Циклинзависимая киназа 5
| CDK5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CDK5 , Cdk5, AW048668, Crk6, LIS7, PSSALRE, циклинзависимая киназа 5, циклинзависимая киназа 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 123831 ; МГИ : 101765 ; Гомологен : 3623 ; Генные карты : CDK5 ; ОМА : CDK5 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Циклинзависимая киназа 5 представляет собой белок, а точнее фермент, кодируемый геном Cdk5. Он был открыт 15 лет назад и в значительной степени экспрессируется в постмитотических нейронах центральной нервной системы (ЦНС).
Молекула принадлежит к семейству циклинзависимых киназ . Киназы – это ферменты, катализирующие реакции фосфорилирования. Этот процесс позволяет субстрату получить фосфатную группу, пожертвованную органическим соединением, известным как АТФ. Фосфорилирование имеет жизненно важное значение во время гликолиза , поэтому киназы становятся важной частью клетки из-за их роли в метаболизме, передаче сигналов в клетках и многих других процессах.
Структура
[ редактировать ]Cdk5 представляет собой пролин-направленную серин/треониновую киназу, которая впервые была идентифицирована как член семейства CDK из-за ее сходной структуры с CDC2/CDK1 у людей, белком, который играет решающую роль в регуляции клеточного цикла.
Ген Cdk5 содержит 12 экзонов в области, содержащей около 5000 нуклеотидов (5 т.п.н.), как это было установлено Ошимой после клонирования гена Cdk5, принадлежавшего мыши.
Cdk5 содержит 292 аминокислоты и представляет собой структуры как α-спирали, так и β-цепи. [5]
Несмотря на то, что Cdk5 имеет структуру, аналогичную другим циклин-зависимым киназам, его активаторы высокоспецифичны ( CDK5R1 и CDK5R2 ).
Некоторые расследования [6] сообщили, что активные состояния протеинкиназ структурно отличаются друг от друга, чтобы сохранить геометрию их механизма и обеспечить правильную работу каталитического выхода. Киназа Cdk5 также имеет оригинальный дизайн.
Cdk5 принадлежит к эукариотическим протеинкиназам (ePK). Кристаллическая структура каталитического домена цАМФ-зависимой протеинкиназы показала, что он содержит 2 доли; с одной стороны, он имеет небольшую долю, N-конец, расположенный в виде антипараллельной структуры β-листа. Кроме того, он содержит нуклеотидные мотивы как способ ориентации нуклеотида для переноса фосфо. С другой стороны, большая доля, С-конец, имеет спиральную форму, что помогает идентифицировать субстрат и включает важные остатки для переноса фосфо.
Физиологическая роль
[ редактировать ]Боль
[ редактировать ]Недавно Cdk5 стал незаменимой киназой сенсорных путей. Недавние отчеты Pareek et al. предполагают его необходимость в передаче сигналов боли. CDK5 необходим для правильного развития мозга, и для активации он должен ассоциироваться с CDK5R1 или CDK5R2 . [7] [8] В отличие от других циклин-зависимых киназ, CDK5 также не требует фосфорилирования Т-петли. Следовательно, связывания с активатором достаточно для активации киназы. [9]
Нейроны
[ редактировать ]Cdk5 широко распространен и в основном экспрессируется в нейронах, где он фосфорилирует белковые полимеры с высокой молекулярной массой, называемые нейрофиламентами, и ассоциированный с микротрубочками белок тау, которых много в ЦНС (центральной нервной системе). [10] Фермент участвует во многих аспектах развития и функций нейронов.
Основная роль Cdk5 в отношении нейронов заключается в обеспечении правильной миграции нейронов. Нейроны будут отправлять как дендриты, так и аксоны для формирования связей с другими нейронами для передачи информации, и Cdk5 регулирует этот процесс. Для работы Cdk5 должен быть активирован p35 (эти 3 аминокислоты, Asp-259, Asn-266 и Ser-270, участвуют в образовании водородных связей с Cdk5). [11] ) или p39 (изоформа p35), которые являются двумя его нейронспецифическими регуляторными субъединицами. Это означает, что уровень экспрессии р35 и р39 будет зависеть от активности фермента. Если во время развития мозга наблюдается высокая активность Cdk5, его активаторы будут иметь высокую экспрессию. Фактически, когда исследования проводились на мышах без р35 и р39, результаты были такими же, как и на мышах без Cdk5: наблюдались явные нарушения ламинарных структур в коре головного мозга, обонятельной луковице, гиппокампе. и мозжечок. Правильное развитие и функциональность этих областей зависят от Cdk5, который зависит от правильной экспрессии p35 и p39. Кроме того, Cdk5 взаимодействует с передачей сигналов Reelin , чтобы обеспечить правильную миграцию нейронов в развивающемся мозге.
Cdk5 участвует не только в миграции нейронов. Фермент также поможет управлять расширением нейритов, образованием синапсов и синаптической передачей. Также стоит отметить, что Cdk5 также регулирует процесс апоптоза, который необходим для того, чтобы гарантировать правильность образующихся нейронных связей. Более того, поскольку Cdk5 также вмешивается в регуляцию синаптической пластичности, он участвует в процессах обучения и формирования памяти, а также в возникновении наркозависимости.
Вдобавок ко всему, Cdk5 модулирует динамику актин-цитоскелета путем фосфорилирования Pak1 и филамина 1 и регулирует микротрубочки, также фосфорилируя тау, MAP1B, даблкортин, Nudel и CRMPs, которые все являются белками, связанными с микротрубочками. Неправильная экспрессия Cdk5 приведет к возникновению дефектов в этих субстратах, которые могут привести к множеству заболеваний. Например, дефект филамина 1 у человека провоцирует перивентрикулярную гетеротопию; а дефект Lis1 и даблкортина вызовет лиссэнцефалию типа 1. Фактически, четыре члена кровнородственной израильской мусульманской семьи, страдавшей лиссэнцефалией-7 с гипоплазией мозжечка, имели мутацию сайта сплайсинга в гене Cdk5. [12] [13]
Злоупотребление наркотиками
[ редактировать ]Доказано, что Cdk5 напрямую связан со злоупотреблением наркотиками. Мы знаем, что лекарства действуют на систему вознаграждения, достигая своего действия, нарушая пути внутриклеточной передачи сигналов. Cdk5 участвует в этих нейросигналах. [14] Пристрастие к наркотикам является явным следствием нейронально-зависимого опыта и поведенческой пластичности . Когда употребление наркотиков становится повторяющейся привычкой, это модифицирует некоторые компоненты передачи сигналов дофамина, изменения в экспрессии генов и изменения в нейронных схемах дофаминоцептивных нейронов.
На примере кокаина его действие обусловлено CREB (cAMP Response Element Binding), что приводит к временному всплеску немедленно-ранней экспрессии генов в полосатом теле, а также ΔFosB (который накапливается и сохраняется в нейронах полосатого тела при прием препарата регулярный). Многие исследования показали, что сверхэкспрессия ΔFosB вследствие злоупотребления наркотиками является причиной повышения экспрессии Cdk5 (поскольку он находится ниже ΔFosB в полосатом теле, включая прилежащее ядро).
Давайте теперь посмотрим на роль Cdk5 во всем этом. Было обнаружено, что при воздействии таких наркотиков, как кокаин, и при избыточном присутствии ΔFosB количество Cdk5 увеличивается. Это связано с двумя факторами, повышающими регуляцию р35, которые активируют выработку белка Cdk5.
Также было продемонстрировано, что этот фермент играет важную роль в регуляции нейротрансмиссии дофамина. Действительно, Cdk5 может модифицировать дофаминовую систему путем фосфорилирования DARPP-32. Мы знаем, что прилежащее ядро связано с наркозависимостью. В результате увеличения количества Cdk5 также увеличивается количество дендритных точек ветвления и шипиков, как средних шиповатых нейронов в прилежащем ядре , так и пирамидных нейронов в медиальной префронтальной коре . Отсюда и его связь со злоупотреблением наркотиками и, более конкретно, с системой вознаграждений, которая запускается в результате потребления наркотиков.
Дальнейший анализ связи между долей Cdk5 и эффектами препарата показал, что существуют существенные различия в зависимости от дозы и частоты употребления препарата. [15] Например, если частота приема дозы кокаина распределена во времени или сконцентрирована в течение одного и длительного времени, эффекты кокаина будут присутствовать, даже если продукция Cdk5 в прилежащем ядре, в вентральной покрышке и префронтальной коре будет присутствовать. не увеличить. Однако когда речь идет о частых дозах, значительно близких по времени, эффекты кокаина не проявляются, несмотря на повышенную долю Cdk5. Эти различия можно объяснить тем фактом, что Cdk5 представляет собой переходное состояние к чрезмерному воздействию таких наркотиков, как кокаин.
Вся эта информация теперь должна быть сосредоточена на поиске терапевтического применения Cdk5, которое может уменьшить чувство вознаграждения при регулярном приеме наркотиков. Прежде всего доказано, что антагонист Cdk5 после длительного применения действует как ингибитор роста шипиковых дендритов в нейронах прилежащего ядра. Таким образом, мы могли бы лечить зависимости. Во-вторых, его можно использовать как способ диагностики злоупотребления наркотиками, если мы решим контролировать количество Cdk5 у пациента. Это возможно, поскольку Cdk5 вырабатывается только как вознаграждение за употребление наркотиков, а не как посредник или естественное вознаграждение.
поджелудочная железа
[ редактировать ]Хотя основная роль Cdk5 связана с миграцией нейронов, его влияние на организм человека не ограничивается нервной системой. Действительно, Cdk5 играет важную роль в контроле секреции инсулина поджелудочной железой.
Фактически, этот фермент был обнаружен в β-клетках поджелудочной железы , и было доказано, что он снижает экзоцитоз инсулина путем фосфорилирования L-VDCC (потенциал-зависимый Ca L-типа). 2+ канал). [16]
Иммунная система
[ редактировать ]Во время активации Т-клеток Cdk5 фосфорилирует коронин 1а, белок, который способствует процессу фагоцитоза и регулирует поляризацию актина . Следовательно, эта киназа способствует выживанию и подвижности Т-клеток. [17]
Cdk5 также принимает участие в выработке интерлейкина 2 (IL-2), цитокина, участвующего в передаче сигналов в клетках Т-клетками . Для этого он нарушает репрессию транскрипции интерлейкина 2 гистондеацетилазой 1 (HDAC1) посредством фосфорилирования белка mSin3a. Это снижает способность комплекса HDAC1/mSin3a связываться с промотором IL-2, что приводит к увеличению продукции интерлейкина 2. [18]
Регуляция экзоцитоза
[ редактировать ]Экзоцитоз синаптических везикул также регулируется CdK5 с фосфорилированием белка munc-18-a, который необходим для секреции, поскольку имеет большое сродство с производным SNAP-рецептора (белок SNARE). Это фосфорилирование было продемонстрировано при моделировании секреции нейроэндокринных клеток, поскольку активность Cdk5 возрастала. Когда Cdk5 был удален, секреция норадреналина снизилась. [19]
Память
[ редактировать ]Благодаря эксперименту на мышах была продемонстрирована связь между памятью и Cdk5. С одной стороны, мыши не проявляли страха, связанного с предыдущей активностью, когда Cdk5 был инактивирован. С другой стороны, когда активность ферментов в гиппокампе, где хранятся воспоминания, повышалась, страх появлялся снова.
Ремоделирование актинового цитоскелета в головном мозге
[ редактировать ]Во время эмбриогенеза Cdk5 необходим для развития мозга, поскольку он имеет решающее значение для регуляции цитоскелета , который, в свою очередь, важен для ремоделирования мозга. [20] Некоторые нейрональные процессы: передача болевых сигналов, наркомания, поведенческие изменения, формирование воспоминаний и обучение, связанные с развитием мозга, происходят в результате быстрых модификаций цитоскелета. Негативная ремоделация цитоскелета нейронов будет связана с потерей синапсов и нейродегенерацией при заболеваниях головного мозга, при которых активность Cdk5 дерегулируется. Следовательно, большая часть субстратов Cdk5 связана с актиновым скелетом; как физиологические, так и патологические. Некоторые из них были идентифицированы в последние десятилетия: эфексин1, p27, Mst3, CaMKv, калирин-7, RasGRF2, Pak1, WAVE1, нейрабин-1, TrkB, 5-HT6R, талин, дребрин, синапсин I, синапсин III, CRMP1. , ГКАП, СПАР, ПСД-95 и ЛРРК2. [20]
Регуляция циркадных часов
[ редактировать ]млекопитающих Циркадные часы контролируются Cdk5 посредством фосфорилирования PER2. [21] [22] В лаборатории Cdk5 был заблокирован в SCN (супрахиазматическом ядре, главном генераторе циркадной системы), в результате чего период свободного движения у мышей сократился. В течение суток PER2 [23] (по остатку серина 394) фосфорилировался Cdk5, таким образом, криптохром 1 (CRY1 [24] ) мог легко с ним взаимодействовать и комплекс PER2-CRY1 пошёл в ядро. Молекулярный циркадный цикл и период правильно установлены благодаря задаче Cdk5 в качестве ядерного драйвера этих белков.
Регулятор клеточного апоптоза и выживания клеток
[ редактировать ]В дополнение ко всем ранее упомянутым ролям, Cdk5 участвует в многочисленных клеточных функциях, таких как выживание клеточной подвижности, апоптоз и регуляция генов. [25] [26]
Плазматическая мембрана, цитозоль и перинуклеарная область являются местами обнаружения активаторов Cdk5/p35. Тем не менее, Cdk5 также может активироваться циклином I , этот регулятор вызывает увеличение экспрессии белков семейства BCl-2, которые связаны с антиапоптотическими функциями.
Роль в болезни
[ редактировать ]Химическое объяснение широкого спектра неврологических расстройств привело к появлению Cdk5; аномальное фосфорилирование тау является патологическим действием, осуществляемым этой киназой, и следствием этого являются нейрофибриллярные клубки.
Нейродегенеративные заболевания
[ редактировать ]Cdk5 играет важную роль в центральной нервной системе. В процессе эмбриогенеза эта киназа необходима для развития мозга; а в мозгу взрослых Cdk5 необходим для многих нейрональных процессов; например, обучение и формирование воспоминаний. Тем не менее, если активность Cdk5 нарушается, это может привести к действительно тяжелым неврологическим заболеваниям, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, рассеянный склероз и болезнь Хантингтона. [27]
- Болезнь Альцгеймера (БА) [28] ответственен за 50-70% всех случаев деменции. Были проведены некоторые исследования, которые показали, что избыток активности Cdk5, пролин-направленной протеинкиназы, приводит к гиперфосфорилированию тау - процессу, который наблюдается у многих пациентов с АД. Активаторы Cdk5, p35 и p39 (оба представляют собой миристоилированные белки, прикрепленные к клеточным мембранам), могут расщепляться активируемым кальцием кальпаином до p25 и p29. Это приведет к миграции белков из клеточной мембраны как в ядерную, так и в перинуклеарную области, а также к нарушению регуляции активности Cdk5. Периоды полураспада p25 и p29 в 5–10 раз длиннее, чем у p35 и p39. Это невероятно проблематично из-за того, что может привести к накоплению активаторов Cdk5 и избытку активности Cdk5, что затем вызывает гиперфосфорилирование тау. Кроме того, повышение уровня Aβ также может приводить к гиперфосфорилированию тау за счет стимуляции выработки р25. Следовательно, Cdk5 может быть потенциальной мишенью для лечения пациентов с БА, поскольку его ингибирование может уменьшить гиперфосфорилирование тау и, следовательно, уменьшить образование NFT (нейрофибриллярных клубков) и замедлить процесс нейродегенерации. [29]
- Болезнь Хантингтона (БГ) – еще одно нейродегенеративное заболевание, которое в некоторой степени связано с активностью Cdk5. Белок 1, родственный динамину ( Drp1 ), является важным элементом деления митохондрий. Cdk5 может изменять субклеточное распределение Drp1 и его активность. Фактически было замечено, что ингибирование чрезмерно активной киназы позволяет Drp1 правильно функционировать при фрагментации митохондрий, чтобы избежать нейротоксичности в головном мозге. Кроме того, Cdk5 может влиять на изменение морфологии митохондрий или ее трансмембранного потенциала, что может привести к гибели клеток и нейродегенерации. Это означает, что Cdk5 является возможной терапевтической мишенью для лечения митохондриальной дисфункции, приводящей к развитию ГБ. [30]
- Болезнь Паркинсона (БП): [31] Считается, что Cdk5 тесно связан с болезнью Паркинсона. Это нейродегенеративное заболевание вызвано прогрессирующей потерей нервных клеток в той части мозга, которая называется черной субстанцией , среди прочего, . Cdk5 способен образовывать комплекс с p25 (пептид расщепления p35): Cdk5/p25. P25 приведет к гиперактивности Cdk5. Результатом образования этого комплекса является апоптоз нервных клеток и нейровоспаление. Это открытие может быть использовано для лечения болезни Паркинсона. Чтобы ингибировать комплекс Cdk5/p25, мы могли бы использовать антагонист Cdk5: CIP. Результаты этого лечения оказались на удивление положительными. Действительно, мы можем заметить не только исчезновение симптомов Паркинсона, но и то, что CIP защищает от потери дофаминергических нейронов в черной субстанции.
- Рассеянный склероз (РС): [32] одно из заболеваний, при котором происходит нарушение ремиелинизации [33] может спровоцировать длительное повреждение аксонов и необратимую потерю функции. В этом процессе участвует циклинзависимая киназа 5, поскольку она регулирует олигодендроциты (развитие OL9 и миелинизацию в ЦНС). Ингибиторы Cdk5 препятствуют ремиелинизации и нарушают активность нервных клеток. Низкая экспрессия ОБМ и протеолипидного белка, а также уменьшение количества миелинизированных аксонов указывают на отсутствие репарации миелина.
Рак
[ редактировать ]Cdk5 участвует в развитии инвазивного рака, по-видимому, за счет снижения активности актина регуляторного белка кальдесмона . [34]
Хотя Cdk5 не мутирует в раковых тканях, его активность и экспрессия дерегулируются. Киназа фосфорилирует опухолевые супрессоры и факторы транскрипции , которые участвуют в развитии клеточного цикла. Cdk5 участвует в пролиферации опухоли, миграции, ангиогенезе , а также в устойчивости к химиотерапии и противоопухолевом иммунитете. Он также участвует в сигнальных путях, ведущих к метастазированию , и регулирует цитоскелет и фокальные спайки . [35]
| Возможные механизмы ангиогенеза, опосредованные Cdk5 | |
|---|---|
| Согласно исследованию аденом гипофиза, Cdk5 способствует экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), белка, который регулирует васкулогенез и ангиогенез. VEGF стимулирует деление и миграцию эндотелиальных клеток, а также проницаемость сосудов. [36] | |
| Cdk5 способствует ангиогенезу путем ремоделирования актинового цитоскелета с помощью Rac1, сигнальной ГТФазы. Он также может регулировать образование ламеллиподий — выступов мембраны, участвующих в миграции клеток. [37] | |
| Фосфорилирование Cdk5 и активация пресенилина стимулирует NICD (внутриклеточный домен Notch). Как следствие, активируется Notch-зависимая передача сигналов, ключевой путь, способствующий ангиогенезу. [38] |
Возможное лечение рака может заключаться в нацеливании на Cdk5 и предотвращении его связывания с его активаторами и субстратами.
В недавних исследованиях [39] Что касается лучевой терапии у пациентов с крупноклеточным раком легких, было обнаружено, что истощение CDK5 снижает развитие рака легких и устойчивость к радиации in vitro и in vivo. Было продемонстрировано, что снижение Cdk5 снижает экспрессию TAZ, [40] компонент пути гипоталамуса . В результате эта потеря ослабляет активацию сигнала от гипоталамуса. Следовательно, Cdk5 можно рассматривать как мишень для борьбы с раком легких.
История
[ редактировать ]CDK5 первоначально назывался NCLK (нейрональная CDC2-подобная киназа) из-за схожего мотива фосфорилирования. CDK5 в сочетании с активатором также называли тау-протеинкиназой II. [41] Кроме того, сообщалось, что Cdk5 участвует в активации Т-клеток и играет важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз . [42]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Никотиндофаминергический_WP1602» .
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что циклин-зависимая киназа 5 взаимодействует с различными молекулами и субстратами:
- Он взаимодействует с LMTK2 , [43] НДЭЛ1 , [44] CDK5R1 , [9] [45] Нестин [46] и ПАК1 . [47]
- Ген CABLES1 кодирует белок, связывающий циклин-зависимую киназу, полное название которого — Cdk5 и ферментный субстрат Abl 1 . Этот связывающий белок связывает Cdk5 и c-Abl , тирозинкиназу. Активный c-Abl фосфорилирует CDK5 по тирозину 15, причем этот процесс усиливается белком CABLES1. В результате активность Cdk5/p35 в развивающихся нейронах увеличивается. CABLES1 и упомянутое фосфорилирование могут играть важную роль в регуляции роста аксонов . [48]
- Ген CABLES2 кодирует другой связывающий белок, Cdk5 и субстрат фермента Abl 2 . Хотя его функция неизвестна, он может участвовать в переходе клеточного цикла G1-S , этапе между ростом клеток и репликацией ДНК. [49]
- Более того, Cdk5 фосфорилирует тирозинкиназу, связанную с апоптозом (AATK). Этот белок, вероятно, индуцирует остановку роста и миелоидных клеток-предшественников апоптоз , а также активирует CdkR1. [50]
- Фермент глутатион S-трансфераза P , кодируемый геном GSTP1, вызывает негативную регуляцию или снижение активности Cdk5. Это достигается посредством транслокации p25/p35 для предотвращения нейродегенерации . [51]
- Cdk5 связывается с белком гистондеацетилазы 1 (HDAC1). Когда Cdk5/p25 нарушает регуляцию HDAC1, появляется аномальная активность клеточного цикла и разрывы двухцепочечной ДНК, вызывая нейротоксичность . [52]
- распределение Cdk5 Цитоплазматическое определяется активаторами p35 и p39. Оба активатора имеют мотивы локализации, которые приводят к присутствию Cdk5 в плазматической мембране и в перинуклеарной области. p35 и p39 Миристоилирование позволяет Cdk5 связываться с мембранами. [53]
- Cdk5 также взаимодействует с эндонуклеазой APEX1 . Киназа фосфорилирует Thr-233, вызывая накопление повреждений ДНК и, в конечном итоге, гибель нейронов. [54]
- Cdk5 фосфорилирует и регулирует белок-супрессор опухоли p53 . В апоптотических клетках PC12 происходит одновременное увеличение уровней Cdk5 и p53, поэтому считается, что механизм, с помощью которого Cdk5 индуцирует апоптоз, может быть вызван фосфорилированием и активацией p53. [55]
- Как только Cdk5 фосфорилируется белком, называемым рецептором EPH A4 , он фосфорилирует факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (NGEF), регулирующие RhoA и морфогенез дендритных шипов. [56]
- Cdk5 также фосфорилирует киназу фокальной адгезии (FAK). Это может стимулировать ядерную транслокацию, которая играет важную роль в миграции нейронов, регулируя центросомой , ассоциированную с структуру микротрубочек . [57]
- Рецептор 5-гидрокситриптамина 6 (HTR6), который, как полагают, контролирует холинергическую нейрональную передачу в головном мозге, управляет миграцией пирамидных нейронов во время кортикогенеза . Для этого HTR6 регулирует активность Cdk5. [58]
- взаимодействует с CTNNB1 и CTNND2 . Cdk5 также [59]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000164885 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028969 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «1Д ПФВ: 1УНХ» . Банк данных белков RCSB . Проверено 6 ноября 2020 г.
- ^ Циклинзависимая киназа 5 . Спрингер . 19 августа 2008 г. ISBN. 978-0-387-78886-9 .
- ^ Патрик Г.Н., Цукерберг Л., Николич М., де ла Монте С., Диккес П., Цай Л.Х. (декабрь 1999 г.). «Преобразование p35 в p25 нарушает регуляцию активности Cdk5 и способствует нейродегенерации». Природа . 402 (6762): 615–22. Бибкод : 1999Natur.402..615P . дои : 10.1038/45159 . ПМИД 10604467 . S2CID 4414281 .
- ^ Паглини Дж., Касерес А (март 2001 г.). «Роль киназы Cdk5-p35 в развитии нейронов». Европейский журнал биохимии . 268 (6): 1528–33. дои : 10.1046/j.1432-1327.2001.02023.x . ПМИД 11248669 .
- ^ Jump up to: а б Тарриконе С., Дхаван Р., Пэн Дж., Аресес Л.Б., Цай Л.Х., Мусаккио А. (сентябрь 2001 г.). «Структура и регуляция комплекса CDK5-p25(nck5a)» . Молекулярная клетка . 8 (3): 657–69. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00343-4 . ПМИД 11583627 .
- ^ Кортес Н., Гусман-Мартинес Л., Андраде В., Гонсалес А., Макчиони Р.Б. (2019). «CDK5: уникальный CDK и его многочисленные роли в нервной системе». Журнал болезни Альцгеймера . 68 (3): 843–855. дои : 10.3233/JAD-180792 . ПМИД 30856110 . S2CID 75139185 .
- ^ Сайто Т., Яно М., Каваи Ю., Асада А., Вада М., Дои Х., Хисанага С. (ноябрь 2013 г.). «Структурная основа различной стабильности и активности комплексов Cdk5 с активаторами p35 и p39» . Журнал биологической химии . 288 (45): 32433–9. дои : 10.1074/jbc.M113.512293 . ПМЦ 3820878 . ПМИД 24085300 .
- ^ «Запись OMIM - *123831 - ЦИКЛИН-ЗАВИСИМАЯ КИНАЗА 5; CDK5» . omim.org . Проверено 2 ноября 2020 г.
- ^ Цай, Ли-Хуэй. Циклин-зависимая киназа 5 (Cdk5) .
- ^ Бибб Дж.А. (2003). «Роль Cdk5 в передаче сигналов нейронов, пластичности и злоупотреблении наркотиками» . Нейросигналы . 12 (4–5): 191–9. дои : 10.1159/000074620 . ПМИД 14673205 . S2CID 10403277 .
- ^ Сейвелл А.П., Реверон М.Э., Дювошель К.Л. (апрель 2007 г.). «Повышение экспрессии прилежащего Cdk5 у крыс после кратковременного доступа к самостоятельно принимаемому кокаину, но не после сеансов длительного доступа» . Письма по неврологии . 417 (1): 100–5. дои : 10.1016/j.neulet.2007.02.043 . ПМК 1876973 . ПМИД 17339080 .
- ^ Шупп А., Казимиро М.К., Пестель Р.Г. (март 2017 г.). «Биологические функции CDK5 и потенциальное клиническое лечение, нацеленное на CDK5» . Онкотаргет . 8 (10): 17373–17382. дои : 10.18632/oncotarget.14538 . ПМК 5370047 . ПМИД 28077789 .
- ^ Парик Т.К., Лам Э., Чжэн Х., Аскью Д., Кулкарни А.Б., Ченс М.Р. и др. (октябрь 2010 г.). «Активность циклин-зависимой киназы 5 необходима для активации Т-клеток и индукции экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита» . Журнал экспериментальной медицины . 207 (11): 2507–19. дои : 10.1084/jem.20100876 . ПМЦ 2964575 . ПМИД 20937706 .
- ^ Лам Э., Парик Т.К., Леттерио Дж.Дж. (2015). «Cdk5 контролирует экспрессию гена IL-2 посредством репрессии комплекса mSin3a-HDAC» . Клеточный цикл . 14 (8): 1327–36. дои : 10.4161/15384101.2014.987621 . ПМЦ 4614394 . ПМИД 25785643 .
- ^ Флетчер А.И., Шуанг Р., Джованнуччи Д.Р., Чжан Л., Биттнер М.А., Стуенкель Э.Л. (февраль 1999 г.). «Регуляция экзоцитоза циклинзависимой киназой 5 посредством фосфорилирования Munc18» . Журнал биологической химии . 274 (7): 4027–35. дои : 10.1074/jbc.274.7.4027 . ПМИД 9933594 . S2CID 32098805 .
- ^ Jump up to: а б Шах К., Росси С. (апрель 2018 г.). «Сказка о хорошем и плохом Cdk5: ремоделирование актинового цитоскелета в мозге» . Молекулярная нейробиология . 55 (4): 3426–3438. дои : 10.1007/s12035-017-0525-3 . ПМК 6370010 . ПМИД 28502042 .
- ^ Арьял Р.П., Квак П.Б., Тамайо А.Г., Геберт М., Чиу П.Л., Уолц Т., Вайц К.Дж. (сентябрь 2017 г.). «Макромолекулярные сборки циркадных часов млекопитающих» . Молекулярная клетка . 67 (5): 770–782.e6. doi : 10.1016/j.molcel.2017.07.017 . ПМК 5679067 . ПМИД 28886335 .
- ^ Бренна А., Олейничак И., Чаван Р., Риппергер Дж.А., Лангмессер С., Камерони Э. и др. (ноябрь 2019 г.). «Циклин-зависимая киназа 5 (CDK5) регулирует циркадные часы» . электронная жизнь . 8 . дои : 10.7554/eLife.50925 . ПМК 6890458 . ПМИД 31687929 .
- ^ «Per2 — гомолог 2 циркадного белка периода — Mus musculus (Мышь) — ген и белок Per2» . www.uniprot.org . Проверено 31 октября 2020 г.
- ^ «Ген CRY1 - GeneCards | Белок CRY1 | Антитело CRY1» . www.genecards.org . Проверено 31 октября 2020 г.
- ^ Шупп А., Казимиро М.К., Пестель Р.Г. (март 2017 г.). «Биологические функции CDK5 и потенциальное клиническое лечение, нацеленное на CDK5» . Онкотаргет . 8 (10): 17373–17382. дои : 10.18632/oncotarget.14538 . ПМК 5370047 . ПМИД 28077789 .
- ^ Руфаэль Р., Муршид Н. (ноябрь 2019 г.). «CDK5: ключевой регулятор апоптоза и выживания клеток» . Биомедицины . 7 (4): 88. doi : 10.3390/biomedicines7040088 . ПМК 6966452 . ПМИД 31698798 .
- ^ Шах К., Лахири Д.К. (июнь 2014 г.). «Активность Cdk5 в мозге – несколько путей регуляции» . Журнал клеточной науки . 127 (Часть 11): 2391–400. дои : 10.1242/jcs.147553 . ПМК 4038939 . ПМИД 24879856 .
- ^ Лю С.Л., Ван С., Цзян Т., Тан Л., Син А., Юй Дж.Т. (сентябрь 2016 г.). «Роль Cdk5 в болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология . 53 (7): 4328–42. дои : 10.1007/s12035-015-9369-x . ПМИД 26227906 . S2CID 17269616 .
- ^ Цай, Ли-Хуэй. Циклин-зависимая киназа 5 (Cdk5) .
- ^ Керубини М., Пучделливол М., Альберч Дж., Хинес С. (октябрь 2015 г.). «Cdk5-опосредованное деление митохондрий: ключевой игрок в дофаминергической токсичности при болезни Хантингтона» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1852 (10 баллов А): 2145–60. дои : 10.1016/j.bbadis.2015.06.025 . ПМИД 26143143 .
- ^ Хэ Р., Хуан В., Хуан Ю., Сюй М., Сун П., Хуан Ю. и др. (2018). «Ингибирующий пептид Cdk5 предотвращает потерю дофаминергических нейронов и смягчает поведенческие изменения на мышиной модели болезни Паркинсона, индуцированной MPTP» . Границы стареющей неврологии . 10 :162. дои : 10.3389/fnagi.2018.00162 . ПМЦ 5992349 . ПМИД 29910724 .
- ^ Луо Ф., Берк К., Кантор С., Миллер Р.Х., Ян Ю (июль 2014 г.). «Циклин-зависимая киназа 5 опосредует созревание OPC у взрослых и восстановление миелина посредством модуляции передачи сигналов Akt и GsK-3β» . Журнал неврологии . 34 (31): 10415–29. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0710-14.2014 . ПМЦ 4115145 . ПМИД 25080600 .
- ^ Франклин Р.Дж., Ffrench-Constant C (ноябрь 2008 г.). «Ремиелинизация в ЦНС: от биологии к терапии». Обзоры природы. Нейронаука . 9 (11): 839–55. дои : 10.1038/nrn2480 . ПМИД 18931697 . S2CID 1270678 .
- ^ Кинтавалле М., Элия Л., Прайс Дж. Х., Хейнен-Генель С., Кортнидж С.А. (июль 2011 г.). «Клеточный скрининговый анализ высокого содержания выявляет активаторы и ингибиторы инвазии раковых клеток» . Научная сигнализация . 4 (183): ра49. дои : 10.1126/scisignal.2002032 . ПМК 3291516 . ПМИД 21791703 .
- ^ Позо К., Бибб Дж.А. (октябрь 2016 г.). «Новая роль Cdk5 при раке» . Тенденции рака . 2 (10): 606–618. дои : 10.1016/j.trecan.2016.09.001 . ПМК 5132345 . ПМИД 27917404 .
- ^ Се В, Ван Х, Хэ Ю, Ли Д, Гун Л, Чжан Ю (25 января 2014 г.). «CDK5 и его активатор P35 в нормальном гипофизе и аденомах гипофиза: связь с экспрессией VEGF» . Международный журнал биологических наук . 10 (2): 192–9. дои : 10.7150/ijbs.7770 . ПМЦ 3927131 . ПМИД 24550687 .
- ^ Либл Дж., Вайтенштайнер С.Б., Вереб Г., Такач Л., Фюрст Р., Фоллмар А.М., Залер С. (ноябрь 2010 г.). «Циклин-зависимая киназа 5 регулирует миграцию эндотелиальных клеток и ангиогенез» . Журнал биологической химии . 285 (46): 35932–43. дои : 10.1074/jbc.M110.126177 . ПМК 2975216 . ПМИД 20826806 .
- ^ Мерк Х., Чжан С., Лер Т., Мюллер С., Ульрих М., Бибб Дж.А. и др. (февраль 2016 г.). «Ингибирование эндотелиального Cdk5 снижает рост опухоли, способствуя непродуктивному ангиогенезу» . Онкотаргет . 7 (5): 6088–104. дои : 10.18632/oncotarget.6842 . ПМЦ 4868742 . ПМИД 26755662 .
- ^ «CDK5 активирует передачу сигналов гиппопотама, чтобы обеспечить устойчивость к лучевой терапии посредством повышения регуляции TAZ при раке легких». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики .
- ^ Пикколо С., Дюпон С., Корденонси М. (октябрь 2014 г.). «Биология YAP/TAZ: передача сигналов гиппопотамов и не только». Физиологические обзоры . 94 (4): 1287–312. doi : 10.1152/physrev.00005.2014 . ПМИД 25287865 .
- ^ Кобаяши С., Исигуро К., Омори А., Такамацу М., Ариока М., Имахори К., Учида Т. (декабрь 1993 г.). «Связанная с cdc2 киназа PSSALRE/cdk5 гомологична субъединице 30 кДа тау-протеинкиназы II, пролин-направленной протеинкиназы, связанной с микротрубочками» . Письма ФЭБС . 335 (2): 171–5. дои : 10.1016/0014-5793(93)80723-8 . ПМИД 8253190 . S2CID 26474408 .
- ^ Парик Т.К., Лам Э., Чжэн Икс, Аскью Д., Кулкарни А.Б., Ченс М.Р., Хуанг А.Ю., Кук К.Р., Леттерио Дж.Дж. (октябрь 2010 г.). «Активность циклин-зависимой киназы 5 необходима для активации Т-клеток и индукции экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита» . Журнал экспериментальной медицины . 207 (11): 2507–19. дои : 10.1084/jem.20100876 . ПМЦ 2964575 . ПМИД 20937706 .
- ^ Кесавапани С., Лау К.Ф., Акерли С., Баннер С.Дж., Шемилт С.Дж., Купер Дж.Д., Ли П.Н., Шоу CE, Маклафлин Д.М., Миллер CC (июнь 2003 г.). «Идентификация новой мембран-ассоциированной нейрональной киназы, циклин-зависимой киназы 5/p35-регулируемой киназы» . Журнал неврологии . 23 (12): 4975–83. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-12-04975.2003 . ПМК 6741199 . ПМИД 12832520 .
- ^ Нитхаммер М., Смит Д.С., Аяла Р., Пэн Дж., Ко Дж., Ли М.С., Морабито М., Цай Л.Х. (декабрь 2000 г.). «NUDEL — это новый субстрат Cdk5, который связывается с LIS1 и цитоплазматическим динеином» . Нейрон . 28 (3): 697–711. дои : 10.1016/S0896-6273(00)00147-1 . ПМИД 11163260 . S2CID 11154069 .
- ^ Чен Ф., Студзински ГП (июнь 2001 г.). «Экспрессия нейронального активатора циклин-зависимой киназы 5 p35Nck5a в моноцитарных клетках человека связана с дифференцировкой» . Кровь . 97 (12): 3763–7. дои : 10.1182/blood.V97.12.3763 . ПМИД 11389014 .
- ^ Сальгрен CM, Михайлов А, Вайттинен С, Паллари Х.М., Калимо Х., Пант Х.К., Эрикссон Дж.Е. (июль 2003 г.). «Cdk5 регулирует организацию нестина и его связь с p35» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (14): 5090–106. дои : 10.1128/MCB.23.14.5090-5106.2003 . ПМК 162223 . ПМИД 12832492 .
- ^ Рашид Т., Банерджи М., Николич М. (декабрь 2001 г.). «Фосфорилирование Pak1 киназой p35/Cdk5 влияет на морфологию нейронов» . Журнал биологической химии . 276 (52): 49043–52. дои : 10.1074/jbc.M105599200 . ПМИД 11604394 .
- ^ Цукерберг Л.Р., Патрик Г.Н., Николич М., Гумберт С., Ву К.Л., Ланье Л.М. и др. (июнь 2000 г.). «Кабели связывают Cdk5 и c-Abl и способствуют фосфорилированию тирозина Cdk5, активации киназы и росту нейритов». Нейрон . 26 (3): 633–46. дои : 10.1016/S0896-6273(00)81200-3 . hdl : 1721.1/83489 . ПМИД 10896159 . S2CID 15142577 .
- ^ «Сводка экспрессии белка CABLES2 - Атлас белков человека» . www.proteinatlas.org . Проверено 1 ноября 2020 г.
- ^ «Ген AATK — GeneCards | Белок LMTK1 | Антитело LMTK1» . www.genecards.org . Проверено 1 ноября 2020 г.
- ^ «Ген GSTP1 — GeneCards | Белок GSTP1 | Антитело GSTP1» . www.genecards.org . Проверено 1 ноября 2020 г.
- ^ Ким Д., Фрэнк К.Л., Доббин М.М., Цунемото Р.К., Ту В., Пэн П.Л. и др. (декабрь 2008 г.). «Дерегуляция HDAC1 с помощью p25/Cdk5 при нейротоксичности» . Нейрон . 60 (5): 803–17. дои : 10.1016/j.neuron.2008.10.015 . ПМЦ 2912147 . ПМИД 19081376 .
- ^ Асада А., Ямамото Н., Года М., Сайто Т., Хаяши Н., Хисанага С. (август 2008 г.). «Миристоилирование р39 и р35 является определяющим фактором цитоплазматической или ядерной локализации активных комплексов циклин-зависимой киназы 5» . Журнал нейрохимии . 106 (3): 1325–36. дои : 10.1111/j.1471-4159.2008.05500.x . ПМИД 18507738 . S2CID 205619401 .
- ^ «APEX1 - ДНК-эндонуклеаза (апуриновый или апиримидиновый сайт) - Homo sapiens (Человек) - ген и белок APEX1» . www.uniprot.org . Проверено 1 ноября 2020 г.
- ^ Чжан Дж., Кришнамурти П.К., Джонсон Г.В. (апрель 2002 г.). «Cdk5 фосфорилирует р53 и регулирует его активность» . Журнал нейрохимии . 81 (2): 307–13. дои : 10.1046/j.1471-4159.2002.00824.x . ПМИД 12064478 . S2CID 42188500 .
- ^ «Ген EPHA4 - GeneCards | Белок EPHA4 | Антитело EPHA4» . www.genecards.org . Проверено 1 ноября 2020 г.
- ^ Се Цзы, Цай Л. Х. (февраль 2004 г.). «Фосфорилирование Cdk5 FAK регулирует ассоциированные с центросомами миокротубулы и миграцию нейронов» . Клеточный цикл . 3 (2): 108–10. дои : 10.4161/cc.3.2.646 . ПМИД 14712065 . S2CID 29625072 .
- ^ «Ген HTR6 - GeneCards | Белок 5HT6R | Антитело 5HT6R» . www.genecards.org . Проверено 1 ноября 2020 г.
- ^ «CDK5 - циклинзависимая подобная киназа 5 - Homo sapiens (человек) - ген и белок CDK5» . www.uniprot.org . Проверено 1 ноября 2020 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Моришима-Кавасима М., Хасегава М., Такио К., Судзуки М., Ёсида Х., Ватанабе А., Титани К., Ихара Ю. (1995). «Гиперфосфорилирование тау в PHF». Нейробиология старения . 16 (3): 365–71, обсуждение 371–80. дои : 10.1016/0197-4580(95)00027-C . PMID 7566346 . S2CID 22471158 .
- Перуцци Ф., Гордон Дж., Дарбинян Н., Амини С. (декабрь 2002 г.). «Tat-индуцированное нарушение регуляции дифференцировки и выживания нейронов с помощью пути фактора роста нервов». Журнал нейровирусологии . 8 Приложение 2 (2): 91–6. дои : 10.1080/13550280290167885 . ПМИД 12491158 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Циклин-зависимая + киназа + 5 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- CDK5 Расположение гена человека в браузере генома UCSC .
- Подробности о гене человека CDK5 в браузере генома UCSC .
галерея PDB |
|---|
