цАМФ-зависимый путь
Эта статья нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( май 2008 г. ) |
В области молекулярной биологии цАМФ -зависимый путь , также известный как аденилатциклазы путь , представляет собой связанный с G-белком и запускаемый сигнальный каскад, рецептором, используемый в клеточной коммуникации . [1]
Открытие
[ редактировать ]цАМФ был открыт Эрлом Сазерлендом и Тедом Раллом в середине 1950-х годов. цАМФ считается вторичным мессенджером наряду с Ca 2+ . Сазерленд получил Нобелевскую премию в 1971 году за открытие механизма действия адреналина в гликогенолизе, который требует цАМФ в качестве вторичного мессенджера. [2]
Механизм
[ редактировать ]Рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), представляют собой большое семейство интегральных мембранных белков , которые реагируют на различные внеклеточные стимулы. Каждый GPCR связывается и активируется определенным стимулом- лигандом , размер которого варьируется от небольших молекул катехоламинов , липидов или нейротрансмиттеров до крупных белковых гормонов. [3] Когда GPCR активируется его внеклеточным лигандом, в рецепторе индуцируются конформационные изменения, которые передаются прикрепленному внутриклеточному гетеротримерному комплексу G-белка. Субъединица G s альфа стимулированного комплекса G-белка обменивает GDP на GTP и высвобождается из комплекса. [4]
В цАМФ-зависимом пути активированная альфа-субъединица G связывается и активирует фермент, называемый аденилатциклазой , который, в свою очередь, катализирует превращение АТФ в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). [5] Увеличение концентрации вторичного мессенджера цАМФ может привести к активации
- ионные каналы, управляемые циклическими нуклеотидами [6]
- обменные белки, активированные цАМФ (EPAC) [7] например RAPGEF3
- белки, содержащие домен popeye (Popdc) [8]
- фермент под названием протеинкиназа А (ПКА). [9]
Фермент ПКА также известен как цАМФ-зависимый фермент, поскольку он активируется только при наличии цАМФ. Как только PKA активируется, она фосфорилирует ряд других белков, включая: [10]
- ферменты, превращающие гликоген в глюкозу
- ферменты, которые способствуют сокращению мышц сердца, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений
- факторы транскрипции , которые регулируют экспрессию генов
- также фосфорилирует АМРА-рецепторы [11]
Специфичность передачи сигнала между GPCR и его конечной молекулярной мишенью через цАМФ-зависимый путь может быть достигнута за счет образования мультибелкового комплекса, который включает GPCR, аденилатциклазу и эффекторный белок. [12]
Важность
[ редактировать ]У людей цАМФ активирует протеинкиназу А (PKA, цАМФ-зависимая протеинкиназа ), одну из первых обнаруженных киназ. Он имеет четыре субъединицы: две каталитические и две регуляторные. цАМФ связывается с регуляторными субъединицами. [13] Это заставляет их отделяться от каталитических субъединиц. Каталитические субъединицы проникают в ядро и влияют на транскрипцию. Дальнейшие эффекты в основном зависят от цАМФ-зависимой протеинкиназы , которая варьируется в зависимости от типа клетки.
цАМФ-зависимый путь необходим для многих живых организмов и жизненных процессов. ЦАМФ опосредует множество различных клеточных реакций; к ним относятся увеличение частоты сердечных сокращений, секреция кортизола и распад гликогена и жира. цАМФ необходим для поддержания памяти в мозге, расслабления сердца и всасывания воды в почках. [14] Этот путь может активировать ферменты и регулировать экспрессию генов . Активация уже существующих ферментов — гораздо более быстрый процесс, тогда как регуляция экспрессии генов гораздо дольше и может занять до нескольких часов. Путь цАМФ изучается через потерю функции (ингибирование) и усиление функции (увеличение) цАМФ.
Если цАМФ-зависимый путь не контролировать, это может в конечном итоге привести к гиперпролиферации, что может способствовать развитию и/или прогрессированию рака .
Активация
[ редактировать ]Активированные GPCR вызывают конформационные изменения в присоединенном комплексе G-белка, что приводит к замене Gs - альфа-субъединицы GDP на GTP и отделению от бета- и гамма-субъединиц. субъединица G Альфа - , в свою очередь, активирует аденилатциклазу, которая быстро превращает АТФ в цАМФ. Это приводит к активации цАМФ-зависимого пути. Этот путь также можно активировать в дальнейшем путем прямой активации аденилатциклазы или PKA.
Молекулы, которые активируют путь цАМФ, включают:
- холерный токсин - повышает уровень цАМФ
- форсколин – дитерпеновый природный продукт, активирующий аденилатциклазу.
- кофеин и теофиллин ингибируют фосфодиэстеразу цАМФ, которая разрушает цАМФ, что обеспечивает более высокие уровни цАМФ, чем в противном случае.
- букладезин (дибутирил-цАМФ, дб-цАМФ) - также ингибитор фосфодиэстеразы
- коклюшный токсин , который повышает уровень цАМФ, ингибируя Gi в его GDP (неактивную) форму. Это приводит к увеличению активности аденилатциклазы, тем самым повышая уровень цАМФ, что может привести к увеличению инсулина и, следовательно, к гипогликемии.
Деактивация
[ редактировать ]Субъединица G s альфа медленно катализирует гидролиз GTP до GDP, что, в свою очередь, деактивирует белок G s , отключая путь цАМФ. Этот путь также можно деактивировать в дальнейшем путем прямого ингибирования аденилатциклазы или дефосфорилирования белков, фосфорилированных PKA.
Молекулы, которые ингибируют путь цАМФ, включают:
- цАМФ Фосфодиэстераза превращает цАМФ в АМФ, разрывая фосфодиэфирную связь, что, в свою очередь, снижает уровень цАМФ.
- G i- белок , который представляет собой G-белок, который ингибирует аденилатциклазу, снижая уровень цАМФ.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Брюс Альбертс; Александр Джонсон; Джулиан Льюис; Мартин Рафф; Деннис Брей; Карен Хопкин; Кейт Робертс; Питер Уолтер (2004). Основная клеточная биология (2-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3480-4 .
- ^ Хофер, Альдебаран М.; Лефкиммиатис, Константинос (1 октября 2007 г.). «Внеклеточный кальций и цАМФ: вторые мессенджеры как «третьи мессенджеры»?». Физиология . 22 (5): 320–327. дои : 10.1152/физиол.00019.2007 . ISSN 1548-9213 . ПМИД 17928545 .
- ^ Уиллоби, Дебби; Купер, Дермот М.Ф. (1 июля 2007 г.). «Организация и Ca2+-регуляция аденилатциклаз в микродоменах цАМФ». Физиологические обзоры . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi : 10.1152/physrev.00049.2006 . ISSN 0031-9333 . ПМИД 17615394 .
- ^ Уиллоби, Дебби; Купер, Дермот М.Ф. (1 июля 2007 г.). «Организация и Ca2+-регуляция аденилатциклаз в микродоменах цАМФ». Физиологические обзоры . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi : 10.1152/physrev.00049.2006 . ISSN 0031-9333 . ПМИД 17615394 .
- ^ Ханун Дж., Дефер Н. (2001). «Регуляция и роль изоформ аденилатциклазы». Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол . 41 : 145–74. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.41.1.145 . ПМИД 11264454 .
- ^ Каупп У.Б., Зайферт Р. (июль 2002 г.). «Циклические нуклеотид-управляемые ионные каналы». Физиол. Преподобный . 82 (3): 769–824. CiteSeerX 10.1.1.319.7608 . doi : 10.1152/physrev.00008.2002 . ПМИД 12087135 .
- ^ Бос Дж.Л. (декабрь 2006 г.). «Белки Epac: многоцелевые мишени цАМФ». Тенденции биохимии. Наука . 31 (12): 680–6. дои : 10.1016/j.tibs.2006.10.002 . ПМИД 17084085 .
- ^ Симрик С. (апрель 2013 г.). «Белки, содержащие домен Попай, и стресс-опосредованная модуляция сердечного ритма» . Тенденции Кардиоваск. Мед . 23 (7): 257–63. дои : 10.1016/j.tcm.2013.02.002 . ПМК 4916994 . ПМИД 23562093 .
- ^ Мейнкот Дж.Л., Альбертс А.С., Вент В., Фантоцци Д., Тейлор С.С., Хагивара М., Монтмини М., Ферамиско Дж.Р. (ноябрь 1993 г.). «Передача сигнала через цАМФ-зависимую протеинкиназу». Мол. Клетка. Биохим . 127–128: 179–86. дои : 10.1007/BF01076769 . ПМИД 7935349 . S2CID 24755283 .
- ^ Уолш Д.А., Ван Паттен С.М. (декабрь 1994 г.). «Множественная передача сигнала путем цАМФ-зависимой протеинкиназы» . ФАСЕБ Дж . 8 (15): 1227–36. дои : 10.1096/fasebj.8.15.8001734 . ПМИД 8001734 . S2CID 45750089 .
- ^ Мужик, Хэн-Йе; Секинэ-Айзава, Йоко; Хуганир, Ричард Л. (27 февраля 2007 г.). «Регуляция перемещения рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты посредством фосфорилирования PKA субъединицы 1 рецептора Glu» . Труды Национальной академии наук . 104 (9): 3579–3584. Бибкод : 2007PNAS..104.3579M . дои : 10.1073/pnas.0611698104 . ISSN 0027-8424 . ПМК 1805611 . ПМИД 17360685 .
- ^ Даваре М.А., Авдонин В., Холл Д.Д., Педен Э.М., Бюретт А., Вайнберг Р.Дж., Хорн М.С., Хоши Т., Хелл Дж.В. (июль 2001 г.). «Сигнальный комплекс β 2 адренергического рецептора, собранный с Ca 2+ канал Cav1.2". Science . 293 (5527): 98–101. doi : 10.1126/science.293.5527.98 . PMID 11441182 .
- ^ Ченг, Сяодун; Цзи, Чжэньюй; Цалкова Тамара; Мэй, Фанг (8 ноября 2016 г.). «Эпак и ПКА: история двух внутриклеточных рецепторов цАМФ» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. дои : 10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x . ISSN 1672-9145 . ПМК 2630796 . ПМИД 18604457 .
- ^ Ченг, Сяодун; Цзи, Чжэньюй; Цалкова Тамара; Мэй, Фанг (8 ноября 2016 г.). «Эпак и ПКА: история двух внутриклеточных рецепторов цАМФ» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. дои : 10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x . ISSN 1672-9145 . ПМК 2630796 . ПМИД 18604457 .
- ^ Каменецкий, Маргарита; Миддельхауфе, Сабина; Банк, Эрин М.; Левин, Лонни Р.; Бак, Йохен; Стигборн, Клеменс (сентябрь 2006 г.). «Молекулярные детали генерации цАМФ в клетках млекопитающих: история двух систем» . Журнал молекулярной биологии . 362 (4): 623–639. дои : 10.1016/j.jmb.2006.07.045 . ПМЦ 3662476 . ПМИД 16934836 .