PRKCQ
PRKCQ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | PRKCQ , PRKCT, nPKC-тета, протеинкиназа C тета | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 600448 ; МГИ : 97601 ; Гомологен : 21263 ; GeneCards : PRKCQ ; OMA : PRKCQ — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Протеинкиназа C тета ( PKC-θ ) представляет собой фермент , который у человека кодируется PRKCQ геном . [ 5 ] PKC-θ, член серин/треониновых киназ, в основном экспрессируется в гемопоэтических клетках. [ 5 ] с высокими уровнями в тромбоцитах и Т-лимфоцитах , где играет роль в передаче сигнала. Различные субпопуляции Т-клеток различаются по своей потребности в PKC-θ, поэтому PKC-θ рассматривается как потенциальная мишень для ингибиторов в контексте иммунотерапии. [ 6 ]
Функция
[ редактировать ]Протеинкиназа C (PKC) представляет собой семейство серин- и треонин-специфичных протеинкиназ , которые могут активироваться вторым мессенджером диацилглицерином . Члены семейства PKC фосфорилируют широкий спектр белков-мишеней и, как известно, участвуют в разнообразных клеточных сигнальных путях. Члены семейства PKC также служат основными рецепторами для сложных эфиров форболов , класса опухолевых промоторов. Каждый член семейства PKC имеет специфический профиль экспрессии и, как полагают, играет особую роль. Белок, кодируемый этим геном, является одним из членов семейства PKC. Это кальций-независимая и фосфолипид -зависимая протеинкиназа. Эта киназа важна для активации Т-клеток . Он необходим для активации факторов транскрипции NF-kappaB и AP-1 и может связывать сигнальный комплекс рецептора Т-клеток (TCR) с активацией факторов транскрипции . [ 7 ] PKC-θ также играет роль в апоптозе лимфоидных клеток , оказывая негативное влияние и задерживая агрегацию спектрина на ранней фазе апоптоза . [ 8 ]
Роль PKC-θ в Т-клетках
[ редактировать ]PKC-θ играет роль в передаче сигналов в Т-клетках , киназа влияет на их активацию, выживание и рост. PKC-θ играет важную роль в сигнальном пути, объединяющем сигналы от рецепторов TCR и CD28 . Соединение между APC ( антигенпредставляющей клеткой ) и Т-клеткой через их рецепторы TCR и MHC образует иммунологический синапс. Активная PKC-θ локализована в иммунологическом синапсе Т-клеток между cSMAC (центральный супрамолекулярный кластер активации, содержащий TCR) и pSMAC (периферический супрамолекулярный кластер активации, содержащий LFA-1 и ICAM-1 ). В регуляторных Т-клетках PKC-θ истощается из области иммунологического синапса, тогда как в эффекторных Т-клетках PKC-θ присутствует. [ 6 ] В результате совместной стимуляции CD28 и TCR PKC-θ сумойлируется SUMO1 преимущественно по сайтам Lys325 и Lys506. Сумойлирование важно из-за формирования иммунологического синапса. [ 9 ] Впоследствии PKC-θ фосфорилирует SPAK (родственную STE20/SPS1 киназу, богатую пролин-аланинами), которая активирует транскрипционный фактор AP-1 (активирующий белок-1). PKC-θ также инициирует сборку белков Carma-1 , Bcl-10 и Malt-1 путем фосфорилирования Carma-1 . Этот комплекс из трех белков активирует фактор транскрипции NF-κB (ядерный фактор-κB). Кроме того, PKC-θ играет роль в активации транскрипционного фактора NF-AT (ядерного фактора активированных Т-клеток). [ 10 ] Таким образом, PKC-θ способствует воспалению в эффекторных Т-клетках. [ 6 ] PKC-θ играет роль в активации ILC2 и способствует пролиферации клеток Th2. [ 11 ] Киназа PKC-θ имеет решающее значение для функции Th2 и Th17 . [ 6 ] Более того, PKC-θ может перемещаться в ядро и посредством фосфорилирования гистонов увеличивает доступность генов, отвечающих за транскрипционную память, в Т-клетках памяти. [ 12 ] PKC-θ играет роль в противоопухолевой активности NK-клеток . Было замечено, что у мышей без PKC-θ MHCI . чаще возникают опухоли с дефицитом [ 13 ]
Возможное применение его ингибиторов
[ редактировать ]Свойства PKC-θ делают PKC-θ хорошей мишенью для терапии с целью уменьшения вредного воспаления, опосредованного Th17 (опосредующего аутоиммунные заболевания) или Th2 (вызывающего аллергию). [ 11 ] без снижения способности Т-клеток избавляться от инфицированных вирусом клеток. Ингибиторы могут быть использованы в Т-клеточно-опосредованных адаптивных иммунных ответах. Ингибирование PKC-θ подавляет транскрипционные факторы ( NF-κB , NF-AT ) и вызывает снижение продукции IL-2 . Было замечено, что животные без PKC-θ устойчивы к некоторым аутоиммунным заболеваниям. [ 6 ] PKC-θ может быть мишенью ингибиторов при терапии аллергии .
Проблема в том, что ингибиторы PKC-θ, нацеленные на каталитические сайты, могут оказывать токсическое действие из-за низкой специфичности (каталитические сайты среди PKC очень похожи). Аллостерические ингибиторы должны быть более специфичны к конкретным изоформам ПКС. [ 6 ] с.
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что PRKCQ взаимодействует с:
Было показано, что PRKCQ фосфорилирует CARD11 как часть сигнального пути NF-κB . [ 18 ]
Ингибиторы
[ редактировать ]- (R)-2-((S)-4-(3-Хлор-5-фтор-6-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2 -ил)-3-метилбутан-2-ол [ 19 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000065675 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026778 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б Байер Г., Телфорд Д., Джампа Л., Коггешолл К.М., Байер-Биттерлих Г., Исаков Н., Альтман А. (апрель 1993 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика PKC тета, нового члена семейства генов протеинкиназы C (PKC), экспрессируемого преимущественно в гемопоэтических клетках» . J Биол Хим . 268 (7): 4997–5004. дои : 10.1016/S0021-9258(18)53494-3 . ПМИД 8444877 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Занин-Жоров А, Дастин МЛ, Блазар Б.Р. (2011). «Функция PKC-θ в иммунологическом синапсе: перспективы терапевтического нацеливания» . Тенденции в иммунологии . 32 (8): 358–363. дои : 10.1016/j.it.2011.04.007 . ПМЦ 3573858 . ПМИД 21733754 .
- ^ «Ген Энтрез: протеинкиназа PRKCQ C, тета» .
- ^ Михальчик И., Топоркевич М., Дубелецка П.М., Хоржальска А., Сикорский А.Ф. (2016). «PKC-θ является негативным регулятором TRAIL-индуцированной и FADD-опосредованной апоптотической агрегации спектрина» . Folia Histochemica et Cytobiologica . 54 (1): 1–13. дои : 10.5603/FHC.a2016.0006 . ПМИД 27094638 .
- ^ Ван XD, Гун Ю, Чен ЗЛ, Гун БН, Се JJ, Чжун CQ, Ван QL, Дяо ЛХ, Сюй А (2015). «TCR-индуцированное сумойилирование киназы PKC-θ контролирует организацию синапсов Т-клеток и активацию Т-клеток». Природная иммунология . 16 (11): 1195–1203. дои : 10.1038/ni.3259 . ISSN 1529-2916 . ПМИД 26390157 . S2CID 21498259 .
- ^ Цзэн Ц, Луо П, Гу Дж, Лян Б, Лю Ц, Чжан А (2017). «PKC θ-опосредованный сигнальный путь Ca 2+ /NF-AT может участвовать в иммуносупрессии Т-клеток у населения, отравленного мышьяком при сжигании угля». Экологическая токсикология и фармакология . 55 : 44–50. дои : 10.1016/j.etap.2017.08.005 . ПМИД 28823652 .
- ^ Перейти обратно: а б Мадури Ф, Шенуэ П, Боро С, Фоконье Л, Маршиоль Т, Руксель Н, Ледрю А, Галлеран М, Ломбарди В (2017). «Протеинкиназа Cθ контролирует врожденные лимфоидные клетки 2 типа и реакцию TH 2 на аллерген клеща домашней пыли» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 139 (5): 1650–1666. дои : 10.1016/j.jaci.2016.08.044 . ПМИД 27746240 .
- ^ Ли Дж., Харди К., Пхетсупхан К., Ту У.Дж., Сатклифф Э.Л., Маккуэйг Р., Саттон Ч.Р., Зафар А., Мунье СМ (15 июня 2016 г.). «Ядерная PKC-θ способствует быстрым транскрипционным ответам в CD4+ Т-клетках памяти человека посредством фосфорилирования p65 и H2B» . J Cell Sci . 129 (12): 2448–2461. дои : 10.1242/jcs.181248 . ISSN 0021-9533 . ПМЦ 4920249 . ПМИД 27149922 .
- ^ Анель А., Агило Х.И., Каталан Э., Гарод Х., Ратор М.Г., Пардо Х., Вильяльба М. (2012). «Протеинкиназа C-θ (PKC-θ) в функции естественных клеток-киллеров и противоопухолевом иммунитете» . Границы в иммунологии . 3 : 187. дои : 10.3389/fimmu.2012.00187 . ISSN 1664-3224 . ПМК 3389606 . ПМИД 22783260 .
- ^ Бауэр Б., Крумбёк Н., Фрессер Ф., Хоххолдингер Ф., Шпиталер М., Симм А., Убералл Ф., Шравен Б., Байер Г. (август 2001 г.). «Образование комплекса и сотрудничество протеинкиназы C тета и Akt1/протеинкиназы B альфа в каскаде трансактивации NF-каппа B в Т-клетках Jurkat» . Ж. Биол. Хим . 276 (34): 31627–34. дои : 10.1074/jbc.M103098200 . ПМИД 11410591 .
- ^ Рон Д., Наполитано Э.В., Воронова А., Васкес Н.Дж., Робертс Д.Н., Калио Б.Л., Каотиен Р.Х., Петтифорд С.М., Уэллик С., Мандак Дж.Б., Каувар Л.М. (июль 1999 г.). «Прямое взаимодействие в Т-клетках между тетаПКС и тирозинкиназой p59fyn» . Ж. Биол. Хим . 274 (27): 19003–10. дои : 10.1074/jbc.274.27.19003 . ПМИД 10383400 .
- ^ Витте С., Вильяльба М., Би К., Лю Ю., Исаков Н., Альтман А. (январь 2000 г.). «Ингибирование путей N-концевой киназы c-Jun/AP-1 и NF-kappaB с помощью PICOT, нового белка, взаимодействующего с протеинкиназой C, с доменом, гомологичным тиоредоксину» . Ж. Биол. Хим . 275 (3): 1902–9. дои : 10.1074/jbc.275.3.1902 . ПМИД 10636891 .
- ^ Хенер С.П., Ли-Вебер М., Гиази М., Дрёге В., Краммер П.Х., Шмитц М.Л. (апрель 2000 г.). «Vav взаимодействует с протеинкиназой C тета, опосредуя экспрессию гена IL-4 в ответ на костимуляцию CD28 в Т-клетках» . Дж. Иммунол . 164 (7): 3829–36. дои : 10.4049/jimmunol.164.7.3829 . ПМИД 10725744 .
- ^ Такеда К., Харада Ю., Ватанабэ Р., Инутаке Ю., Огава С., Онуки К., Кагая С., Танабэ К., Кисимото Х., Абэ Р. (декабрь 2008 г.). «Стимуляция CD28 запускает активацию NF-kappaB через ось CARMA1-PKCtheta-Grb2/Gads» . Межд. Иммунол . 20 (12): 1507–15. дои : 10.1093/intimm/dxn108 . ПМИД 18829987 .
- ^ Хименес Дж. М., Бойалл Д., Бренчли Дж., Коллиер П. Н., Дэвис Си Джей, Фрейсс Д., Кейли С.Б., Хендерсон Дж., Миллер А., Пьерард Ф., Сеттимо Л., Твин ХК, Болтон СМ, Кернок А.П., Чиу П., Таннер Эй.Дж., Янг С. (2013). «Разработка и оптимизация селективных ингибиторов протеинкиназы Cθ (PKCθ) для лечения аутоиммунных заболеваний». Дж. Мед. Хим . 56 (5): 1799–810. дои : 10.1021/jm301465a . ПМИД 23398373 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Меллер Н., Альтман А., Исаков Н. (1998). «Новые взгляды на PKCtheta, члена нового подсемейства протеинкиназы C». Стволовые клетки . 16 (3): 178–92. дои : 10.1002/stem.160178 . ПМИД 9617893 . S2CID 83896240 .
- Гринуэй А.Л., Холлоуэй Г., Макфи Д.А., Эллис П., Корналл А., Лидман М. (2004). «Контроль Nef ВИЧ-1 клеточных сигнальных молекул: несколько стратегий содействия репликации вируса». Дж. Биоши . 28 (3): 323–35. дои : 10.1007/BF02970151 . ПМИД 12734410 . S2CID 33749514 .
- Рюгг КЛ, Стрэнд М (1991). «Синтетический пептид, последовательность которого идентична трансмембранному белку GP41 ВИЧ-1, ингибирует различные пути активации лимфоцитов, зависящие от протеинкиназы C и внутриклеточного притока кальция» . Клетка. Иммунол . 137 (1): 1–13. дои : 10.1016/0008-8749(91)90051-C . ПМИД 1832084 .
- Чоудхури И.Х., Коянаги Ю., Кобаяши С., Хамамото Ю., Ёсияма Х., Ёсида Т., Ямамото Н. (1990). «Эфир форбола TPA сильно ингибирует образование синцитий, индуцированное ВИЧ-1, но усиливает продукцию вируса: возможное участие пути протеинкиназы C». Вирусология . 176 (1): 126–32. дои : 10.1016/0042-6822(90)90237-L . ПМИД 1970444 .
- Рюгг К.Л., Стрэнд М. (1990). «Ингибирование протеинкиназы C и анти-CD3-индуцированного притока Ca2+ в Т-клетки Jurkat с помощью синтетического пептида с последовательностью, идентичной gp41 ВИЧ-1» . Дж. Иммунол . 144 (10): 3928–35. дои : 10.4049/jimmunol.144.10.3928 . ПМИД 2139676 .
- Якобовиц А, Розенталь А, Капон DJ (1990). «Транс-активация экспрессии гена, направленной на LTR ВИЧ-1, с помощью tat требует протеинкиназы C». ЭМБО Дж . 9 (4): 1165–70. дои : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb08223.x . ПМК 551792 . ПМИД 2182321 .
- Филдс А.П., Беднарик Д.П., Хесс А., Мэй В.С. (1988). «Вирус иммунодефицита человека индуцирует фосфорилирование рецептора своей клеточной поверхности». Природа . 333 (6170): 278–80. Бибкод : 1988Natur.333..278F . дои : 10.1038/333278a0 . ПМИД 3259291 . S2CID 4254146 .
- Чирмуле Н., Гуневардена Х., Пахва С., Пасиека Р., Кальянараман В.С., Пахва С. (1995). «Гликопротеины оболочки ВИЧ-1 индуцируют активацию активированного белка-1 в CD4+ Т-клетках» . Ж. Биол. Хим . 270 (33): 19364–9. дои : 10.1074/jbc.270.33.19364 . ПМИД 7642615 .
- Чанг Дж.Д., Сюй Ю., Райчоудхури М.К., Уэр Дж.А. (1993). «Молекулярное клонирование и экспрессия кДНК, кодирующей новый изофермент протеинкиназы C (nPKC). Новый член семейства nPKC, экспрессирующийся в скелетных мышцах, мегакарибластических клетках и тромбоцитах» . Ж. Биол. Хим . 268 (19): 14208–14. дои : 10.1016/S0021-9258(19)85228-6 . ПМИД 7686153 .
- Эрдель М, Байер-Биттерлих Г, Дуба С, Исаков Н, Альтман А, Утерманн Г, Байер Г (1995). «Картирование локуса гена протеинкиназы C-theta человека (PRKCQ) с коротким плечом хромосомы 10 (10p15) с помощью FISH». Геномика . 25 (2): 595–7. дои : 10.1016/0888-7543(95)80068-W . ПМИД 7790001 .
- Уорд Н.Э., Гравитт К.Р., О'Брайан Калифорния (1995). «Ингибирование протеинкиназы С синтетическим пептидом, соответствующим остаткам цитоплазматического домена 828-848 гликопротеина оболочки вируса иммунодефицита человека типа 1». Рак Летт . 88 (1): 37–40. дои : 10.1016/0304-3835(94)03610-У . ПМИД 7850771 .
- Гупта С., Аггарвал С., Ким С., Голлапуди С. (1994). «Рекомбинантный gp120 вируса иммунодефицита человека-1 вызывает изменения в изоферментах протеинкиназы C - предварительный отчет». Межд. Дж. Иммунофармакол . 16 (3): 197–204. дои : 10.1016/0192-0561(94)90013-2 . ПМИД 8206685 .
- Парада Н.А., Крукшанк В.В., Данис Х.Л., Райан Т.К., Центр ДМ (1996). «Миграция, индуцированная IL-16 и другими лигандами CD4, зависит от протеинкиназы C». Клетка. Иммунол . 168 (1): 100–6. дои : 10.1006/cimm.1996.0054 . ПМИД 8599832 .
- Конант К., Ма М., Нат А., майор Э.О. (1996). «Белок Tat внеклеточного вируса иммунодефицита человека типа 1 связан с увеличением как связывания NF-каппа B, так и активности протеинкиназы C в первичных астроцитах человека» . Дж. Вирол . 70 (3): 1384–9. doi : 10.1128/JVI.70.3.1384-1389.1996 . ЧВК 189957 . ПМИД 8627654 .
- Смит Б.Л., Крушельницкий Б.В., Мохли-Розен Д., Берг П. (1996). «Белок nef ВИЧ связывается с протеинкиназой C тета» . Ж. Биол. Хим . 271 (28): 16753–7. дои : 10.1074/jbc.271.17.9906 . ПМИД 8663223 .
- Меллер Н., Лю Ю.К., Коллинз Т.Л., Боннефой-Берар Н., Байер Г., Исаков Н., Альтман А. (1996). «Прямое взаимодействие между протеинкиназой C тета (PKC тета) и 14-3-3 тау в Т-клетках: сверхэкспрессия 14-3-3 приводит к ингибированию транслокации и функции PKC тета» . Мол. Клетка. Биол . 16 (10): 5782–91. дои : 10.1128/MCB.16.10.5782 . ПМК 231579 . ПМИД 8816492 .
- Холмс AM (1996). «Фосфорилирование in vitro белка Tat вируса иммунодефицита человека типа 1 протеинкиназой C: доказательства фосфорилирования аминокислотного остатка серина-46». Арх. Биохим. Биофиз . 335 (1): 8–12. дои : 10.1006/abbi.1996.0476 . ПМИД 8914829 .
- Монкс Ч.Р., Купфер Х., Тамир И., Барлоу А., Купфер А. (1997). «Селективная модуляция протеинкиназы C-тета во время активации Т-клеток». Природа . 385 (6611): 83–6. Бибкод : 1997Natur.385...83M . дои : 10.1038/385083a0 . ПМИД 8985252 . S2CID 4255930 .
- Датта Р., Кодзима Х., Ёсида К., Куфе Д. (1997). «Каспаза-3-опосредованное расщепление протеинкиназы C тета при индукции апоптоза» . Ж. Биол. Хим . 272 (33): 20317–20. дои : 10.1074/jbc.272.33.20317 . ПМИД 9252332 .