Киназа рецептора, связанного с G-белком
| Киназа рецептора, связанного с G-белком | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 2.7.11.16 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
G-протеин-связанные рецепторные киназы ( GPCRK , GRK ) представляют собой семейство протеинкиназ AGC в ( протеинкиназа A , протеинкиназа G , протеинкиназа C группе киназ ). Как и все киназы AGC, GRK используют АТФ для добавления фосфата к остаткам серина и треонина в определенных местах белков-мишеней. В частности, GRK фосфорилируют внутриклеточные домены рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). GRKs функционируют в тандеме с белками аррестина , регулируя чувствительность GPCR к стимуляции нижестоящих гетеротримерных G-белков и независимых от G-белков сигнальных путей. [ 2 ] [ 3 ]
Виды ГРК
[ редактировать ]| Имя | Примечания | Ген | МОЙ БОГ |
|---|---|---|---|
| Киназа 1 рецептора, связанная с G-белком | Родопсин киназа | ГРК1 | 180381 |
| Киназа 2 рецептора, связанная с G-белком | Киназа 1 β-адренергического рецептора (βARK1) | АДРБК1 | 109635 |
| Киназа 3 рецептора, связанная с G-белком | Киназа 2 β-адренергического рецептора (βARK2) | АДРБК2 | 109636 |
| Киназа 4 рецептора, связанная с G-белком | Полиморфизм, связанный с гипертонией [ 4 ] | ГРК4 | 137026 |
| Киназа 5 рецептора, связанная с G-белком | Полиморфизм, связанный с кардиопротекцией [ 5 ] | ГРК5 | 600870 |
| Киназа 6 рецептора, связанная с G-белком | Нокаутные мыши сверхчувствительны к дофаминергическим препаратам [ 6 ] | ГРК6 | 600869 |
| Киназа 7 рецептора, связанная с G-белком | Конусная опсин киназа | ГРК7 | 606987 |
Деятельность и регулирование ГРК
[ редактировать ]GRK обычно находятся в неактивном состоянии, но их киназная активность стимулируется связыванием с активируемым лигандом GPCR (а не регуляторным фосфорилированием, как это часто бывает у других киназ AGC). Поскольку существует только семь GRK (только 4 из которых широко экспрессируются по всему организму), но у человека более 800 GPCR, GRK, по-видимому, имеют ограниченную селективность сайта фосфорилирования и регулируются в первую очередь активным состоянием GPCR. [ 3 ]
Киназы рецепторов, связанных с G-белком, фосфорилируют активированные рецепторы, связанные с G-белком, что способствует связыванию белка аррестина с рецептором. Фосфорилированные остатки серина и треонина в GPCR действуют как сайты связывания и активаторы белков аррестина. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором предотвращает стимуляцию рецепторов гетеротримерных белков-трансдукторов G-белка , блокируя их клеточную передачу сигналов и приводя к десенсибилизации рецептора . Связывание аррестина также направляет рецепторы на определенные пути клеточной интернализации , удаляя рецепторы с поверхности клетки, а также предотвращая дополнительную активацию. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором также обеспечивает передачу сигнала рецептору через белки-партнеры аррестина. Таким образом, система GRK/аррестин служит сложным сигнальным переключателем для рецепторов, связанных с G-белком. [ 3 ]
GRK могут регулироваться сигнальными событиями в клетках, как посредством механизмов прямой обратной связи, когда сигналы рецепторов изменяют активность GRK с течением времени, так и благодаря сигналам, исходящим из различных путей из конкретной представляющей интерес системы GPCR/GRK. Например, GRK1 регулируется белком-сенсором кальция рекирином: связанный с кальцием реверин связывается непосредственно с GRK1, ингибируя его способность фосфорилировать и десенсибилизировать родопсин, зрительный GPCR в сетчатке, в активируемых светом палочковидных клетках сетчатки, поскольку световая активация повышает внутриклеточное В этих клетках содержится кальций, тогда как в глазах, адаптированных к темноте, уровни кальция в палочковидных клетках низкие, и GRK1 не ингибируется рекарином. [ 7 ] Вместо этого незрительные GRK ингибируются кальцийсвязывающим белком кальмодулином . [ 2 ] GRK2 и GRK3 имеют общий домен гомологичности плекстрина (PH) на карбоксильном конце, который связывается с субъединицами бета/гамма G-белка, а активация GPCR гетеротримерных G-белков высвобождает этот свободный бета/гамма-комплекс, который связывается с GRK2/3 для рекрутирования этих киназ в клетку. мембрану точно в месте расположения активированного рецептора, увеличивая активность GRK по регуляции активированного рецептора. [ 2 ] [ 3 ] Активность GRK2 можно модулировать путем его фосфорилирования протеинкиназой А или протеинкиназой С, а также посттрансляционной модификацией цистеинов путем S-нитрозилирования. [ 8 ] [ 9 ]
ГРК Структуры
[ редактировать ]Рентгеновские кристаллические структуры были получены для нескольких GRK (GRK1, GRK2, GRK4, GRK5 и GRK6), как отдельно, так и связанных с лигандами. [ 10 ] В целом, GRK имеют общую гомологию последовательностей и организацию домена, в которой центральному каталитическому домену протеинкиназы предшествует домен, гомологичный активному домену сигнальных белков-регуляторов G-белка , белков RGS (RGS-гомология – RH – домен) и за которым следует вариабельная регуляторная область карбоксильного конца хвоста. [ 3 ] В свернутых белках киназный домен образует типичную двухдольную киназную структуру с центральным АТФ-связывающим активным центром. [ 3 ] Домен RH состоит из альфа-спиральной области, образованной из аминоконцевой последовательности плюс короткого участка последовательности, следующего за киназным доменом, который обеспечивает две дополнительные спирали и обеспечивает обширные контакты с одной стороной киназного домена. [ 10 ] Моделирование и мутагенез показывают, что домен RH воспринимает активацию GPCR, открывая активный сайт киназы. [ 11 ]
Физиологические функции ГРК
[ редактировать ]GRK1 участвует в фосфорилировании и деактивации родопсина в зрении вместе с аррестином-1 , также известным как S-антиген. Дефекты GRK1 приводят к стационарной куриной слепоте Огучи . GRK7 аналогичным образом регулирует опсина фосфорилирование и деактивацию колбочек при цветовом зрении вместе с аррестином колбочек , также известным как аррестин-4 или Х-аррестин. [ 3 ]
GRK2 был впервые идентифицирован как фермент, фосфорилирующий бета-2-адренергический рецептор , и первоначально назывался киназой бета-адренергического рецептора (βARK или ββARK1). GRK2 сверхэкспрессируется при сердечной недостаточности, и ингибирование GRK2 может быть использовано для лечения сердечной недостаточности в будущем. [ 12 ]
Полиморфизмы гена GRK4 связаны как с генетической, так и с приобретенной гипертонией , частично действуя через почечные дофаминовые рецепторы. [ 4 ] GRK4 является наиболее экспрессируемым GRK на уровне мРНК в созревающих сперматидах , но мыши, лишенные GRK4, остаются фертильными, поэтому его роль в этих клетках остается неизвестной. [ 13 ]
У людей полиморфизм последовательности GRK5 в остатке 41 (лейцин, а не глютамин), который наиболее распространен у людей африканского происхождения, приводит к повышенной GRK5-опосредованной десенсибилизации бета2-адренергических рецепторов дыхательных путей, мишени лекарств при астме . [ 14 ] У рыбок данио и у людей потеря функции GRK5 была связана с пороками сердца из-за гетеротаксии , серии дефектов развития, возникающих из-за неправильной лево-правой латеральности во время органогенеза . [ 15 ]
У мышей регуляция GRK6 дофаминовых рецепторов D2 в области стриатума головного мозга изменяет чувствительность к психостимулирующим препаратам, действующим через дофамин, а GRK6 участвует в болезни Паркинсона и в побочных эффектах дискинезии противопаркинсонической терапии препаратом L. -ДОПА . [ 16 ] [ 17 ]
Не-GPCR функции GRK
[ редактировать ]GRK также фосфорилируют субстраты, не относящиеся к GPCR. GRK2 и GRK5 могут фосфорилировать некоторые рецепторы тирозинкиназы, включая рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGF) и инсулиноподобного фактора роста (IGF). [ 18 ] [ 19 ]
GRK также регулируют клеточные реакции независимо от их киназной активности. В частности, известно, что киназа 2 рецептора, связанная с G-белком, взаимодействует с разнообразным репертуаром белков-партнеров, не относящихся к GPCR, но у других GRK также есть партнеры, не относящиеся к GPCR. [ 20 ] Домен RGS-гомологии (RH) GRK2 и GRK3 связывается с гетеротримерными субъединицами G-белка семейства Gq, но, несмотря на то, что эти домены RH не могут действовать как белки, активирующие GTPase, подобно традиционным белкам RGS, отключая передачу сигналов G-белка, это связывание снижает передачу сигналов Gq за счет изоляции активных G-белков от их эффекторных белков, таких как фосфолипаза C-бета. [ 21 ]
См. также
[ редактировать ]- Понижающая и повышающая регуляция
- Десенсибилизация
- Рецептор, связанный с G-белком
- фосфорилирование
- Протеинкиназа
Ссылки
[ редактировать ]- ^ PDB : 3C4W ; Сингх П., Ван Б., Маэда Т., Пальчевски К., Тесмер Дж.Дж. (май 2008 г.). «Структуры родопсинкиназы в различных состояниях лиганда раскрывают ключевые элементы, участвующие в активации киназы рецептора, связанного с G-белком» . Ж. Биол. Хим . 283 (20): 14053–62. дои : 10.1074/jbc.M708974200 . ПМК 2376226 . ПМИД 18339619 .
- ^ Перейти обратно: а б с Рибас С, Пенела П, Мурга С, Сальседо А, Гарсиа-Ос С, Хурадо-Пуэйо М, Аймерих I, мэр Ф. младший (2007). «Интерактом киназы рецептора, связанного с G-белком (GRK): роль GRK в регуляции и передаче сигналов GPCR» . Биохим Биофиз Акта . 1768 (4): 913–922. дои : 10.1016/j.bbamem.2006.09.019 . ПМИД 17084806 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Гуревич В.В., Гуревич Е.В. (2019). «Регулирование сигнализации GPCR: роль GRK и арестантов» . Фронт Фармакол . 10 : 125. дои : 10.3389/fphar.2019.00125 . ПМК 6389790 . ПМИД 30837883 .
- ^ Перейти обратно: а б Ян Дж., Вильяр В.А., Джонс Дж.Э., Хосе П.А., Цзэн С. (2015). «Киназа 4 рецептора, связанная с G-белком: роль в гипертонии» . Гипертония . 65 (6): 1148–1155. doi : 10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯ.115.05189 . ПМК 6350509 . ПМИД 25870190 .
- ^ Дорн GW 2-й, Лиггетт SB (2008). «Фармакогеномика бета-адренорецепторов и их дополнительных сигнальных белков при сердечной недостаточности» . Clin Transl Sci . 1 (3): 255–262. дои : 10.1111/j.1752-8062.2008.00059.x . ПМК 5350665 . ПМИД 20443857 .
- ^ Гайнетдинов Р.Р., Бон Л.М., Сотникова Т.Д. и др. (апрель 2003 г.). «Дофаминергическая сверхчувствительность у мышей с дефицитом киназы 6, связанной с G-белком» . Нейрон . 38 (2): 291–303. дои : 10.1016/S0896-6273(03)00192-2 . ПМИД 12718862 .
- ^ Чен К.К., Инглезе Дж., Лефковиц Р.Дж., Херли Дж.Б. (июль 1995 г.). «Са(2+)-зависимое взаимодействие рековина с родопсинкиназой» . Журнал биологической химии . 270 (30): 18060–6. дои : 10.1074/jbc.270.30.18060 . ПМИД 7629115 .
- ^ Уиллетс Дж.М., Чаллисс Р.А., Нагорски С.Р. (2003). «Невизуальные ГРК: видим ли мы всю картину?» (PDF) . Тенденции Pharmacol Sci . 24 (12): 626–633. дои : 10.1016/j.tips.2003.10.003 . ПМИД 14654303 .
- ^ Уэлен Э.Дж., Фостер М.В., Мацумото А., Одзава К., Скрипка Дж.Д., Ке Л.Г., Нельсон С.Д., Бенхар М., Киз Дж.Р., Рокман Х.А., Кох В.Дж., Даака Й., Лефковиц Р.Дж., Стамлер Дж.С. (2007). «Регуляция передачи сигналов бета-адренергических рецепторов путем S-нитрозилирования киназы 2, связанной с G-белком» . Клетка . 129 (3): 511–522. дои : 10.1016/j.cell.2007.02.046 . ПМИД 17482545 .
- ^ Перейти обратно: а б Хоман К.Т., Тесмер Дж.Дж. (2015). «Молекулярные основы ингибирования малых молекул киназ рецепторов, связанных с G-белком» . ACS Chem Biol . 10 (1): 246–256. дои : 10.1021/cb5003976 . ПМК 4301174 . ПМИД 24984143 .
- ^ Хэ Ю, Гао X, Госвами Д, Хоу Л, Пал К, Инь Ю, Чжао Г, Эрнст ОП, Гриффин П, Мельчер К, Сюй ХЭ (2017). «Молекулярная сборка родопсина с рецепторными киназами, связанными с G-белком» . Сотовый Res . 27 (6): 728–747. дои : 10.1038/cr.2017.72 . ПМК 5518878 . ПМИД 28524165 .
- ^ Тесмер, Джей Джей; Кох, WJ; Склар, Луизиана; Чунг, JY; Гао, Э.; Сонг, Дж.; Чупрун, Ю.К.; Хуанг, З.М.; Хинкль, премьер-министр (2012). «Пароксетин является прямым ингибитором киназы 2, связанной с g-белком, и увеличивает сократимость миокарда» . АКС Химическая биология . 7 (11): 1830–1839. дои : 10.1021/cb3003013 . ISSN 1554-8929 . ПМК 3500392 . ПМИД 22882301 .
- ^ Премонт Р.Т., Макрэ А.Д., Стоффель Р.Х. и др. (1996). «Характеристика киназы рецептора, связанного с G-белком GRK4. Идентификация четырех вариантов сплайсинга» . Ж. Биол. Хим . 271 (11): 6403–10. дои : 10.1074/jbc.271.11.6403 . ПМИД 8626439 .
- ^ Ван В.К., Мильбахлер К.А., Бликер Э.Р., Вайс С.Т., Лиггетт С.Б. (2008). «Полиморфизм киназы 5, связанной с G-белком, изменяет стимулируемую агонистами десенсибилизацию бета2-адренергических рецепторов» . Фармакогенет Геномика . 18 (8): 729–732. дои : 10.1097/FPC.0b013e32830967e9 . ПМК 2699179 . ПМИД 18622265 .
- ^ Лессель Д., Мухаммад Т., Казар Тена Т., Моппс Б., Буркхальтер М.Д., Хитц М.П., Тока О., Ренцш А., Шуберт С., Шалински А., Бауэр У.М., Кубиш С., Уэр С.М., Филипп М. (2016). «Анализ пациентов с гетеротаксией выявляет новые варианты GRK5 с потерей функции» . Научный представитель . 6 : 33231. Бибкод : 2016NatSR...633231L . дои : 10.1038/srep33231 . ПМК 5020398 . ПМИД 27618959 .
- ^ Гайнетдинов Р.Р., Бон Л.М., Сотникова Т.Д., Сир М., Лааксо А., Макрей А.Д., Торрес Г.Е., Ким К.М., Лефковиц Р.Дж., Карон М.Г., Премонт РТ (2003). «Дофаминергическая сверхчувствительность у мышей с дефицитом киназы 6, связанной с G-белком» . Нейрон . 38 (2): 291–303. дои : 10.1016/S0896-6273(03)00192-2 . ПМИД 12718862 .
- ^ Ахмед М.Р., Берте А., Бычков Е., Поррас Г., Ли Кью, Биулак Б.Х., Карл Ю.Т., Блох Б., Кук С., Обер И., Доверо С., Дудников Е., Гуревич В.В., Гуревич Е.В., Безард Е. (2010). «Лентивирусная сверхэкспрессия GRK6 облегчает дискинезию, вызванную L-дофа, при экспериментальной болезни Паркинсона» . Научный перевод Мед . 2 (28): 28ра28. doi : 10.1126/scitranslmed.3000664 . ПМЦ 2933751 . ПМИД 20410529 .
- ^ Ву Дж.Х., Госвами Р., Цай Икс, Экзум С.Т., Хуан Икс, Чжан Л., Брайан Л., Премонт Р.Т., Пеппель К., Фридман, Нью-Джерси (2006). «Регуляция рецептора бета-фактора роста тромбоцитов с помощью рецепторной киназы-5, связанной с G-белком, в гладкомышечных клетках сосудов включает фосфатазу Shp2» . J Биол Хим . 281 (49): 37758–37772. дои : 10.1074/jbc.M605756200 . ПМИД 17018529 .
- ^ Чжэн Х., Уорролл С., Шен Х., Иссад Т., Серегард С., Гирнита А., Гирнита Л. (2012). «Селективное привлечение киназ рецепторов, связанных с G-белком (GRK), контролирует передачу сигналов рецептора инсулиноподобного фактора роста 1» . Proc Natl Acad Sci США . 109 (18): 7055–7060. Бибкод : 2012PNAS..109.7055Z . дои : 10.1073/pnas.1118359109 . ПМК 3345003 . ПМИД 22509025 .
- ^ Эврон Т., Дайгл Т.Л., Кэрон М.Г. (март 2012 г.). «GRK2: множество ролей помимо десенсибилизации рецепторов, связанных с G-белком» . Тренды Фармакол. Наука . 33 (3): 154–64. дои : 10.1016/j.tips.2011.12.003 . ПМК 3294176 . ПМИД 22277298 . .
- ^ Тесмер В.М., Кавано Т., Шанкаранараянан А., Козаса Т., Тесмер Дж.Дж. (2005). «Снимок активированных G-белков на мембране: комплекс Galphaq-GRK2-Gbetagamma». Наука . 310 (5754): 1686–1690. Бибкод : 2005Sci...310.1686T . дои : 10.1126/science.1118890 . ПМИД 16339447 . S2CID 11996453 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ма Л, Гао Дж, Чен Икс (2005). «Киназы рецепторов, связанных с G-белком» . В Деви Л.А. (ред.). Справочник по рецепторам, связанным с G-белком (современная клиническая неврология) . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. ISBN 978-1-58829-365-7 .
- Куросе Х (2000). «G-белковые киназы и десенсибилизация рецепторов» . Бернштейн Г., Тацуя Х. (ред.). Рецепторы, связанные с G-белком . Бока-Ратон: CRC Press. ISBN 978-0-8493-3384-2 .
