басти ЖН, Дельва Л, Пфлумио Ф, Кере Р (ноябрь 2019 г.) ). «Острый лимфобластный лейкоз Т-клеток демонстрирует аутокринную выработку интерлейкина-7». Онкоген . 38 (1): 7357–7365. дои : 10.1038/s41388-019-0921-4 . ПМИД 31417180 . S2CID 199668368 .
- ^ Jump up to: а б с Вейганд, Мелани; Хантель, Пиа; Крайенберг, Рольф; Вальтенбергер, Йоханнес (2005). «Передача сигналов аутокринного фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы. Данные, полученные на основе клеточных линий и культур первичного рака молочной железы in vitro». Ангиогенез . 8 (3): 197–204. дои : 10.1007/s10456-005-9010-0 . ПМИД 16328160 . S2CID 25711624 .
- ^ Меркурио, Артур М; Бачелдер, Робин Э; Бейтс, Ричард С; Чанг, Джун (2004). «Аутокринная передача сигналов при карциноме: VEGF и интегрин α6β4». Семинары по биологии рака . 14 (2): 115–22. дои : 10.1016/j.semcancer.2003.09.016 . PMID 15018895 .
- ^ Jump up to: а б Йехлингер, М.; Соммер, А; Моригл, Р; Зейтер, П; Краут, Н; Каподиеччи, П; Донован, М; Кордон-Кардо, К ; Бег, Х; Грюнерт, С (2006). «Аутокринная передача сигналов PDGFR способствует метастазированию рака молочной железы» . Журнал клинических исследований . 116 (6): 1561–70. дои : 10.1172/JCI24652 . ПМЦ 1469776 . ПМИД 16741576 .
- ^ Уилсон, Тимоти Р.; Ли, Диана Ю.; Берри, Линн; Позор, Дэвид С.; Сеттлман, Джефф (2011). «Опосредованная нейрегулин-1 аутокринная передача сигналов лежит в основе чувствительности к ингибиторам киназы HER2 при некоторых видах рака человека» . Раковая клетка . 20 (2): 158–72. дои : 10.1016/j.ccr.2011.07.011 . ПМИД 21840482 .
- ^ Петерсен, Шон Л.; Ван, Лай; Ялчин-Чин, Аслыгул; Ли, Лин; Пейтон, Майкл; Минна, Джон; Харран, Патрик; Ван, Сяодун (2007). «Аутокринная передача сигналов TNFα делает раковые клетки человека восприимчивыми к апоптозу, индуцированному Smac-миметиком» . Раковая клетка . 12 (5): 445–56. дои : 10.1016/j.ccr.2007.08.029 . ПМК 3431210 . ПМИД 17996648 .
- ^ Марек, Линдси; Уэр, Кэтрин Э.; Фриче, Алекса; Эркюль, Паула; Хелтон, Уоллес Р.; Смит, Дженнифер Э.; Макдермотт, Ли А.; Колдрен, Кристофер Д.; Неменов, Рафаэль А.; Меррик, DT; Хелфрич, бакалавр; Банн-младший, Пенсильвания; Хизли, Луизиана (2008). «Фактор роста фибробластов (FGF) и аутокринная передача сигналов, опосредованная рецептором FGF, в клетках немелкоклеточного рака легких» . Молекулярная фармакология . 75 (1): 196–207. дои : 10.1124/моль.108.049544 . ПМК 2669785 . ПМИД 18849352 .
- ^ Йи, Ын Хи; Ли, Чан Сок; Ли, Джин-Ку; Ли, Ён Джу; Шин, Мин Гён; Чо, Чон Хён; Кан, Кеон Ук; Ли, Чон Вон; Хан, Воншик; Нох, Д.-Ю.; Ким, Ю.-Н.; Чо, И.-Х.; Йе, С.-к. (2012). «Аутокринная передача сигналов STAT3-RANTES необходима для устойчивости к тамоксифену в клетках рака молочной железы человека» . Молекулярные исследования рака . 11 (1): 31–42. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-12-0217 . ПМИД 23074171 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Аутокрин + сигнализация в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- «Аутокринные и юкстакринные режимы передачи сигналов» - иллюстрация на sysbio.org.