цАМФ-зависимый путь

В области молекулярной биологии цАМФ -зависимый путь , также известный как аденилатциклазы путь , представляет собой связанный с G-белком и запускаемый сигнальный каскад, рецептором, используемый в клеточной коммуникации . ^[1]

Открытие

цАМФ был открыт Эрлом Сазерлендом и Тедом Раллом в середине 1950-х годов. цАМФ считается вторичным мессенджером наряду с Ca ²⁺. Сазерленд получил Нобелевскую премию в 1971 году за открытие механизма действия адреналина в гликогенолизе, который требует цАМФ в качестве вторичного мессенджера. ^[2]

Механизм

Рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), представляют собой большое семейство интегральных мембранных белков , которые реагируют на различные внеклеточные стимулы. Каждый GPCR связывается и активируется определенным стимулом- лигандом , размер которого варьируется от небольших молекул катехоламинов , липидов или нейротрансмиттеров до крупных белковых гормонов. ^[3] Когда GPCR активируется его внеклеточным лигандом, в рецепторе индуцируются конформационные изменения, которые передаются прикрепленному внутриклеточному гетеротримерному комплексу G-белка. Субъединица G _s альфа стимулированного комплекса G-белка обменивает GDP на GTP и высвобождается из комплекса. ^[4]

В цАМФ-зависимом пути активированная альфа-субъединица G _{связывается} и активирует фермент, называемый аденилатциклазой , который, в свою очередь, катализирует превращение АТФ в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). ^[5]Увеличение концентрации вторичного мессенджера цАМФ может привести к активации

ионные каналы, управляемые циклическими нуклеотидами ^[6]
обменные белки, активированные цАМФ (EPAC) ^[7] например RAPGEF3
белки, содержащие домен popeye (Popdc) ^[8]
фермент под названием протеинкиназа А (ПКА). ^[9]

Фермент ПКА также известен как цАМФ-зависимый фермент, поскольку он активируется только при наличии цАМФ. Как только PKA активируется, она фосфорилирует ряд других белков, включая: ^[10]

ферменты, превращающие гликоген в глюкозу
ферменты, которые способствуют сокращению мышц сердца, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений
факторы транскрипции , которые регулируют экспрессию генов
также фосфорилирует АМРА-рецепторы ^[11]

Специфичность передачи сигнала между GPCR и его конечной молекулярной мишенью через цАМФ-зависимый путь может быть достигнута за счет образования мультибелкового комплекса, который включает GPCR, аденилатциклазу и эффекторный белок. ^[12]

Важность

У людей цАМФ активирует протеинкиназу А (PKA, цАМФ-зависимая протеинкиназа ), одну из первых обнаруженных киназ. Он имеет четыре субъединицы: две каталитические и две регуляторные. цАМФ связывается с регуляторными субъединицами. ^[13] Это заставляет их отделяться от каталитических субъединиц. Каталитические субъединицы проникают в ядро и влияют на транскрипцию. Дальнейшие эффекты в основном зависят от цАМФ-зависимой протеинкиназы , которая варьируется в зависимости от типа клетки.

цАМФ-зависимый путь необходим для многих живых организмов и жизненных процессов. ЦАМФ опосредует множество различных клеточных реакций; к ним относятся увеличение частоты сердечных сокращений, секреция кортизола и распад гликогена и жира. цАМФ необходим для поддержания памяти в мозге, расслабления сердца и всасывания воды в почках. ^[14]Этот путь может активировать ферменты и регулировать экспрессию генов . Активация уже существующих ферментов — гораздо более быстрый процесс, тогда как регуляция экспрессии генов гораздо дольше и может занять до нескольких часов. Путь цАМФ изучается через потерю функции (ингибирование) и усиление функции (увеличение) цАМФ.

Если цАМФ-зависимый путь не контролировать, это может в конечном итоге привести к гиперпролиферации, что может способствовать развитию и/или прогрессированию рака .

Активация

Активированные GPCR вызывают конформационные изменения в присоединенном комплексе G-белка, что приводит к замене Gs _- альфа-субъединицы GDP на GTP и отделению от бета- и гамма-субъединиц. субъединица G _{Альфа -} , в свою очередь, активирует аденилатциклазу, которая быстро превращает АТФ в цАМФ. Это приводит к активации цАМФ-зависимого пути. Этот путь также можно активировать в дальнейшем путем прямой активации аденилатциклазы или PKA.

Молекулы, которые активируют путь цАМФ, включают:

холерный токсин - повышает уровень цАМФ
форсколин – дитерпеновый природный продукт, активирующий аденилатциклазу.
кофеин и теофиллин ингибируют фосфодиэстеразу цАМФ, которая разрушает цАМФ, что обеспечивает более высокие уровни цАМФ, чем в противном случае.
букладезин (дибутирил-цАМФ, дб-цАМФ) - также ингибитор фосфодиэстеразы
коклюшный токсин , который повышает уровень цАМФ, ингибируя Gi в его GDP (неактивную) форму. Это приводит к увеличению активности аденилатциклазы, тем самым повышая уровень цАМФ, что может привести к увеличению инсулина и, следовательно, к гипогликемии.

Деактивация

Субъединица G _s альфа медленно катализирует гидролиз GTP до GDP, что, в свою очередь, деактивирует белок G _s , отключая путь цАМФ. Этот путь также можно деактивировать в дальнейшем путем прямого ингибирования аденилатциклазы или дефосфорилирования белков, фосфорилированных PKA.

Молекулы, которые ингибируют путь цАМФ, включают:

цАМФ Фосфодиэстераза превращает цАМФ в АМФ, разрывая фосфодиэфирную связь, что, в свою очередь, снижает уровень цАМФ.
G _i- белок , который представляет собой G-белок, который ингибирует аденилатциклазу, снижая уровень цАМФ.

^[15]

Ссылки

^ Брюс Альбертс; Александр Джонсон; Джулиан Льюис; Мартин Рафф; Деннис Брей; Карен Хопкин; Кейт Робертс; Питер Уолтер (2004). Основная клеточная биология (2-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3480-4 .
^ Хофер, Альдебаран М.; Лефкиммиатис, Константинос (1 октября 2007 г.). «Внеклеточный кальций и цАМФ: вторые мессенджеры как «третьи мессенджеры»?». Физиология . 22 (5): 320–327. дои : 10.1152/физиол.00019.2007 . ISSN 1548-9213 . ПМИД 17928545 .
^ Уиллоби, Дебби; Купер, Дермот М.Ф. (1 июля 2007 г.). «Организация и Ca2+-регуляция аденилатциклаз в микродоменах цАМФ». Физиологические обзоры . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi : 10.1152/physrev.00049.2006 . ISSN 0031-9333 . ПМИД 17615394 .
^ Уиллоби, Дебби; Купер, Дермот М.Ф. (1 июля 2007 г.). «Организация и Ca2+-регуляция аденилатциклаз в микродоменах цАМФ». Физиологические обзоры . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi : 10.1152/physrev.00049.2006 . ISSN 0031-9333 . ПМИД 17615394 .
^ Ханун Дж., Дефер Н. (2001). «Регуляция и роль изоформ аденилатциклазы». Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол . 41 : 145–74. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.41.1.145 . ПМИД 11264454 .
^ Каупп У.Б., Зайферт Р. (июль 2002 г.). «Циклические нуклеотид-управляемые ионные каналы». Физиол. Преподобный . 82 (3): 769–824. CiteSeerX 10.1.1.319.7608 . doi : 10.1152/physrev.00008.2002 . ПМИД 12087135 .
^ Бос Дж.Л. (декабрь 2006 г.). «Белки Epac: многоцелевые мишени цАМФ». Тенденции биохимии. Наука . 31 (12): 680–6. дои : 10.1016/j.tibs.2006.10.002 . ПМИД 17084085 .
^ Симрик С. (апрель 2013 г.). «Белки, содержащие домен Попай, и стресс-опосредованная модуляция сердечного ритма» . Тенденции Кардиоваск. Мед . 23 (7): 257–63. дои : 10.1016/j.tcm.2013.02.002 . ПМК 4916994 . ПМИД 23562093 .
^ Мейнкот Дж.Л., Альбертс А.С., Вент В., Фантоцци Д., Тейлор С.С., Хагивара М., Монтмини М., Ферамиско Дж.Р. (ноябрь 1993 г.). «Передача сигнала через цАМФ-зависимую протеинкиназу». Мол. Клетка. Биохим . 127–128: 179–86. дои : 10.1007/BF01076769 . ПМИД 7935349 . S2CID 24755283 .
^ Уолш Д.А., Ван Паттен С.М. (декабрь 1994 г.). «Множественная передача сигнала путем цАМФ-зависимой протеинкиназы» . ФАСЕБ Дж . 8 (15): 1227–36. дои : 10.1096/fasebj.8.15.8001734 . ПМИД 8001734 . S2CID 45750089 .
^ Мужик, Хэн-Йе; Секинэ-Айзава, Йоко; Хуганир, Ричард Л. (27 февраля 2007 г.). «Регуляция перемещения рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты посредством фосфорилирования PKA субъединицы 1 рецептора Glu» . Труды Национальной академии наук . 104 (9): 3579–3584. Бибкод : 2007PNAS..104.3579M . дои : 10.1073/pnas.0611698104 . ISSN 0027-8424 . ПМК 1805611 . ПМИД 17360685 .
^ Даваре М.А., Авдонин В., Холл Д.Д., Педен Э.М., Бюретт А., Вайнберг Р.Дж., Хорн М.С., Хоши Т., Хелл Дж.В. (июль 2001 г.). «Сигнальный комплекс β ₂ адренергического рецептора, собранный с Ca ²⁺ канал Cav1.2". Science . 293 (5527): 98–101. doi : 10.1126/science.293.5527.98 . PMID 11441182 .
^ Ченг, Сяодун; Цзи, Чжэньюй; Цалкова Тамара; Мэй, Фанг (8 ноября 2016 г.). «Эпак и ПКА: история двух внутриклеточных рецепторов цАМФ» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. дои : 10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x . ISSN 1672-9145 . ПМК 2630796 . ПМИД 18604457 .
^ Ченг, Сяодун; Цзи, Чжэньюй; Цалкова Тамара; Мэй, Фанг (8 ноября 2016 г.). «Эпак и ПКА: история двух внутриклеточных рецепторов цАМФ» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. дои : 10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x . ISSN 1672-9145 . ПМК 2630796 . ПМИД 18604457 .
^ Каменецкий, Маргарита; Миддельхауфе, Сабина; Банк, Эрин М.; Левин, Лонни Р.; Бак, Йохен; Стигборн, Клеменс (сентябрь 2006 г.). «Молекулярные детали генерации цАМФ в клетках млекопитающих: история двух систем» . Журнал молекулярной биологии . 362 (4): 623–639. дои : 10.1016/j.jmb.2006.07.045 . ПМЦ 3662476 . ПМИД 16934836 .

[isbn0-8153-3480-X-1] Брюс Альбертс; Александр Джонсон; Джулиан Льюис; Мартин Рафф; Деннис Брей; Карен Хопкин; Кейт Робертс; Питер Уолтер (2004). Основная клеточная биология (2-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3480-4 .

[Hofer-2] Хофер, Альдебаран М.; Лефкиммиатис, Константинос (1 октября 2007 г.). «Внеклеточный кальций и цАМФ: вторые мессенджеры как «третьи мессенджеры»?». Физиология . 22 (5): 320–327. дои : 10.1152/физиол.00019.2007 . ISSN 1548-9213 . ПМИД 17928545 .

[3] Уиллоби, Дебби; Купер, Дермот М.Ф. (1 июля 2007 г.). «Организация и Ca2+-регуляция аденилатциклаз в микродоменах цАМФ». Физиологические обзоры . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi : 10.1152/physrev.00049.2006 . ISSN 0031-9333 . ПМИД 17615394 .

[4] Уиллоби, Дебби; Купер, Дермот М.Ф. (1 июля 2007 г.). «Организация и Ca2+-регуляция аденилатциклаз в микродоменах цАМФ». Физиологические обзоры . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi : 10.1152/physrev.00049.2006 . ISSN 0031-9333 . ПМИД 17615394 .

[pmid11264454-5] Ханун Дж., Дефер Н. (2001). «Регуляция и роль изоформ аденилатциклазы». Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол . 41 : 145–74. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.41.1.145 . ПМИД 11264454 .

[pmid12087135-6] Каупп У.Б., Зайферт Р. (июль 2002 г.). «Циклические нуклеотид-управляемые ионные каналы». Физиол. Преподобный . 82 (3): 769–824. CiteSeerX 10.1.1.319.7608 . doi : 10.1152/physrev.00008.2002 . ПМИД 12087135 .

[pmid17084085-7] Бос Дж.Л. (декабрь 2006 г.). «Белки Epac: многоцелевые мишени цАМФ». Тенденции биохимии. Наука . 31 (12): 680–6. дои : 10.1016/j.tibs.2006.10.002 . ПМИД 17084085 .

[pmid23562093-8] Симрик С. (апрель 2013 г.). «Белки, содержащие домен Попай, и стресс-опосредованная модуляция сердечного ритма» . Тенденции Кардиоваск. Мед . 23 (7): 257–63. дои : 10.1016/j.tcm.2013.02.002 . ПМК 4916994 . ПМИД 23562093 .

[pmid7935349-9] Мейнкот Дж.Л., Альбертс А.С., Вент В., Фантоцци Д., Тейлор С.С., Хагивара М., Монтмини М., Ферамиско Дж.Р. (ноябрь 1993 г.). «Передача сигнала через цАМФ-зависимую протеинкиназу». Мол. Клетка. Биохим . 127–128: 179–86. дои : 10.1007/BF01076769 . ПМИД 7935349 . S2CID 24755283 .

[pmid8001734-10] Уолш Д.А., Ван Паттен С.М. (декабрь 1994 г.). «Множественная передача сигнала путем цАМФ-зависимой протеинкиназы» . ФАСЕБ Дж . 8 (15): 1227–36. дои : 10.1096/fasebj.8.15.8001734 . ПМИД 8001734 . S2CID 45750089 .

[11] Мужик, Хэн-Йе; Секинэ-Айзава, Йоко; Хуганир, Ричард Л. (27 февраля 2007 г.). «Регуляция перемещения рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты посредством фосфорилирования PKA субъединицы 1 рецептора Glu» . Труды Национальной академии наук . 104 (9): 3579–3584. Бибкод : 2007PNAS..104.3579M . дои : 10.1073/pnas.0611698104 . ISSN 0027-8424 . ПМК 1805611 . ПМИД 17360685 .

[pmid11441182-12] Даваре М.А., Авдонин В., Холл Д.Д., Педен Э.М., Бюретт А., Вайнберг Р.Дж., Хорн М.С., Хоши Т., Хелл Дж.В. (июль 2001 г.). «Сигнальный комплекс β ₂ адренергического рецептора, собранный с Ca ²⁺ канал Cav1.2". Science . 293 (5527): 98–101. doi : 10.1126/science.293.5527.98 . PMID 11441182 .

[13] Ченг, Сяодун; Цзи, Чжэньюй; Цалкова Тамара; Мэй, Фанг (8 ноября 2016 г.). «Эпак и ПКА: история двух внутриклеточных рецепторов цАМФ» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. дои : 10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x . ISSN 1672-9145 . ПМК 2630796 . ПМИД 18604457 .

[14] Ченг, Сяодун; Цзи, Чжэньюй; Цалкова Тамара; Мэй, Фанг (8 ноября 2016 г.). «Эпак и ПКА: история двух внутриклеточных рецепторов цАМФ» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. дои : 10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x . ISSN 1672-9145 . ПМК 2630796 . ПМИД 18604457 .

[15] Каменецкий, Маргарита; Миддельхауфе, Сабина; Банк, Эрин М.; Левин, Лонни Р.; Бак, Йохен; Стигборн, Клеменс (сентябрь 2006 г.). «Молекулярные детали генерации цАМФ в клетках млекопитающих: история двух систем» . Журнал молекулярной биологии . 362 (4): 623–639. дои : 10.1016/j.jmb.2006.07.045 . ПМЦ 3662476 . ПМИД 16934836 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)