ДНМ1Л
| ДНМ1Л | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | DNM1L , DLP1, DRP1, DVLP, DYMPLE, EMPF, HDYNIV, динамин-1-подобный, динамин-1-подобный, EMPF1, OPA5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603850 ; МГИ : 1921256 ; Гомологен : 6384 ; GeneCards : DNM1L ; ОМА : DNM1L — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Динамин-1-подобный белок представляет собой ГТФазу , регулирующую деление митохондрий . У людей динамин-1-подобный белок, который обычно называют динамин-родственным белком 1 (Drp1), кодируется геном и DNM1L является частью семейства белков динаминового суперсемейства (DSP). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Структура
[ редактировать ]Drp1, который является членом динаминового суперсемейства белков, состоит из эффекторного домена GTPase и GTPase, которые отделены друг от друга спиральным сегментом аминокислот. [ 8 ] Существует 3 мышиных и 6 человеческих изоформ Drp1, включая вариант, специфичный для мозга. [ 9 ] Drp1 существует в виде гомоолигомеров. [ 10 ] и его функция зависит от его способности к олигомеризации. [ 11 ]
Функция
[ редактировать ]Митохондрии обычно подвергаются событиям деления и слияния, которые поддерживают динамическую ретикулярную сеть. Drp1 является фундаментальным компонентом деления митохондрий . [ 12 ] Действительно, нейроны с дефицитом Drp1 имеют большие, сильно взаимосвязанные митохондрии. [ 13 ] из-за неисправного механизма деления. Деление помогает облегчить митофагию , то есть расщепление и переработку поврежденных митохондрий. Дисфункция активности DRP может привести к диффузии мутированной ДНК или нарушению работы белков по всей митохондриальной системе. Кроме того, в результате деления митохондрии фрагментируются, более способные производить активные формы кислорода , которые могут нарушать нормальные биохимические процессы внутри клеток. [ 14 ] АФК могут образовываться в результате неполного переноса электронов по цепи переноса электронов. Более того, деление влияет на поток кальция внутри клетки, связывая Drp1 с апоптозом и раком. [ 15 ]
Несколько исследований показали, что Drp1 необходим для правильного эмбрионального развития. Drp1 У мышей с нокаутом наблюдается аномальное развитие мозга, и они умирают примерно на 12-й день эмбрионального развития. У мышей с нокаутом Drp1, специфичных для нервной системы, размер мозга уменьшается, а апоптоз увеличивается. Образование синапсов и рост нейритов также нарушаются. Вторая группа исследователей создала еще одну линию мышей, специфичную для нейронов. Они обнаружили, что нокаут Drp1 приводит к появлению крупных митохондрий в клетках Пуркинье и предотвращает образование нервной трубки . [ 9 ]
У людей потеря функции Drp1 влияет на развитие мозга, а также связана с ранней смертностью. [ 8 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Большая часть знаний о делении митохондрий получена в результате исследований на дрожжах . Дрожжевым гомологом Drp1 является динамин-1 (Dnm1), который взаимодействует с Fis1 через Mdv1. Это взаимодействие заставляет Dnm1 олигомеризоваться и образовывать кольца вокруг делящихся митохондрий в так называемой «точке сужения». [ 8 ] [ 16 ] Также было показано, что Drp1 взаимодействует с GSK3B . [ 6 ] У млекопитающих рецепторы Drp1 включают Mff, Mid49 и Mid51. [ 17 ] [ 18 ]
Посттрансляционные модификации Drp1 (например, фосфорилирование ) могут изменить его активность и повлиять на скорость деления. [ 19 ]
Drp1 имеет два основных сайта фосфорилирования. Сайт фосфорилирования CDK — S579, а сайт PKA — S600 в изоформе 3 Drp1. Считается, что фосфорилирование CDK активирует, тогда как фосфорилирование PKA считается ингибирующим. Недавно было показано, что CaMKII фосфорилирует Drp1 по S616. Было показано, что это происходит в ответ на хроническую бета-адренергическую стимуляцию и способствует открытию mPTP. [ 20 ] Другие посттрансляционные модификации включают S-нитрозилирование , сумойлирование и убиквитинирование . Более высокие модификации S-нитрозилирования Drp1, которые усиливают активность Drp1, наблюдались при болезни Альцгеймера . Кроме того, было показано, что Drp1 взаимодействует с мономерами Aβ, которые, как считается, играют важную роль в болезни Альцгеймера, усугубляя заболевание и его симптомы. [ 21 ] Drp1 связан с рядом путей и процессов, включая деление клеток, апоптоз и некроз . Было показано, что Drp1 стабилизирует р53 во время окислительного стресса, способствуя его транслокации в митохондрии и стимулируя митохондриальный некроз. [ 22 ] Кроме того, циклин B1-CDK активирует Drp1, вызывая фрагментацию и обеспечивая распределение митохондрий по каждой дочерней клетке после митоза. Аналогично, различные контроллеры транскрипции способны изменять активность Drp1 посредством экспрессии и регуляции генов. Например, PPARGC1A и [HIF1A] регулируют активность Drp1 посредством экспрессии генов. [ 14 ]
Терапия
[ редактировать ]Ингибирование Drp1 рассматривалось как возможное средство лечения различных заболеваний. Наиболее изученным ингибитором является небольшая молекула, называемая ингибитором митохондриального деления 1 (mdivi-1), которая может иметь нецелевые эффекты, такие как ингибирование комплекса 1 дыхательной цепи митохондрий. [ 23 ] Предполагаемая функция ингибиторов заключается в предотвращении активности ГТФазы Drp1, тем самым предотвращая активацию и локализацию в митохондриях. [ 14 ] Было продемонстрировано, что Midiv-1 ослабляет эффекты ишемически-реперфузионного повреждения после остановки сердца. Лечение предотвратило как фрагментацию митохондрий, так и повышение жизнеспособности клеток. [ 24 ] Аналогичным образом, Midiv-1 продемонстрировал нейропротекторное действие, значительно снижая гибель нейронов из-за судорог. Кроме того, исследование показало, что Midiv-1 способен предотвращать активацию каспазы 3, обращая вспять высвобождение цитохрома с при внутреннем апоптозе. [ 25 ] Независимо от того, ингибирует ли mdivi-1 Drp1 или нет, его терапевтический потенциал, безусловно, очевиден. Помимо прямого ингибирования Drp1, были изучены некоторые ингибиторы белков, участвующих в посттрансляционных модификациях Drp1. FK506 представляет собой ингибитор кальциневрина, который дефосфорилирует положение серина 637 Drp1, способствуя транслокации в митохондрии и фрагментации. Было показано, что FK506 также сохраняет морфологию митохондрий после реперфузионного повреждения. [ 24 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000087470 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022789 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Шин Х.В., Шиноцука С., Тории С., Мураками К., Накаяма К. (сентябрь 1997 г.). «Идентификация и субклеточная локализация нового белка, связанного с динамином млекопитающих, гомологичного дрожжевым Vps1p и Dnm1p». Журнал биохимии . 122 (3): 525–30. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021784 . ПМИД 9348079 .
- ^ Jump up to: а б Хонг Ю.Р., Чен Ч., Ченг Д.С., Хоунг С.Л., Чоу CC (август 1998 г.). «Человеческий динаминоподобный белок взаимодействует с киназой гликогенсинтазы 3бета». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 249 (3): 697–703. дои : 10.1006/bbrc.1998.9253 . ПМИД 9731200 .
- ^ «Ген Энтреза: DNM1L, подобный динамину 1» .
- ^ Jump up to: а б с Вестерманн Б. (декабрь 2010 г.). «Слияние и деление митохондрий в жизни и смерти клеток». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 11 (12): 872–84. дои : 10.1038/nrm3013 . ПМИД 21102612 . S2CID 3342603 .
- ^ Jump up to: а б Редди П.Х., Редди Т.П., Манчак М., Калкинс М.Дж., Ширендеб У., Мао П. (июнь 2011 г.). «Связанный с динамином белок 1 и фрагментация митохондрий при нейродегенеративных заболеваниях» . Обзоры исследований мозга . 67 (1–2): 103–18. дои : 10.1016/j.brainresrev.2010.11.004 . ПМК 3061980 . ПМИД 21145355 .
- ^ Квапишевска К, Калварчик Т, Михальска Б, Щепаньски К, Шимански Ю, Паталас-Кравчик П, Андришевски Т, Иван М, Душиньски Ю, Холист Р (апрель 2019 г.). «Определение состояния олигомеризации белка Drp1 в живых клетках при наномолярных концентрациях» . Научные отчеты . 9 (1): 5906. Бибкод : 2019НатСР...9.5906К . дои : 10.1038/s41598-019-42418-0 . ПМК 6459820 . ПМИД 30976093 .
- ^ Михальска Б.М., Квапишевска К., Щепановска Дж., Калварчик Т., Паталас-Кравчик П., Щепаньски К., Холист Р., Душиньский Ю., Шиманский Ю. (май 2018 г.). «Понимание механизма деления путем количественной характеристики распределения белка Drp1 в живой клетке» . Научные отчеты . 8 (1): 8122. Бибкод : 2018НатСР...8.8122М . дои : 10.1038/s41598-018-26578-z . ПМК 5970238 . ПМИД 29802333 .
- ^ Смирнова Е, Шурланд Д.Л., Рязанцев С.Н., ван дер Блик А.М. (октябрь 1998 г.). «Человеческий белок, родственный динамину, контролирует распределение митохондрий» . Журнал клеточной биологии . 143 (2): 351–8. дои : 10.1083/jcb.143.2.351 . ПМК 2132828 . ПМИД 9786947 .
- ^ Вимерслаге Л., Ли Д. (март 2016 г.). «Количественная оценка морфологии митохондрий в нейритах дофаминергических нейронов с использованием нескольких параметров» . Журнал методов нейробиологии . 262 : 56–65. doi : 10.1016/j.jneumeth.2016.01.008 . ПМЦ 4775301 . ПМИД 26777473 .
- ^ Jump up to: а б с Арчер С.Л. (декабрь 2013 г.). «Митохондриальная динамика - деление и слияние митохондрий при заболеваниях человека». Медицинский журнал Новой Англии . 369 (23): 2236–51. дои : 10.1056/NEJMra1215233 . ПМИД 24304053 . S2CID 2346449 .
- ^ Чжан С, Юань XR, Ли HY, Чжао ZJ, Ляо YW, Ван XY, Су Дж, Сан СС, Лю Ц (январь 2014 г.). «Понижение уровня динамин-родственного белка 1 ослабляет эксайтотоксичность, вызванную глутаматом, посредством регулирования функции митохондрий кальций-зависимым образом в клетках HT22». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 443 (1): 138–43. дои : 10.1016/j.bbrc.2013.11.072 . ПМИД 24284040 .
- ^ Лакнер Л.Л., Хорнер Дж.С., Нуннари Дж. (август 2009 г.). «Механистический анализ динаминового эффектора» . Наука . 325 (5942): 874–7. Бибкод : 2009Sci...325..874L . дои : 10.1126/science.1176921 . ПМК 6546417 . ПМИД 19679814 .
- ^ Отера Х., Ван С., Клеланд М.М., Сетогучи К., Ёкота С., Юл Р.Дж., Михара К. (декабрь 2010 г.). «Mff является важным фактором рекрутирования Drp1 в митохондриях во время деления митохондрий в клетках млекопитающих» . Журнал клеточной биологии . 191 (6): 1141–58. дои : 10.1083/jcb.201007152 . ПМК 3002033 . ПМИД 21149567 .
- ^ Палмер К.С., Оселлам Л.Д., Лейн Д., Кутсопулос О.С., Фрейзер А.Е., Райан М.Т. (июнь 2011 г.). «МиД49 и МиД51, новые компоненты механизма деления митохондрий» . Отчеты ЭМБО . 12 (6): 565–73. дои : 10.1038/embor.2011.54 . ПМК 3128275 . ПМИД 21508961 .
- ^ Нотт А.Б., Перкинс Г., Шварценбахер Р., Босси-Ветцель Э. (июль 2008 г.). «Дробление митохондрий при нейродегенерации» . Обзоры природы. Нейронаука . 9 (7): 505–18. дои : 10.1038/nrn2417 . ПМК 2711514 . ПМИД 18568013 .
- ^ Сюй С, Ван П, Чжан Х, Гонг Г, Гутьеррес Кортес Н, Чжу В, Юн Ю, Тянь Р, Ван В (октябрь 2016 г.). «CaMKII индуцирует переход проницаемости посредством фосфорилирования Drp1 во время хронической стимуляции β-AR» . Природные коммуникации . 7 : 13189. Бибкод : 2016NatCo...713189X . дои : 10.1038/ncomms13189 . ПМК 5067512 . ПМИД 27739424 .
- ^ Ян М.Х., Ван X, Чжу X (сентябрь 2013 г.). «Митохондриальные дефекты и окислительный стресс при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона» . Свободно-радикальная биология и медицина . 62 : 90–101. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.11.014 . ПМЦ 3744189 . ПМИД 23200807 .
- ^ Го X, Сесаки Х, Ци X (июль 2014 г.). «Drp1 стабилизирует р53 в митохондриях, вызывая некроз в условиях окислительного стресса in vitro и in vivo» . Биохимический журнал . 461 (1): 137–46. дои : 10.1042/BJ20131438 . ПМЦ 4381936 . ПМИД 24758576 .
- ^ Бордт Э.А., Клерк П., Рулофс Б.А., Саладино А.Дж., Треттер Л., Адам-Визи В., Черок Э., Халил А., Ядава Н., Ге SX, Фрэнсис Т.К., Кеннеди Н.В., Пиктон Л.К., Кумар Т., Уппулури С., Миллер А.М., Ито К., Карбовски М., Сесаки Х., Хилл Р.Б., Польстер Б.М. (март 2017 г.). «Предполагаемый ингибитор Drp1 mdivi-1 представляет собой обратимый ингибитор митохондриального комплекса I, который модулирует активные формы кислорода» . Развивающая клетка . 40 (6): 583–594.e6. дои : 10.1016/j.devcel.2017.02.020 . ПМЦ 5398851 . ПМИД 28350990 .
- ^ Jump up to: а б Sharp WW, Fang YH, Han M, Zhang HJ, Hong Z, Banathy A, Morrow E, Ryan JJ, Archer SL (январь 2014 г.). «Динамин-связанный белок 1 (Drp1)-опосредованная диастолическая дисфункция при ишемически-реперфузионном повреждении миокарда: терапевтические преимущества ингибирования Drp1 для уменьшения деления митохондрий» . Журнал ФАСЭБ . 28 (1): 316–26. дои : 10.1096/fj.12-226225 . ПМЦ 3868827 . ПМИД 24076965 .
- ^ Се Н, Ван С, Лянь Ю, Чжан Х, Ву С, Чжан Ц (июнь 2013 г.). «Селективный ингибитор Drp1, mdivi-1, защищает от гибели клеток нейронов гиппокампа при судорогах, вызванных пилокарпином, у крыс». Письма по неврологии . 545 : 64–8. дои : 10.1016/j.neulet.2013.04.026 . ПМИД 23628672 . S2CID 46558819 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Павликовская П., Ожеховский А. (2007). «[Роль трансмембранных ГТФаз в морфологии и активности митохондрий]». Постепая биохимия . 53 (1): 53–9. ПМИД 17718388 .
- Камимото Т., Нагай Ю., Оноги Х., Муро Ю., Вакабаяши Т., Хагивара М. (январь 1998 г.). «Dymple, новая динаминоподобная высокомолекулярная ГТФаза, лишенная богатого пролином карбоксильного концевого домена в клетках млекопитающих» . Журнал биологической химии . 273 (2): 1044–51. дои : 10.1074/jbc.273.2.1044 . ПМИД 9422767 .
- Имото М., Тачибана И., Уррутиа Р. (май 1998 г.). «Идентификация и функциональная характеристика нового человеческого белка, тесно связанного с динаминоподобной ГТФазой дрожжей Vps1p». Журнал клеточной науки . 111 (Пт 10) (10): 1341–9. дои : 10.1242/jcs.111.10.1341 . ПМИД 9570752 .
- Расмуссен Р.К., Русак Дж., Прайс Дж., Робинсон П.Дж., Симпсон Р.Дж., Дороу Д.С. (октябрь 1998 г.). «Домен киназы 2-SH3 смешанного происхождения связывает динамин и значительно усиливает активацию ГТФазы фосфолипидом» . Биохимический журнал . 335 (Часть 1) (Часть 1): 119–24. дои : 10.1042/bj3350119 . ПМЦ 1219759 . ПМИД 9742220 .
- Смирнова Е, Шурланд Д.Л., Рязанцев С.Н., ван дер Блик А.М. (октябрь 1998 г.). «Человеческий белок, родственный динамину, контролирует распределение митохондрий» . Журнал клеточной биологии . 143 (2): 351–8. дои : 10.1083/jcb.143.2.351 . ПМК 2132828 . ПМИД 9786947 .
- Смирнова Э., Грипарик Л., Шурланд Д.Л., ван дер Блик А.М. (август 2001 г.). «Связанный с динамином белок Drp1 необходим для деления митохондрий в клетках млекопитающих» . Молекулярная биология клетки . 12 (8): 2245–56. дои : 10.1091/mbc.12.8.2245 . ПМК 58592 . ПМИД 11514614 .
- Карбовски М., Ли Ю.Дж., Гауме Б., Чон С.Ю., Фрэнк С., Нехуштан А., Сантел А., Фуллер М., Смит К.Л., Юл Р.Дж. (декабрь 2002 г.). «Пространственная и временная ассоциация Bax с участками деления митохондрий, Drp1 и Mfn2 во время апоптоза» . Журнал клеточной биологии . 159 (6): 931–8. дои : 10.1083/jcb.200209124 . ПМК 2173996 . ПМИД 12499352 .
- Кох А., Тиманн М., Грабенбауэр М., Юн Ю., МакНивен М.А., Шредер М. (март 2003 г.). «Динаминподобный белок 1 участвует в пероксисомальном делении» . Журнал биологической химии . 278 (10): 8597–605. дои : 10.1074/jbc.M211761200 . ПМИД 12499366 .
- Ли Икс, Гулд С.Дж. (май 2003 г.). «Динаминподобная ГТФаза DLP1 необходима для деления пероксисом и частично рекрутируется в пероксисомы с помощью PEX11» . Журнал биологической химии . 278 (19): 17012–20. дои : 10.1074/jbc.M212031200 . ПМИД 12618434 .
- Брекенридж Д.Г., Стоянович М., Марселлус Р.К., Шор Г.К. (март 2003 г.). «Продукт каспазного расщепления BAP31 индуцирует деление митохондрий посредством сигналов кальция в эндоплазматическом ретикулуме, усиливая высвобождение цитохрома С в цитозоль» . Журнал клеточной биологии . 160 (7): 1115–27. дои : 10.1083/jcb.200212059 . ПМК 2172754 . ПМИД 12668660 .
- Юн Ю, Крюгер Э.В., Освальд Б.Дж., МакНивен, Массачусетс (август 2003 г.). «Митохондриальный белок hFis1 регулирует деление митохондрий в клетках млекопитающих посредством взаимодействия с динаминоподобным белком DLP1» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (15): 5409–20. дои : 10.1128/MCB.23.15.5409-5420.2003 . ПМК 165727 . ПМИД 12861026 .
- Хаун С.Л., Си В.Д., Ченг Т.С., Лиу А.С., Ван С., Цзоу В.С., Чо С.Л., Хонг Ю.Р. (февраль 2004 г.). «Геномная организация, альтернативный сплайсинг и анализ промотора гена динаминоподобного белка человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 314 (3): 766–72. дои : 10.1016/j.bbrc.2003.12.172 . ПМИД 14741701 .
- Ли Ю.Дж., Чон С.Ю., Карбовски М., Смит К.Л., Юл Р.Дж. (ноябрь 2004 г.). «Роль медиаторов деления и слияния митохондрий млекопитающих Fis1, Drp1 и Opa1 в апоптозе» . Молекулярная биология клетки . 15 (11): 5001–11. doi : 10.1091/mbc.E04-04-0294 . ПМК 524759 . ПМИД 15356267 .
- Питтс К.Р., МакНивен М.А., Юн Ю. (ноябрь 2004 г.). «Специфическая для митохондрий функция белка DLP1 семейства динаминов опосредована его С-концевыми доменами» . Журнал биологической химии . 279 (48): 50286–94. дои : 10.1074/jbc.M405531200 . ПМИД 15364948 .
- Гёлер Х, Лаловски М, Стельцль У, Вельтер С, Стродике М, Ворм У, Дроге А, Линденберг К.С., Кноблих М, Хениг С, Хербст М, Суопанки Дж, Шерзингер Е, Абрахам С, Бауэр Б, Хазенбанк Р, Фрицше А , Людвиг А.Х., Бюссов К., Бюссов К., Коулман Ш., Гутекунст К.А., Ландвермайер Б.Г. , Лерах Х., Ванкер Э.Э. (сентябрь 2004 г.). «Сеть взаимодействия белков связывает GIT1, усилитель агрегации хантингтина, с болезнью Хантингтона» . Молекулярная клетка . 15 (6): 853–65. doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.016 . ПМИД 15383276 .
- Жермен М., Матай Дж.П., Макбрайд Х.М., Шор GC (апрель 2005 г.). «Эндоплазматический ретикулум BIK инициирует DRP1-регулируемое ремоделирование митохондриальных крист во время апоптоза» . Журнал ЭМБО . 24 (8): 1546–56. дои : 10.1038/sj.emboj.7600592 . ПМЦ 1142564 . ПМИД 15791210 .
- Нарайанан Р., Леонард М., Сонг Б.Д., Шмид С.Л., Рамасвами М. (апрель 2005 г.). «Внутренний домен GAP отрицательно регулирует пресинаптический динамин in vivo: двухэтапная модель функции динамина» . Журнал клеточной биологии . 169 (1): 117–26. дои : 10.1083/jcb.200502042 . ПМК 2171915 . ПМИД 15824135 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- DNM1L Расположение гена человека в браузере генома UCSC .
- Подробности о гене человека DNM1L в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O00429 (Dynamin-1-подобный белок) в PDBe-KB .