Деление митохондрий
Деление митохондрий — это процесс, при котором митохондрии делятся или разделяются на две отдельные митохондриальные органеллы. Делению митохондрий противодействует процесс слияния митохондрий , при котором две отдельные митохондрии могут сливаться вместе, образуя одну большую. [1] Слияние митохондрий, в свою очередь, может привести к образованию удлиненных митохондриальных сетей. Как деление, так и слияние митохондрий сбалансированы в клетке, а мутации, нарушающие оба процесса, связаны с множеством заболеваний. Митохондрии могут делиться путем бинарного деления прокариот , и, поскольку для их функции требуется митохондриальная ДНК , деление координируется с репликацией ДНК . [2] Некоторые из белков, участвующих в делении митохондрий, были идентифицированы, а некоторые из них связаны с митохондриальными заболеваниями . [3] Деление митохондрий имеет важное значение для реакции на стресс и апоптоза . [4]
Механизм
[ редактировать ]Локализация ФЦЗ
[ редактировать ]Белок FtsZ (гомолог эукариотического тубулина ), обнаруженный у многих бактерий и некоторых архей , играет роль в делении митохондрий. Система Min играет роль в локализации и сборке белков FtsZ в кольцо вокруг центра митохондрий, а некоторые белки, прикрепленные к внутренней мембране митохондрий, также помогают закрепить кольцо Z. Кольцо Z закрепляется в месте сужения, где будет происходить разделение. Кольцо Z действует как каркас для отложения перегородки, и в этом ему помогают белки FtsW, FtsI и FtsN. Транслоказа FtsK помогает отодвинуть мтДНК от места сужения.
Дрп1
[ редактировать ]Белок Drp1 является членом динаминового семейства больших GTPases , транскрибируется с гена DNM1L , и альтернативный сплайсинг приводит к образованию по меньшей мере десяти изоформ Drp1 для тканеспецифической регуляции деления. [5] Drp1 участвует в делении как митохондрий, так и пероксисом. Свернутый мономер Drp1 содержит четыре области: головку, шею, стебель и хвост. Головной домен представляет собой домен GTPase G. Шея состоит из трех сигнальных элементов пучка (BSE). Ствол, образующий ножку белка, включает две единицы, которые участвуют в трех различных интерфейсных взаимодействиях. Одно интерфейсное взаимодействие позволяет двум мономерам связываться в димеры, сборка которых способствует гидрофобным участкам в стеблях каждого Drp1. Другое взаимодействие позволяет двум димерам объединяться в тетрамеры, а третье взаимодействие позволяет тетрамерам объединяться в олигомеры более высокого порядка. [5] Хотя Drp1 не локализован на митохондриальной мембране, он способен связываться с митохондриальной мембраной посредством взаимодействия с несколькими адаптерными белками . В дрожжевых клетках (которые часто являются моделью для изучения деления митохондрий) адаптерный белок Fis1 является белком внешней мембраны и связывается с Mdv1 и Caf4, которые, в свою очередь, рекрутируют Drp1. Белок FIS1 млекопитающих не играет роли в делении, а вместо этого участвует в митофагии . [6] В клетках человека имеется четыре белка-адаптера Drp1: FIS1, MiD49, MiD51 и MFF . [7] [8] Напротив, MIEF1, связанный с Drp1, может предотвращать деление митохондрий и, таким образом, смещать баланс в сторону слияния митохондрий. [9] Регуляция Drp1 происходит посредством фосфорилирования его остатков Ser616 и Ser637. Фосфорилирование Ser616 способствует активности Drp1 и, следовательно, делению, тогда как фосфорилирование Ser637 ингибирует Drp1. Кальцинеурин способен дефосфорилировать сайт Ser637, активируемый повышением уровня ионов кальция. [5]
Митохондрии образуют место контакта с эндоплазматическим ретикулумом (ЭР), а ЭР, в свою очередь, соединяется с митохондриями, образуя сайты преконстрикции, которые необходимы, но недостаточны для того, чтобы произошло деление митохондрий. Инвертированный формин 2 (INF2) – белок, локализованный на ЭР, а с помощью SPIRE1C – на митохондриях, [10] вызывает полимеризацию актина, когда пучки актина пересекают друг друга по диагонали и привлекают миозин II, который помогает локализовать Drp1 в митохондриях. [11] Пучки актина являются резервуарами белков Drp1, и их полимеризация помогает обеспечить пул белков Drp1 для сборки на митохондриях. Полимеризация актина также помогает вызвать приток ионов кальция из ЭР в митохондрии, что приводит к дефосфорилированию остатка Ser637 на Drp1, а затем к расщеплению, которое расщепляет внутреннюю митохондриальную мембрану. Drp1 чаще всего образует кольца из 16 мономеров вокруг митохондриальной мембраны, что, в свою очередь, глубоко сужает мембрану. Несколько колец Drp1 из 16 звеньев могут собираться и образовывать спиральные структуры, которые образуют канальцы митохондриальной мембраны. [12] Соседние кольца Drp1 будут испытывать взаимодействия между своими G-доменами (или GG-взаимодействия). Взаимодействия GG перемещают каталитические сайты, вызывая гидролиз GTP, а гидролиз GTP приводит к конформационным изменениям, которые в дальнейшем способствуют окончательному разделению в сайте сужения с образованием двух разных митохондрий. Точный процесс, посредством которого происходит окончательное разделение, еще до конца не изучен. [5]
Роль других органелл
[ редактировать ]PI(4)P должен быть доставлен к митохондриальной мембране и необходим для продолжения деления. Одним из способов доставки PI(4)P к местам контакта митохондрий и ЭР является аппарат Гольджи. Гольджи содержат белки ARF1, локализованные на их мембранах, которые способны рекрутировать киназы, запускающие синтез PI(4)P. Затем PI(4)P доставляется через везикулу к местам контакта митохондрии с ЭР. [13] Лизосомы также часто участвуют в делении митохондрий, но не являются необходимыми. Контакт между митохондриями и лизосомами возможен, поскольку белок Rab7 может образовывать как ассоциации с лизосомами, так и белок, внедренный на внешнюю митохондриальную мембрану, называемый TBC1D15. Прежде чем деление продолжится, Rab7 диссоциирует от лизосом путем гидролиза GTP. Также имеет место контакт между ЭР и лизосомами, и эти контакты также зависят от Rab7. Подмножество этих контактов также опосредовано белком 1L, связанным с оксистеринсвязывающим белком (ORP1L). ORP1L образует ассоциации с лизосомами через Rab7, а также образует ассоциации с ER через VAMP-ассоциированные белки (VAP). В целом это обеспечивает трехсторонний контакт между митохондриями, ЭР и лизосомами. ER рекрутирует лизосомы только после того, как Drp1 уже рекрутирован (тогда как сам Drp1 рекрутируется после того, как происходит предварительное сокращение). ORP1L также необходим для переноса PI(4)P из лизосом в митохондрии. Таким образом, PI(4)P доставляется в митохондрии как из аппарата Гольджи, так и из лизосом, и возможно (хотя в настоящее время это не известно), что две органеллы обеспечивают PI(4)P для разных целей во время деления или на разных стадиях процесса. или же они вносят вклад PI(4)P в совершенно разные формы деления митохондрий. [14]
Подразделение периферийной и средней зоны
[ редактировать ]Недавние открытия показывают, что митохондрии подвергаются двум различным механизмам деления. В удлиненной митохондриальной сети митохондрии способны делиться вблизи центра (в средней зоне) или по направлению к одному из двух концов (или к периферии). Деление средней зоны и периферическое деление в митохондриальных сетях, по-видимому, участвуют в двух различных клеточных действиях. Делению средней зоны способствует биогенез, когда клетка пролиферирует и требуется больше митохондрий. Периферическое деление приводит к удалению поврежденных митохондриальных единиц из сети, образованной на периферии, и эти митохондрии предназначены для аутофагии (или митофагии), предназначенной для разрушения. Периферическому делению, по-видимому, предшествуют повышенные концентрации активных форм кислорода и снижение мембранного потенциала и pH. Эти два типа деления, по-видимому, регулируются разными молекулярными механизмами. Адаптерный белок FIS1, по-видимому, является задействованным адапторным белком, рекрутирующим Drp1 в периферическом делении, тогда как адаптерный MFF, по-видимому, является задействованным адапторным белком, рекрутирующим Drp1 во время деления средней зоны. С другой стороны, MiD49 и MiD51, по-видимому, участвуют в обеих формах деления. Более того, места контакта лизосом с митохондриями появляются только во время периферического деления. [15]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Льюис, Маргарет (1915). «Митохондрии (и другие цитоплазматические структуры) в тканевых культурах» (PDF) . Американский журнал анатомии . 17 (3): 339–401. дои : 10.1002/aja.1000170304 .
- ^ Льюис, С.; Утияма, Л.; Нуннари, Дж. (15 июля 2016 г.). «ЭР-митохондрии связывают парный синтез мтДНК с делением митохондрий в клетках человека» . Наука . 353 (6296). doi : 10.1126/science.aaf5549 . ПМЦ 5554545 . ПМИД 27418514 .
- ^ Отера, Хиденори и Кацуёси Михара. «Открытие мембранного рецептора митохондриальной ГТФазы Drp1». Малые GTPases 2.3 (2011): 241-251.
- ^ Чан, округ Колумбия (2012). «Слияние и деление: взаимосвязанные процессы, имеющие решающее значение для здоровья митохондрий». Анну. Преподобный Жене . 46 : 265–287. doi : 10.1146/annurev-genet-110410-132529 . ПМИД 22934639 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Краус, Феликс и др. «Функция и регуляция деления деления митохондрий». Природа 590.7844 (2021): 57-66.
- ^ Хуан, Пинвэй, Чад А. Галлоуэй и Исанг Юн. «Контроль морфологии митохондрий посредством дифференциальных взаимодействий митохондриальных белков слияния и деления». PLOS ONE 6.5 (2011): e20655.
- ^ Диков, Дэниел и Андреас С. Райхерт. «Как разделиться: уроки митохондрий». Журнал ЭМБО 30.14 (2011): 2751-2753.
- ^ Отера, Хиденори и др. «Mff является важным фактором рекрутирования Drp1 в митохондриях во время деления митохондрий в клетках млекопитающих». Журнал клеточной биологии 191.6 (2010): 1141-1158.
- ^ Чжао, Цзянь и др. «Человеческий MIEF1 рекрутирует Drp1 на внешние мембраны митохондрий и способствует слиянию митохондрий, а не делению». Журнал ЭМБО 30.14 (2011): 2762-2778.
- ^ Мэнор, У., Бартоломью, С., Голани, Г., Кристенсон, Э., Козлов, М., Хиггс, Х., Спудич, Дж., Липпинкотт-Шварц, Дж. Закрепленная в митохондриях изоформа актина -зародышеобразующий белок шпиля регулирует деление митохондрий. (2015) Жизнь. 4. DOI: 10.7554/eLife.08828.
- ^ Коробова Ф.; Рамабхадран, В.; Хиггс, HN (24 января 2013 г.). «Актин-зависимый этап деления митохондрий, опосредованный ER-ассоциированным формином INF2» . Наука . 339 (6118): 464–467. дои : 10.1126/science.1228360 . ПМЦ 3843506 . ПМИД 23349293 .
- ^ Басу, Каустув и др. «Молекулярный механизм сборки DRP1, изученный in vitro с помощью криоэлектронной микроскопии». PLOS ONE 12.6 (2017): e0179397.
- ^ Нагашима, С., Табара, Л.К., Тилокани, Л., Паупе, В., Ананд, Х., Погсон, Дж. Х., Зунино, Р., Макбрайд, Х. М. и Прудент, Дж. (2020). Полученные из аппарата Гольджи PI(4)P-содержащие везикулы управляют поздними стадиями деления митохондрий. Наука, 367 (6484), 1366–1371. https://doi.org/10.1126/science.aax6089
- ^ Бутри, Максим и Питер К. Ким. «ORP1L-опосредованная передача сигналов PI (4) P при трехстороннем контакте ER-лизосома-митохондрии способствует делению митохондрий». Природные коммуникации 12.1 (2021): 1-18.
- ^ Клиле, Т., Рей, Т., Винтер, Дж., Заганелли, С., Махечич, Д., Ламберт, Х.П., ... и Мэнли, С. (2021). Отчетливые признаки деления предсказывают деградацию или биогенез митохондрий. Природа, 593(7859), 435-439.